Trung vị số ngày sử dụng vancomycin của mẫu nghiên cứu là 8 ngày, khoảng tứ
phân vị dao động từ5 đến 13 ngày. Kết quảnày tương tự với một nghiên cứu đánh sử
dụng vancomycin trên đối tương nhi tại khoa hồi sức tích cực của Maloni với trung vị
số ngày điều trị vancomycin là 8,7 ngày và khoảng tứ phân vị dao động từ 4,7 đến 13 ngày [69].
Cách dùng vancomycin ảnh hưởng đến nguy cơ gặp biến cố bất lợi liên quan đến tiêm truyền. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số bệnh nhân (99,4%) có thời gian truyền ≥ 60 phút, chỉ có 1 bệnh nhân có thời gian truyền 30 phút. Tuy nhiên nghiên cứu
cũng ghi nhận 2,4% bệnh nhân có tốc độ truyền nhanh >10 mg/phút và 7,6% bệnh nhân
được truyền vancomycin với nồng độ pha loãng cao (>10 µg/ml). Nguyên nhân do các bệnh nhân sử dụng mức liều >600 mg/lần nhưng đều được truyền trong thời gian 60 phút và thể tích dung môi pha truyền chưađược lưu ý để đảm bảo nồng độ pha loãng là
đúng theo khuyến cáo trong quy trình tại viện.
Về liều nạp, hiện nay, IDSA-ASHP-PIDS-SIDP (2020) mới chỉ đưa ra khuyến cáo mức liều nạp 20 mg/kg trên đối tượng trẻ em béo phì. Đối với bệnh nhi không béo phì, dữ liệu vẫn chưa đủ đểđưa ra khuyến cáo sử dụng liều nạp nhưng có thể cân nhắc mức liều nạp trên bệnh nhân trưởng thành (25 – 30 mg/kg) [90]. Hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Nhi Trung ương cũng đưa ra các khuyến
cáo tương tự về liều nạp của vancomycin. Trên thực tế, nghiên cứu của chúng tôi chưa
ghi nhận bệnh nhân được sử dụng liều nạp nên chưa thểđưa ra đánh giá vềảnh hưởng của liều nạp lên khảnăng đạt đích PK/PD trên bệnh nhân. Nghiên cứu của Nguyễn Thị
Thanh Nga ghi nhận 15,8% bệnh nhân được dùng liều nạp với mức liều trung bình 25,1 ± 1,6 mg/kg [4]. Kết quả phân tích hồi quy logistic của nghiên cứu này cũng chưa ghi nhận việc sử dụng liều nạp có ảnh hưởng đến khảnăng đạt đích nồng độđáy. Trên thế
giới, nghiên cứu của Ella Dolan và cộng sự (2020) về đánh giá sử dụng liều nạp trên bệnh nhân nhi sử dụng vancomycin cũng kết luận rằng: việc sử dụng liều nạp làm tăng
khảnăng đạt nồng độđáy mục tiêu lần 1 (10 – 20 µg/ml) (p<0,001) nhưng không tăng nguy cơ gặp biến cố trên thận. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân dùng và không dùng liều nạp
đạt đích nồng độ sau lần định lượng thứ nhất của nghiên cứu này đều thấp (lần lượt là 36,8% và 9,0%). Do đó, chúng tôi chưa có đủ cơ sở để khẳng định tính cần thiết của
việc sử dụng liều nạp trong việc cải thiện khả năng đạt đích điều trị lần đầu trên bệnh nhân.
Về liều duy trì, các hướng dẫn về TDM hiện nay đều nhấn mạnh việc tính liều duy trì vancomycin dựa theo chức năng thận của bệnh nhân. Tuy nhiên, mẫu nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tới 68 bệnh nhân (chiếm 41,0%) không xác định được eGFR. Kết quả này cho thấy việc tuân thủ quy trình tính liều vancomycin theo chức năng thận
là chưa cao. Hầu hết các bệnh nhân đều được sử dụng chế độ liều 60 mg/kg/ngày ( tứ
phân vị dao động hẹp 58,8 – 61,0 mg/kg/ngày). Đây là chế độ khuyến cáo cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường (eGFR không dưới 90 ml/phút/1,73m2). Tuy nhiên,
căn cứ theo hình 3.1 về phân bố liều duy trì theo chức năng thận, chỉ có 21 bệnh nhân (chiếm 21%) có eGFR ≥90 ml/phút/1,73m2. 79% bệnh nhân còn lại là đối tượng cần chỉnh liều theo khuyến cáo của quy trình tại Bệnh viện, nhưng vẫn được sử dụng liều 60 mg/kg/ngày. Thậm chí, chúng tôi ghi nhận có 5 bệnh nhân sử dụng mức liều duy trì 80 mg/kg/ngày với eGFR là 40 – 80 ml/phút/1,73m2. Như vậy, việc tính liều duy trì vancomycin trên từng bệnh nhân là chưa phù hợp theo quy trình theo dõi tại viện.
Vềđặc điểm nồng độ đáy vancomycin trên mẫu nghiên cứu, có tất cả 369 mẫu
định lượng vancomycin và mỗi bệnh nhân được lấy trung bình 2,2 mẫu. Số mẫu định
lượng trên một bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi nhiều hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga (trung bình 1,3 mẫu) và nghiên cứu của Lưu Thị Thu Trang (trung bình 1,5 mẫu)[4], [7]. Điều này có thể giải thích do đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhi nằm điều trị tại khoa hồi sức tích cực, mức
độ nặng và mô hình bệnh tật phức tạp hơn so với quần thể bệnh nhi tại các khoa điều trị thông thường trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga tại Bệnh viện Vinmec hay bệnh nhân người lớn điều trị tại khoa Truyền nhiễm Bệnh viện Bạch Mai. Do vậy, dược
động học quần thể trên mẫu nghiên cứu của chúng tôi cũng có mức độ biến thiên lớn, khảnăng đạt đích khó hơn và số mẫu định lượng cao hơn. Thời gian đạt đích nồng độ
trên nhóm bệnh nhân đạt đích có trung vị 1,5 ngày, trước thời điểm đánh giá lại đáp ứng lâm sàng sau 48 – 72 sử dụng vancomycin [2].
Tỷ lệđạt đích lần đầu trong nghiên cứu của chúng tôi tương đối thấp 30,1% và
khá tương đồng so với các nghiên cứu khác. Tỷ lệđạt đích lần đầu trong các nghiên cứu của Madigan, Hoang, Geerlof, Rainkie, Salem lần lượt là 36,1%; 39%; 31,7% ; 26,5% và 37,3% [35], [44], [57], [94], [108]. Các nghiên cứu này sử dụng chếđộ liều tương tự
(60 mg/kg/ngày) nhưng khoảng nồng độđích mục tiêu rộng hơn (10 – 20 µg/ml) so với nghiên cứu của chúng tôi (10 – 15 µg/ml). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nồng độ đáy vancomycin có sự dao động lớn với tỷ lệ bệnh nhân ở mức nồng độ rất thấp (<7 µg/ml) hoặc rất cao (>20 µg/ml) lần lượt ở mức 25,2% và 19,0%. Vấn đề này có thể được giải thích do bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng một mức liều cốđịnh mà không hiệu chỉnh dựa trên chức năng thận. Trên thế giới, nghiên cứu của Sridharan ghi nhận chỉ 4% bệnh nhân có nồng độđáy >20 µg/ml trong khi mẫu nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ này ở mức 19,1% [59]. Hai quần thểcó đặc điểm tương tự với bệnh nhân nhi nằm điều trị tại khoa hồi sức tích cực, giá trị trung bình eGFR của hai quần thể đều thấp và không có sự khác biệt lớn (lần lượt là 69,7 ml/phút/1,73m2 trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi và 79,5 ml/phút/1,73m2 trong nghiên cứu của Sridharan) nên khác biệt này chủ yếu do việc sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo theo chức năng thận trong nghiên cứu của chúng tôi. Ngưỡng nồng độđáy có nguy cơ gây độc tính thận được chỉ
ra là >20 µg/ml ởngười lớn và >15 µg/ml ở trẻ em, do đó tình trạng này có thể làm tăng tích lũy thuốc trên bệnh nhân và có thể gây độc tính trên thận [55]. Trong mẫu nghiên cứu, tỷ lệ Ctrough >15 µg/ml (30,7%) rất cao so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga tại Bệnh viện Vinmec (3,4%) [4]. Điều này có thể giải thích do sự khác biệt rõ rệt về chức năng thận và chếđộ liều được sử dụng trên hai quần thể bệnh nhân như đã bàn
luận ở trên.
Kết quả nồng độđáy qua các lần định lượng thứ 1 – 4 cho thấy trung vị nồng độ đáy qua các lần định lượng đều nằm trong khoảng mục tiêu (10 - 15 µg/ml). Tuy nhiên, tỷ lệ đạt đích thấp dần và mức độ dao động nồng độtăng lên qua các lần định lượng. Nguyên nhân có thể do các bệnh nhân được định lượng những lần sau đa số là bệnh nhân thất bại đạt đích lần đầu, có đặc điểm dược động học cá thể phức tạp và biến thiên của bệnh nhân hồi sức, bao gồm cả bệnh nhân có can thiệp đặc biệt như lọc máu liên tục, ECMO. Đây là những yếu tố có ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin, dẫn đến việc hiệu chỉnh liều trên đối tượng này sẽkhó hơn so với nhóm đối tượng khác.
Do đó, có thểphương pháp TDM dựa trên AUC sẽ phù hợp hơn trên các đối tượng bệnh nhân phức tạp này [90].
Trong số 114 bệnh nhân không đạt đích trong lần định lượng đầu tiên, có 30 bệnh nhân (26,3%) không được tiếp tục theo dõi nồng độ. Phân tích phân bố kết quả nồng độ đáy lần thứ nhất theo số ngày sử dụng vancomycin cho thấy hầu hết các bệnh nhân này
có thời gian sử dụng ngắn (48 – 72 giờ) nên không được định lượng lần 2. Tuy nhiên, vẫn còn một số bệnh nhân có thời gian điều trị vancomycin dài (>7 ngày) nhưng không
được tiếp tục định lượng.
Về biến cố trên thận trong quá trình sử dụng vancomycin, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ gặp tổn thương thận cấp ở 20,5% bệnh nhân. Kết quảnày cao hơn so với các nghiên cứu của Jennifer Le (6,6%) [55], Susan [103] (14%) và Nguyễn Thị Thanh Nga [4] (0,7%). Một số các nghiên cứu đã chỉ ra Ctrough >15 µg/ml là một trong những yếu tố có
ảnh hưởng đến nguy cơ gâyđộc tính thận trên trẻ em [55], [60], [103], [107]. Do đó, có thể giải thích sự khác biệt này do nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có Ctrough >15 µg/ml ở nhóm bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp lên đến 61,8% trong khi chỉ ở mức 21,7% ở nhóm không gặp biến cố. Tuy nhiên, cần thêm nghiên cứu đểđánh
giá đầy đủ các yếu tố làm tăng nguy cơ gặp biến cố trên thận trong quá trình sử dụng vancomycin.
4.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích nồng độ đáy
vancomycin lần thứ nhất
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra 2 yếu tốđộc lập có ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độđích lần đầu bao gồm nhóm 1 – 2 tuổi (OR 0,073; 95%CI 0,0006 –
0,601) và eGFR (OR 0,979; 95%CI 0,959 – 0,997).
Vancomycin là một kháng sinh được thải trừ chủ yếu qua thận và eGFR đã được chứng minh là thông số có ảnh hưởng đến độ thanh thải vancomycin. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, khảnăng đạt đích giảm 21% khi eGFR tăng mỗi 10 ml/phút/1,73m2. Kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Sridharan về đánh giá sử dụng vancomycin trên bệnh nhi hồi sức tích cực với khảnăng đạt đích nồng độ (10 – 20 µg/ml) giảm 18% khi eGFR tăng mỗi 10 ml/phút/1,73m2 với chế độ liều 15 mg/kg/lần [59].
Trên đối tượng nhi điều trị tại khoa hồi sức tích cực, tình trạng chức năng thận có sự
biến thiên lớn giữa các cá thể nên việc theo dõi eGFR trước và trong quá trình sử dụng vancomycin là yếu tố rất quan trọng nhằm hiệu chỉnh liều phù hợp, qua đóđảm bảo khả năng đạt mục tiêu nồng độ đáy. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy việc theo dõi eGFR
cũng như hiệu chỉnh liều theo chức năng thận vẫn chưa được tuân thủ chặt chẽ trên lâm sàng.
Phân tích tỉ lệ đạt đích trên các nhóm bệnh nhân có tình trạng chức năng thận khác nhau cho thấy nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường (eGFR ≥90
ml/phút/1,73m2) có trung vị nồng đáy thấp và chỉ có 2/21 (9,5%) bệnh nhân đạt đích điều trị. Như vậy, chếđộ liều 60 mg/kg/ngày có thểchưa tối ưu trên bệnh nhân nhi nặng có chức năng thận bình thường trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi. Một số nghiên cứu
cũng đã ghi nhận kết quả tương tự và đưa ra khuyến nghị tăng liều duy trì trên nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu của Sridharan cho thấy, mức liều 60 mg/kg/ngày là không
đủ để đạt nồng độ đáy mục tiêu trên đối tượng bệnh nhân nhi ICU. Nghiên cứu của Madigan chỉ ra, việc tăng liều từ 40 lên 60 mg/kg/ngày làm tăng nồng độ đáy vancomycin nhưng vẫn còn tỷ lệ lớn bệnh nhân có nồng độđáy nằm ngoài khoảng điều trị [108]. Nghiên cứu của Hoang đưa ra đề xuất sử dụng mức liều 70 mg/kg/ngày cho bệnh nhân từ6 tháng đến 12 tuổi [57]. Mức liều này cũng được đề xuất trong nghiên cứu của Eiland để đạt đích nồng độ đáy 10 µg/ml [63]. Theo khuyến cáo của IDSA- ASHP-PIDS-SIDP (2020), dựa trên đích là AUC/MIC >400 đối với MICvancomycin của
MRSA≤1 mg/L, liều khuyến cáo trên bệnh nhân nhi nặng có chức năng thận bình thường là từ60 đến 80 mg/kg/ngày, mỗi 6 giờđối với trẻ từ3 tháng đến dưới 12 tuổi và từ 60
đến 70 mg/kg/ngày, mỗi 6 đến 8 giờ với trẻ từ 12 tuổi trở lên [90]. Trong nghiên cứu hồi cứu của Jennifer Le đánh giá mục tiêu AUC / MIC ở bệnh nhi và kết luận rằng đích
AUC / MIC ≥400 có thểđạt được dù nồng độđáy dưới ngưỡng mục tiêu. Nghiên cứu
đưa ra khuyến nghị chế độ dùng thuốc 70 mg/kg/ngày cho bệnh nhân từ 3 tháng đến
dưới 2 tuổi và 60 mg/kg/ngày cho những bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên đểđạt được giá trị
AUC/MIC >400 với khoảng nồng độ đáy từ 8-9 µg/mL [56]. So sánh với nghiên cứu của chúng tôi khi bệnh nhân được sử dụng phác đồtương đương nhưng khoảng nồng độ đích đặt ra cao hơn (10 – 15 µg/mL). Do việc xác định liều khởi đầu thích hợp là mục tiêu rất quan trọng trong cải thiện điều trị và giảm thiểu biến cố bất lợi. Như vậy, có thể
cân nhắc việc tăng liều ban đầu >60 mg/kg/ngày đối với quần thể bệnh nhân hồi sức tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
Phân tích ảnh hưởng của yếu tố tuổi cho thấy những bệnh nhân trong nhóm từ 1
– 2 tuổi có tỉ lệđạt đích thấp nhất với khoảng tứ phân vịdao động nhiều hơn so với các nhóm tuổi khác. Điều này có thểđược giải thích dựa trên sự khác biệt vềdược động học của nhóm bệnh nhân này. Trong một nghiên cứu của Jennifer Le về mô phỏng dược
động học vancomycin trên trẻ em ≥3 tháng tuổi, độ thanh thải vancomycin ở nhóm 1 –
của Holford mô phỏng độ thanh thải cho thấy, thanh thải qua thận tăng dần theo tuổi và
đạt giá trị cao nhất ở khoảng 1 – 2 tuổi và sau đó giảm dần (hình 1.5) [81].
Do vậy, trong mẫu nghiên cứu của chúng tối, đa số các bệnh nhân sử dụng cùng chếđộ liều 60 mg/kg/ngày, nhóm 1 – 2 tuổi được quan sát có độ thanh thải vancomycin
cao hơn so với các nhóm tuổi còn lại nên giá trị trung vị nồng độ đáy của nhóm thấp nhất và nằm dưới khoảng mục tiêu. Tuy nhiên, một số nghiên cứu về phân tích ảnh
hưởng của tuổi trên bệnh nhân nhi sử dụng vancomycin đến khảnăng đạt nồng độđáy
muc tiêu có sự khác biệt với kết quả của chúng tôi. Các nghiên cứu này chỉ ra nhóm 2
– 5 tuổi có khảnăng đạt đích nồng độ thấp nhất, và khác biệt có ý nghĩa thống kê so với các nhóm tuổi khác [44], [94], [108]. Tuy nhiên, cơ chế tăng thanh thải vancomycin ở
nhóm 2 – 5 tuổi trong các nghiên cứu này vẫn chưa được giải thích rõ và cần được tiến hành nghiên cứu thêm.