Một ph−ơng pháp hoàn toàn mang tính giả thuyết để thiết lập điểm ng−ỡng nhạy cảm với thuốc đ−ợc Moran và Levine mô tả, đã tính đến d−ợc động học của thuốc. Các tác giả đã tính “thời gian điều trị” bằng cách −ớc tính số giờ mà nồng độ thuốc trong máu vẫn giữ đ−ợc ≥ 4 lần MIC90. ( MIC90 là l−ợng kháng sinh ức chế 90% số chủng đ−ợc thử nghiệm và giá trị này phụ thuộc vào cỡ mẫu). MIC90 là thông số có lợi cho xu h−ớng kiểm soát, nh−ng không phản ánh phạm vi MIC hoặc tỷ lệ các chủng có MIC trên giá trị ng−ỡng hoặc điểm ng−ỡng. Giá trị MIC thay đổi theo ph−ơng pháp xét nghiệm, vì vậy “thời gian điều trị” cũng thay đổi. Hơn nữa, độ nhạy cảm với kháng sinh th−ờng đ−ợc đánh giá bằng nhiều ph−ơng pháp, ngoài ph−ơng pháp xác định MIC. Mặc dù có những hạn chế, d−ợc động học vẫn có giá trị vì các thông số mà nó cung cấp th−ờng có tác động tới kết quả lâm sàng.
Ngoài hiệu quả, việc lựa chọn phác đồ điều trị chuẩn phải dựa vào các yếu tố khác nh−: giá thành và khả năng sẵn có của kháng sinh, độ an toàn và khả năng dung nạp của thuốc, khả năng bệnh nhân hài lòng với phác đồ điều trị, khả năng hài hòa trong việc sử dụng thuốc để điều trị các bệnh nhiễm trùng khác và chiến l−ợc ngăn chặn sự đề kháng kháng sinh.
3.2. Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu
3.2.1. Cơ chế chung
Kháng kháng sinh có thể là do thay đổi đích tác dụng của kháng sinh, loại bỏ kháng sinh ra khỏi tế bào hoặc phá hủy phân tử kháng sinh đó. Việc xuất hiện và lan truyền sự đề kháng kháng sinh trong N. gonorrhoeae chủ yếu là
28
nhận đ−ợc ADN mới thông qua hình thức sự tiếp hợp hoặc biến nạp. Các quyết định đề kháng này có thể nằm trên nhiễm sắc thể hoặc trên plasmid- ngoài nhiễm sắc thể. Ng−ợc lại với sự đề kháng kháng sinh do plasmid, kháng kháng sinh do nhiễm sắc thể đã tăng dần. Cả hai dạng đề kháng kháng sinh này có thể cùng tồn tại trong một vi khuẩn và th−ờng kháng nhiều loại kháng sinh. Biến đổi trên nhiễm sắc thể tác động tới khả năng thẩm thấu có thể đồng thời làm giảm độ nhạy cảm với penicilin, tetracyclin và macrolide. Plasmid th−ờng có quyết định đề kháng cho cả penicilinase và tetracyclin mức độ cao. Vi khuẩn lậu, ban đầu nhạy cảm cao với kháng sinh [43], nh−ng rồi có thể thích nghi trong môi tr−ờng bất lợi. Môi tr−ờng bất lợi mà ở đó có kháng sinh có thể thay đổi nhiều gây kháng thuốc và điều trị thất bại.
Các cơ chế kháng kháng sinh của lậu cầu có thể chia thành nhóm làm giảm sự tiếp cận của kháng sinh tới vị trí đích và nhóm tự làm thay đổi vị trí đích. Sự tiếp cận của kháng sinh tới vị trí đích có thể bị hạn chế bởi: giảm tính thấm của màng tế bào do những thay đổi trong protein porin; hoạt tính đẩy kháng sinh khỏi tế bào nh− hệ thống bơm đẩy; và phân hủy kháng sinh tr−ớc khi nó có thể tác động tới vị trí đích. Sự thay đổi vị trí đích của kháng sinh sẽ làm giảm ái lực của nó với kháng sinh và triệt tiêu đích tác động làm mất tác dụng của kháng sinh.
Về mặt di truyền, những biến đổi này có thể đ−ợc quyết định bởi các yếu tố di truyền nằm trên nhiễm sắc thể hoặc ngoài nhiễm sắc thể (plasmid). Nhiều yếu tố quyết định kháng thuốc có thể cùng tồn tại trong một vi khuẩn khiến mức độ kháng thuốc có thể tăng lên rất nhiều và một chủng đơn thuần có thể kháng với nhiều kháng sinh khác nhau.
Đối với lậu cầu, kháng thuốc qua trung gian nhiễm sắc thể th−ờng làm chậm biểu hiện và lây lan. Trong biến đổi gen, cơ chế đạt đ−ợc những quyết định này, th−ờng ở N. gonorrhoeae, kháng thuốc biểu hiện trên lâm sàng đòi hỏi nhiều biến đổi gen. Kháng thuốc qua trung gian plasmid, hiện tại hạn chế
29
3.2.2. Cơ chế kháng những thuốc đ−ợc dùng trong điều trị bệnh lậu
Với penicilin và quinolon, có nhiều cơ chế đề kháng, bao gồm porin (hấp thu), bơm đẩy và đích tác động trong tế bào của các kháng sinh này. Đề kháng mức cao với spectinomycin và aminoglycoside có thể xảy ra do đột biến điểm tác động tới đích tác động của nó trên ribosom. Một khi đề kháng xuất hiện, các chủng kháng kháng sinh có lợi thế chọn lọc, nếu phác đồ điều trị không thay đổi và chúng gây thành dịch nếu số l−ợng ng−ời nhiễm lớn. Điều này th−ờng xảy ra khi chủng kháng kháng sinh lây truyền từ ng−ời ở nhóm truyền bệnh với tần suất cao (ví dụ: gái mại dâm). ảnh h−ởng của khách du lịch tới sự lan rộng các chủng kháng kháng sinh sang cộng đồng mới cũng đã đ−ợc ghi nhận.
30