Tóm l−ợc nhanh
Vắc xin cúm th−ờng đ−ợc sản xuất bằng cách nuôi vi rút giống trong trứng gà có phôi, lọc và xử lý hoá chất mẻ gặt, bao gồm cả việc bất hoạt khả năng gây nhiễm khuẩn, sau đó điều chỉnh nồng độ theo chuẩn sinh học. Tuy nhiên, trong tr−ờng hợp vi rút gây đại dịch, có nảy sinh một số vấn đề đặc biệt liên quan đến thành phần vắc xin và cách đóng ống cần phải đ−ợc giải quyết tr−ớc khi sản xuất xong vắc xin. Thời gian từ khi xác định ra một chủng mới cho đến khi bắt đầu việc sản xuất vắc xin th−ờng là 2 đến 3 tháng, và sau khi cấy trứng 4 - 5 tháng có thể cho xuất x−ởng những lô vắc xin đầu tiên. Nh− vậy, tr−ớc mối đe doạ của đại dịch, sẽ phải mất tối thiểu khoảng 8 tháng thì các nhà sản xuất mới có thể đ−a vắc xin mới ra phân phối. Hiện một số n−ớc đang sử dụng các vắc xin cúm sống giảm độc lực, và một số khác đang trong quá trình xem xét cấp phép. Vào thời điểm này, chúng ta còn ch−a có đủ kinh nghiệm để dự báo về thời gian tối thiểu sẽ có chủng vắc xin sống mới để phân phối, mặc dù về lý thuyết khoảng thời gian này cũng t−ơng tự nh− đối với vắc xin chết truyền thống. Cần cân nhắc sớm nhiều vấn đề để làm giảm phần nào sự chậm trễ giữa việc phát hiện ra vi rút có tiềm năng gây đại dịch và việc cung cấp vắc xin.
Dịch cúm th−ờng lên đến đỉnh điểm vào khoảng thời gian giữa các tháng M−ời hai và tháng Ba ở Bán cầu bắc, và tháng Sáu đến tháng Chín ở Bán cầu nam. Để có thể kịp sản xuất vắc xin và đ−a ra sử dụng tr−ớc mùa đông, hàng năm WHO đều tổ chức tuyển chọn chủng vắc xin vào tháng Hai cho Bán cầu bắc và tháng Chín cho Bán cầu nam.
Các b−ớc chính để sản xuất vắc xin cúm bất hoạt đ−ợc mô tả d−ới đây. Trong một số tr−ờng hợp, các chủng đ−ợc khuyến cáo cho sản xuất mọc không tốt trong trứng gà có phôi, do đó cần có đ−ợc “vi rút tái tổ hợp gien tăng sinh mạnh” (vi rút hgr). Trong khoảng thời gian giữa các đại dịch, và khi WHO đ−a ra khuyến cáo, có thể ngay lập tức thực hiện các quy trình sản xuất nếu đó là vắc xin đa giá và có chứa ít nhất một chủng tr−ớc đây đã dùng. Có thể hoàn tất việc phát triển giống phù hợp để sản xuất các chủng mới trong cùng giai đoạn đó. Tuy nhiên, trong bối cảnh đại dịch, có thể sản xuất vắc xin đơn giá; khi đó cần nỗ lực để hạn chế thời gian phát triển vi rút giống, vì phải đợi khâu này xong mới thực hiện đ−ợc các hoạt động khác.
Các chất phản ứng để chuẩn hoá vắc xin đ−ợc sản xuất tại Trung tâm Đánh giá và nghiên cứu sinh vật học (CBER), Hoa Kỳ; Viện quy chuẩn và kiểm soát sinh học quốc gia (NIBSC), Anh Quốc; và Cơ quan quản lý vật t− chữa bệnh (TGA), úc. Đó là kháng nguyên đã chuẩn định và kháng huyết thanh cừu
phản ứng này kể từ khi có khuyến cáo về từng chủng mới - điều này gây chậm trễ thêm khi chỉ sản xuất vắc xin đơn giá cho chủng gây đại dịch. Khi nhận đ−ợc các chất phản ứng để làm SRD, nhà sản xuất có thể chuẩn hoá hiệu lực của từng loạt vắc xin đơn giá, sau đó trong những năm bình th−ờng trộn chúng lại thành sản phẩm đa giá. Hiện tại có 3 chủng đang đ−ợc dùng là tuýp A (H3N2), tuýp A (H1N1) và tuýp B, với liều l−ợng 15 àg HA. Vì các vắc xin của từng năm đ−ợc sản xuất theo cùng quy trình, nên nhiều n−ớc sử dụng quy trình tái cấp phép để phê chuẩn chủng mới của năm. Điều này đòi hỏi nhiều n−ớc phải thực hiện xét nghiệm xuất x−ởng chính thức theo loạt đối với vắc xin đơn giá hay các lô sản phẩm đa giá - mỗi loạt mất đến 2 tuần. Nh− vậy, toàn bộ quá trình kể từ khi xác định ra chủng vi rút mới đến khi có vắc xin xuất x−ởng kéo dài không d−ới 8 tháng.
Bảng 4. Lịch sản xuất vắc xin cúm cho Bắc Bán cầu trong khoảng thời gian giữa các đại dịch
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Trứng Giống vi rút
Vắc xin đơn giá
Bào chế chế vắc xin và xét nghiệm
Phân phối vắc xin Đóng ống và xuất x−ởng theo loạt
Sử dụng vắc xin Những hoạt động chính KC Xét nghiệm xuất x−ởng theo loạt (2 tuần / xét nghiệm) Cấp ph SRD ép SX CPƯ TSC Những chữ viết tắt:
KC: WHO khuyến cáo về các chủng vắc xin
SX CPƯ TSC: Sản xuất chất phản ứng tăng sinh cao (1 - 2 tháng) SRD: Sản xuất thuốc thử hiệu lực khuyếch tán đơn (SRD) (1 - 2 tháng)
Những điểm cần l−u ý khi sản xuất vắc xin phòng chống vi rút gây đại dịch
Giảm thời gian sản xuất vắc xin
• Chuẩn bị sớm giống để sản xuất vắc xin
Nếu có thể, cần chuẩn bị giống (tái tổ hợp) để sản xuất các vắc xin chết và sống giảm độc lực (ở nơi đã đ−ợc cấp phép) ngay khi phát hiện ra vi rút gây đại dịch, tr−ớc khi quyết định xem có cần đến chúng hay không. Trong điều kiện lý t−ởng nhất, có thể hoàn thành việc này trong vòng 3 - 4 tuần. Tuy nhiên, vi rút H5N1 phân lập đ−ợc từ các ca bệnh ở Đặc khu Hồng Công năm 1997 tạo ra một số khó khăn không l−ờng tr−ớc đ−ợc vì độc tính của nó đối với gà và trứng gà có phôi, cũng nh− tỷ lệ tử vong ca bệnh cao trong số bệnh nhân bị nhiễm vi rút ở Hồng Công. Do đó, các phòng thí nghiệm nhận phân lập gốc cần có cơ sở vật chất và quy trình đạt tiêu chuẩn để bảo vệ nhân viên phòng thí nghiệm và đề phòng mọi khả năng để lọt vi rút ra ngoài. Khi lập kế hoạch phòng chống đại dịch cần l−u ý đến những biện pháp đảm bảo cho các phòng thí nghiệm có đ−ợc cơ sở vật chất và quy trình đạt tiêu chuẩn, kể cả những cơ sở và quy trình liên quan đến việc phát triển giống hay sản xuất vắc xin.
• Chuẩn bị sớm các thuốc thử để kiểm tra hiệu lực vắc xin hay các ph−ơng pháp tiết kiệm thời gian khác
Thông th−ờng, cần phải mất từ 4 đến 8 tuần để bào chế thuốc thử SRD để chuẩn hoá vắc xin vi rút cúm chết. Có thể rút ngắn khoảng thời gian này xuống còn 1 tuần nếu dự trữ đ−ợc thuốc thử SRD với các chủng có tiềm năng gây đại dịch, ví dụ các chủng chuẩn thức cho mọi phân tuýp HA. Giải pháp khác là đi đến thống nhất về việc cho phép sử dụng các xét nghiệm hiệu lực khác nhau. Một trong những cách làm theo h−ớng này là xác định l−ợng chất gây ng−ng kết hồng cầu của vi rút bằng các quy trình không sử dụng các chất phản ứng miễn dịch đặc hiệu với phân tuýp.
• Hạn chế sự chậm trễ trong việc cấp phép cho vắc xin
Hiện tại việc cho phép xuất x−ởng vắc xin liên quan đến nhiều hơn một cơ quan kiểm định quốc gia, vì vắc xin đ−ợc sử dụng ở nhiều n−ớc. Nhiều n−ớc có thể thống nhất đ−a ra thoả thuận về thủ tục cấp phép chung để v−ợt qua trở ngại này.
• Phát triển các quy trình sản xuất thay thế
Việc đặt mua trứng để sản xuất vắc xin bằng công nghệ hiện hành phải đ−ợc tiến hành ít nhất 6 tháng tr−ớc khi bắt đầu sản xuất. Điều này có thể gây khó khăn nếu vi rút gây đại dịch xuất hiện ngoài khoảng thời
gian thông th−ờng khi lập kế hoạch sản xuất vắc xin. Cần tìm những ph−ơng pháp sản xuất thay thế dựa trên công nghệ lên men, ví dụ cho vi rút mọc trên nuôi cấy mô hay bào chế kháng nguyên bằng công nghệ tái tổ hợp DNA.
• Thiết lập ch−ơng trình nghiên cứu
Các ph−ơng pháp khác ngoài tiêm chủng có thể giúp nâng cao hiệu quả của công tác tiêm chủng. Các loại vắc xin sống giảm độc lực đã tạo ra cơ hội chỉ cần tiêm chủng 1 liều cho những ng−ời ch−a từng đ−ợc nhận kháng nguyên trong vắc xin. Đây là một −u điểm quan trọng đối với đại dịch, nh−ng cần cân nhắc và nghiên cứu thêm, kể cả để giải quyết bất cứ mối quan tâm cụ thể nào nảy sinh từ việc đ−a một phân tuýp HA mới vào một vắc xin cúm có khả năng gây nhiễm trong giai đoạn tr−ớc đại dịch. Khi trộn các vắc xin truyền thống với tá d−ợc, có thể nâng cao khả năng gây miễn dịch, và, một lần nữa, có thể loại trừ đ−ợc việc phải tiêm chủng 2 liều cho quần thể dân c−, đồng thời cũng làmgiảm đ−ợc l−ợng kháng nguyên cần thiết trong từng liều, do đó mở rộng đ−ợc nguồn cung.
Vắc xin DNA là một khả năng nữa giúp cung cấp một l−ợng lớn liều dùng trong một khoảng thời gian ngắn. Vì không biết bao giờ sẽ xảy ra đại dịch tiếp theo, nên nghiên cứu chuyên sâu về công nghệ này có thể đ−a ra đ−ợc nhiều ph−ơng pháp tốt.
Khả năng phòng chống các chủng vi rút của vắc xin
• Chuẩn hoá vắc xin phòng chống vi rút gây đại dịch thành đơn giá
Từ năm 1977, WHO đã khuyến cáo rằng nên sản xuất vắc xin cúm tam giá, với một vi rút tuýp A *H3N2), mộtvi rút tuýp A (H1N1) và một vi rút tuýp B. Khi đáp ứng với mối đe doạ của đại dịch, cần ra quyết định xem nên sử dụng vắc xin phòng chống riêng một mình vi rút gây đại địch, hay kết hợp phòng chống một hay hai chủng vi rút khác nữa để phòng tr−ờng hợp những chủng này vẫn còn tồn tại. Điều này phụ thuộc vào kết quả giám sát và nhận định tốt nhất vào thời điểm đó. Nếu WHO hay các n−ớc riêng rẽ cần khuyến cáo sử dụng vắc xin đa giá, vì không biết chắc về sự ra đi của các chủng vi rút khác, thì có nhiều khả năng là quyết định này sẽ làm giảm tổng l−ợng cung vắc xin phòng chống vi rút gây đại dịch và gây khó khăn cho việc chia sẻ vắc xin trên phạm vi quốc tế.
Mua và phân phối vắc xin
• Lập kế hoạch đối phó với tình trạng khẩn cấp trong khi th−ơng thảo hợp đồng mua vắc xin
Nhiều chính phủ các n−ớc, và đa số nhà phân phối d−ợc phẩm, ký hợp đồng hàng năm với các nhà sản xuất vắc xin cúm. Trong tr−ờng hợp đại dịch, những vắc xin này có thể không còn cần nữa, mặc dù là nhà sản xuất có thể đã bắt đầu hay hoàn thành việc sản xuất. Mỗi nhà sản xuất vắc xin cần trao đổi với (những) n−ớc nơi vắc xin đ−ợc sản xuất hay phân phối về cách giải quyết sự kiện bất ngờ này, và trong tr−ờng hợp khẩn cấp phải điều chỉnh tốc độ sản xuất nh− thế nào, tức là số liều / tháng kể từ khi họ nhận đ−ợc chủng giống của vi rút gây đại dịch. Mục tiêu sản xuất có thể phụ thuộc vào hình thức đóng gói (lọ đơn liều hay đa liều) mong muốn, vào tính chất nguyên vi rút hay tách vi rút của vắc xin, và vào hiệu lực của nó. Khi chuẩn bị cho đại dịch, nên tạo sự linh hoạt cho các quy trình mua sắm, để thích ứng với các chiến l−ợc tiêm chủng khác nhau. Nh− vậy, có thể phải ra quyết định tr−ớc về việc đ−a vào hợp đồng các điều khoản cho phép khi sản xuất phục vụ tình trạng khẩn cấp có thể đóng ống đa liều với 7 microgram một liều thay vì 15 microgram thông th−ờng, để dàn trải nguồn cung hay để tiêm chủng theo lịch hai liều 7 microgram thay vì một liều 15 microgram với mục đích tối đa hoá đáp ứng miễn dịch trong các quần thể dân c− tr−ớc đây ch−a phơi nhiễm với kháng nguyên liên quan đến chủng gây đại dịch đó.
• Thăm dò khả năng lập “kho dự trữ” để cân đối l−ợng mua vào và phân phối ra so với nguồn cung
Mỗi n−ớc và mỗi nhà cung cấp vắc xin cần cân nhắc l−ợng vắc xin mà họ có thể đảm bảo mua hay bán trong tình huống khẩn cấp. Giá thành tính theo liều có thể khác nhau nếu chính phủ mua và phân phối miễn phí cho ng−ời dùng, hay nếu ng−ời dùng phải bỏ tiền ra mua. Nếu không có “kho dự trữ” để cân đối cung và cầu, thì mối quan tâm về chi phí chứ không phải là y tế công cộng sẽ làm ảnh h−ởng đến việc phân phối vắc xin. Nhu cầu của các n−ớc ch−a công nghiệp hoá không có nguồn lực để mua vắc xin có thể hoàn toàn bị bỏ qua. Cơ chế kho dự trữ trung tâm do một số n−ớc hợp tác xây dựng và vận hành có thể giúp “thu gom” vắc xin và phân phối một cách công bằng hơn. Bằng cách này, cũng có thể đảm bảo rằng một phần vắc xin đ−ợc mua để viện trợ nhân đạo cho những khu vực dân c− nhất định ở các n−ớc ch−a công nghiệp hoá, ví dụ nhân viên y tế, phụ nữ có thai hay những ng−ời có nguy cơ phơi nhiễm cao và mắc bệnh nặng đóng vai trò quan trọng về lâu dài trong xã hội.
Các n−ớc khác nhau có những hệ thống khác nhau để đ−a vắc xin đến với ng−ời dùng. Những quy trình phân phối này cần đ−ợc điều chỉnh khi có đại dịch. Cần ra quyết định về việc chỉ phân phối vắc xin theo kênh của nhà n−ớc thôi, hay phân phối cả qua các dịch vụ t− nhân. Cần cân nhắc những vấn đề tiềm tàng trong việc đảm bảo an ninh cho vắc xin và trách nhiệm liên quan, kể cả từ phía các nhà sản xuất và phân phối. Cần có những số liệu thống kê kịp thời và cập nhật về việc cung cấp và sử dụng vắc xin để có định h−ớng cho những ng−ời phân phối loại sản phẩm đ−ợc coi là có cầu cao và cung thấp. Giám sát và ngăn cấm việc trộm cắp và làm giả vắc xin cũng đ−ợc coi là một vấn đề mới.
• Thiết lập quan hệ hợp tác quốc tế để đánh giá tính an toàn của vắc xin cúm Có thể xảy ra những vấn đề lớn nếu để xuất hiện tr−ớc công chúng những báo cáo không thích hợp về các phản ứng phụ nghiêm trọng liên quan đến vắc xin, hay thất bại trong việc phát hiện ra những nguy cơ thực sự từ một loại vắc xin mới đã đ−ợc sử dụng rộng rãi trong một thời gian ngắn. Vì thông tin lan truyền rất nhanh trên internet và qua các kênh khác, nên rất cần xây dựng đ−ợc quan hệ hợp tác quốc tế để chia sẻ kinh nghiệm và hỗ trợ lẫn nhau nhằm đảm bảo tính trung thực trong việc báo cáo về các sự kiện.
Tài liệu tham khảo
Ghendon Y. Influenza Vaccines: A Main Problem in Control of Pandemics. Euro J Epidemiology 1994; 10:485-486.