- Thang điểm đánh giá: Điểm PIM 3 dựđoán nguy cơ tử vong của bệnh nhân nhi trong vòng 1 giờđầu tiên nhập khoa điều trị. Bảng điểm này được trình bày chi tiết tại phụ lục 2.
- Tốc độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân: được tính theo công thức Schwartz
– bedside (áp dụng với trẻ từ 1 – 16 tuổi), trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và chiều cao của bệnh nhân được lấy trước khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng vancomycin [3].
eGFR = Chiều cao (cm) X 36,5
- Phân loại chức năng thận : chức năngthận của bệnh nhân nhi được phân loại thành các nhóm [3]
o Nhóm 1: Các bệnh nhân có có eGFR ≥ 90 ml/phút/1,73m2 quy ước là nhóm chức
năng thận bình thường.
o Các bệnh nhân có eGFR ≤ 89 ml/phút/1,73m2 quy ước là nhóm giảm chức năng
thận được bao gồm 4 phân nhóm:
Nhóm 2: 70 ml/phút/1,73m2 ≤ eGFR ≤ 89 ml/phút/1,73m2
Nhóm 3: 30 ml/phút/1,73m2 ≤ eGFR ≤ 69 ml/phút/1,73m2
Nhóm 4: 15 ml/phút/1,73m2 ≤ eGFR ≤ 29 ml/phút/1,73m2
Nhóm 5: eGFR < 15 ml/phút/1,73m2
- Giá trị MIC của Staphylococcus aureus với vancomycin : Nồng độ ức chế tối thiểu của S.aureus với vancomycin được thu thập dựa trên kết quảxác định MIC tại khoa Vi sinh, Bệnh viện Nhi Trung ương bằng hệ thống tựđộng VITEK-2 sử dụng
card định danh vi khuẩn Gram dương. Phân loại mức độ đề kháng theo tiêu chuẩn của CLSI năm 2018 [29].
- Tổn thương thận cấp ghi nhận trong quá trình sử dụng vancomycin: được định nghĩa khi xuất hiện một trong những tình trạng sau: [61]
o Tăng creatinin huyết thanh >0,3 mg/dL trong vòng 48 giờ
o Tăng > 1.5 lần so với mức creatinin huyết thanh nền trong vòng 7 ngày trước
o Thểtích nước tiểu <0.5 ml/kg/giờ trong vòng 6 giờ
- Phân loại các giai đoạn của tổn thương thận cấp: được phân loại theo tiêu chuẩn KDIGO ởcác giai đoạn 1 – 3 theo bảng 2.3 [61]. Trong trường hợp có sự khác biệt về mức độ phân loại theo creatinin huyết thanh và theo thể tích nước tiểu thì lựa chọn giai đoạn lớn hơn. Phân loại giai đoạn của tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn
Bảng 2.3 Phân loại tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO Giai
đoạn Creatinin huyết thanh Thểtích nước tiểu
1 Tăng 1,5 – 1,9 creatinin nền HOẶC tăng ≥
0,3 mg/dL (≥26,5 µmol/L) <0.5 ml/kg/h trong 6–12 giờ 2 Tăng 2,0 – 2,9 lần creatinin nền <0.5 ml/kg/h trong ≥ 12 giờ
3 3,0 lần creatinin nền Cần sử dụng liệu pháp thay thế thận Giảm eGFR <35 ml/phút/1.73m2 (<18 tuổi) <0.3 ml/kg/h trong ≥24 giờ HOẶC vô niệu trong ≥12 giờ 2.5 Phương pháp thu thập và xử lý dữ liệu
Số liệu được thu thập trực tiếp từ bệnh án tại kho lưu trữ hồ sơ, bệnh viện Nhi
Trung ươngvà được ghi nhận vào “Phiếu thu thông tin bệnh án” (phụ lục 1).
Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365; Microsoft Azure Machine Learning Studio và Microsoft Visual Studio Code.
Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov – Sminrov
trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng phép kiểm định Shapiro-Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50. Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn
hơn 0,05.
Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trịtrung bình ± độ lệch chuẩn (SD). Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị. Các biến định tính được mô tả theo sốlượng và tỷ lệ %.
Phân tích các yếu tốảnh hưởng lên khảnăng đạt đích sử dụng phương pháp phân tích hồi quy logistic trên Microsoft Azure Machine Learning Studio hỗ trợ R 3.4.4. Phân
tích đơn biến và đa biến được thực hiện theo phương pháp stepwise . Các kết quả phân
tích đơn biến và đa biến được biểu diễn dưới tỷ số chênh OR, khoảng tin cậy 95% (95%CI) và p – value.
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong giai đoạn từ ngày 1/7/2020 đến ngày 31/12/2020, từ dữ liệu trích xuất từ
phần mềm quản lý bệnh viện, chúng tôi xác định có 255 bệnh án điều trị vancomycin tại khoa Điều trị tích cực Nội khoa. Sau khi loại trừ 2 bệnh án của bệnh nhân dưới 1 tháng tuổi, 50 bệnh án sử dụng vancomycin dưới 48 giờ và 37 bệnh án không tiếp cận
được (do không có mặt tại kho lưu trữ hồ sơ trong quá trình hồi cứu), nhóm nghiên cứu
thu được 166 bệnh án đểđưa vào nghiên cứu. Quá trình lựa chọn và thu thập bệnh án
được trình bày tại hình 3.1.
Hình 3.1 Sơ đồ kết quả lựa chọn mẫu nghiên cứu
3.1 Khảo sát áp dụng quy trình định lượng nồng độ vancomyin trong máu
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân
Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.1.
Tìm kiếm bệnh án
Bệnh án < 1 tháng tuổi (N=2) Bệnh án dùng vancomycin <48 giờ (N=50)
Bệnh án không tiếp cận được (N=37)
Bệnh án đưa vào nghiên cứu N=166
Danh sách bệnh án sử dụng vancomycin tại khoa Điều trị tích cực Nội khoa
N = 255
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả Tuổi (tháng), trung vị (tứ phân vị) (N=166) 13,3 (3,8 – 53,1) Khoảng tuổi, n (%) 1 – 12 tháng 79 (47,6) 1 – 2 tuổi 29 (17,5) 2 – 5 tuổi 18 (10,8) 5 – 12 tuổi 20 (12,0) 12 – 16 tuổi 20 (12,0) Giới tính (nam), n (%) 101 (60,8) Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) (N=166) 9,0 (4,80 – 14,75) Chiều cao (cm), trung vị (tứ phân vị) (N=112) 76,5 (62,0 – 100,0) BMI (kg/m2) (trung bình ± SD) (N=112) 15,5±4,8 Thời gian điều trị tại khoa Điều trị tích cực Nội khoa (ngày),
trung vị (tứ phân vị) (N=166) 14 (9 – 19) Tốc độ lọc cầu thận (GFR) (ml/phút/1,73m2), trung bình ± SD (N=98) 69,7 ± 27,3 Phân nhóm chức năng thận (GFR), n (%) ≥ 90 22 (22,4) 70 – 89 21 (21,4) 30 – 69 48 (49) 15 – 29 5 (5,1) < 15 2 (2,0) Thở máy, n (%) (N=166) 145 (87,3) Thời gian thở máy (ngày), trung bình ± SD (N=145) 7,1±12,2
Nguy cơ tửvong theo điểm PIM 3, n (%)(N=166)
≤ 5% 118 (71,1) 5 – 20% 40 (24,1) 20 – 30% 4 (2,4) ≥ 30% 4 (2,4) Sốc nhiễm trùng, n (%) (N=166) 45(27,1) Lọc máu liên tục, n (%) (N=166) 21 (12,7) ECMO, n (%) (N=166) 5 (3,0) Kết quả điều trị, n (%) (N=166) Khỏi/Đỡ, giảm 127 (76,5)
Tuổi của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có trung vị 13,3 tháng tuổi, tập trung chủ yếu vào nhóm <12 tháng tuổi (47,6%). Bệnh nhân nam chiếm đa số (60,8%). Cân nặng của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có nhiều khác biệt với trung vị là 9,0 kg, chủ yếu dao động trong khoảng từ 4,80 kg đến 14,75 kg. Chỉ 112 bệnh nhân được ghi nhân chiều cao trong bệnh án với trung vị chiều cao là 76,5 cm, dao động trong khoảng từ62,0 cm đến 100,0 cm. Chức năng thận chỉđược ước tính ở 98 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Giá trị eGFR trung bình 69,7 ml/phút/1,73 m2, trong đó, tập trung nhiều nhất vào phân nhóm 30 – 69 ml/phút/1,73 m2 (49%). Tỷ lệ bệnh nhân thở máy cao, chiếm 87,3% mẫu nghiên cứu. Số ngày thở máy có giá trị trung bình là 7,1 ngày. Nguy
cơ tử vong tính theo thang điểm PIM 3 thấp, đa số bệnh nhân có nguy cơ tử vong <5%. Biến chứng sốc nhiễm trùng trong mẫu nghiên cứu ghi nhận ở 45 bệnh nhân (chiếm 27,1%). Mẫu nghiên cứu ghi nhận 2,7% bệnh nhân có lọc máu liên tục, 3,0% bệnh nhân
được hỗ trợ tim phổi nhân tạo. Sau điều trị, có 23,5% bệnh nhân có tình trạng không cải thiện hoặc chuyển biến nặng, được người nhà xin về hoặc tử vong.
3.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu
Đăc điểm về phân loại nhiễm trùng của mẫu nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.2.
Bảng 3.2 Đặc điểm nhiễm trùng trong mẫu nghiên cứu
Chẩn đoán nhiễm khuẩn Sốlượng (N=166)
Viêm phế quản phổi, n (%) 74 (44,6) Nhiễm khuẩn huyết, n (%) 65 (39,2) Viêm não/màng não, n (%) 17 (10,2)
Viêm cơ tim, n (%) 8 (4,8)
Nhiễm trùng da/mô mềm, n (%) 4 (2,4) Nhiễm trùng tiết niệu, n (%) 2 (1,2) Nhiễm trùng ổ bụng, n (%) 1 (0,6) Sốc nhiễm trùng, n (%) 45 (27,1)
Nhận xét:
Trong mẫu nghiên cứu, bệnh nhân mắc viêm phế quản phổi chiếm tỷ lệ cao nhất (44,6%), theo sau là bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết chiếm 39,2%. Các nhiễm trùng
khác được sử dụng vancomycin chiếm tỷ lệ nhỏ.
Đặc điểm về chỉ định xét nghiệm vi sinh tìm vi khuẩn và kết quả phân lập vi khuẩn được trình bày tại bảng 3.3.
Bảng 3.3 Kết quả vi sinh trong mẫu nghiên cứu
Tiêu chí Sốlượng bệnh nhân
Số bệnh nhân được chỉđịnh xét nghiệm vi sinh tìm vi khuẩn, n (%) (N=166)
158 (95,2) Số bệnh nhân có kết quả cấy vi khuẩn dương tính, n (%)
(N=166) 58 (34,9) Kết quả phân lập vi khuẩn, n (%) (N=166) Gram dương 49 (29,5) • Staphylococcus aureus MRSA MSSA 24 (14,5) 18 (10,8) 6 (3,6) • Staphylococcus sp. 10 (6,0) • Streptococcus pneumoniae 9 (5,4) • Micrococcus luteus/lylae 3 (1,8) • Enterococcus faecalis 2 (1,2) • Streptococcus sp. 1 (0,6) Gram âm 14 (8,4) • Pseudomonas aeruginosa 6 (3,6) • Klebsiella pneumoniae 2 (1,2) • Acinetobacter baumanii 2 (1,2) • Burkholderia pseudomallei 1 (0,6) • Haemophilus influenzae 1 (0,6) • Moraxella catarrhalis 1 (0,6) • Ralstonia sp. 1 (0,6)
Tiêu chí Sốlượng bệnh nhân Vi khuẩn nội bào • Mycoplasma pneumoniae 1 (0,6) • Rickettsia 1 (0,6) Vi khuẩn kháng acid • Mycoplasma tuberculosis 1 (0,6) Nhận xét:
Trong mẫu nghiên cứu, 95,2% bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh tìm vi khuẩn và có 58 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn dương tính. Đa số phân lập
được các vi khuẩn nhóm gram dương, trong đó, Staphylococcus aureus chiếm tỷ lệ cao nhất với 24 bệnh nhân (14,5%) bao gồm MRSA (10,8%) và MSSA (3,6%). Có 8 chủng
gram âm được phân lập ở mẫu nghiên cứu, trong đó Pseudomonas aeruginosa chiếm tỷ
lệ phân lập cao nhất (3,6%). Có 3 bệnh nhân có kết quả phân lập là vi khuẩn nội bào hoặc vi khuẩn kháng acid (chiếm lần lượt 1,2% và 0,6%).
Nghiên cứu ghi nhận 31 chủng Staphylococcus aureus phân lập từ 24 bệnh nhân, nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với vancomycin của các chủng vi khuẩn này được trình bày tại bảng 3.4.
Bảng 3.4 Kết quả MIC của Staphylococcus aureus với vancomycin
Tiêu chí Sốlượng,
MIC vancomycin ≤ 0,5 µg/mL, n (%) (N=31) 24 (77,4) MIC vancomycin = 1 µg/mL, n (%) (N=31) 7 (22,6)
Nhận xét:
MIC vancomycin ≤ 0,5 µg/mL chiếm đa số 77,4%, các chủng còn lại đều có MIC vancomycin = 1 µg/mL. Như vậy, 100% Staphylococcus aureusđược làm kháng sinh
đồđều nhạy cảm với vancomycin theo tiêu chuẩn CLSI 2019.
3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin của mẫu nghiên cứu
Đặc điểm phác đồ truyền tĩnh mạch ngắt quãng vancomycin của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu
Tiêu chí Kết quả
Thời gian điều trị vancomycin (ngày), trung vị (tứ phân vị
(N=166) 8 (5 – 13) Truyền tĩnh mạch ngắt quãng, n (%) (N=166) 166 (100) Dung môi pha truyền, n (%) (N=157)
• NaCl 0,9% 90 (61,8) • Glucose 5% 67 (38,2) Nồng độ pha loãng (mg/mL), n (%) (N=157) • ≤ 5 mg/mL 103 (65,6) • 5 – 10 mg/mL 42 (27,8) • > 10 mg/mL 12 (7,6) Thời gian truyền, n (%) (N=166) • ≥ 60 phút 165 (99,3) • 30 phút 1 (0,7) Tốc độ truyền, n (%) (N=166) • ≤ 10 mg/phút 162 (97,6) • > 10 mg/phút 4 (2,4) Nhận xét:
Thời gian sử dụng vancomycin của bệnh nhân tại khoa Điều trị tích cực nội có trung vị là 8 ngày, khoảng tứ phân vịdao động từ5 đến 13 ngày. Tất cả bệnh nhân được truyền tĩnh mạch ngắt quãng. Dung môi pha truyền sử dụng NaCl 0,9% hoặc glucose
5%, trong đó, dung môi chủ yếu là NaCl 0,9% (61,8%). Đa số bệnh nhân (65,6%) sử
dụng nồng độ pha loãng vancomycin được đảm bảo không quá 5 mg/mL. Tuy nhiên, vẫn có 35,4% bệnh nhân tiêm truyền nồng độđặc hơn, trong đó 7,6% bệnh nhân có nồng
độ vancomycin sau khi pha rất cao (>10 mg/mL). Thời gian truyền duy trì phần lớn đều
đảm bảo tối thiểu 60 phút (99,3%), có 1 bệnh nhân (0,7%) ghi nhận thời gian truyền nhanh (30 phút). Tốc độ truyền phần lớn được đảm bảo không quá 10 mg/phút (97,6%), tuy nhiên, vẫn có 2,4% bệnh nhân truyền tốc độ cao (>10 mg/mL).
Bảng 3.6 Đặc điểm chếđộ liều vancomycin của mẫu nghiên cứu
Đặc điểm Kết quả (N=166)
Số bệnh nhân được sử dụng liều nạp, n (%) 0 (0)
Liều duy trì (mg/kg/ngày) , trung vị (tứ phân vị) 60,0 (58,8 – 61,0) Khoảng đưa liều, n (%)
• Mỗi 6 giờ 126 (75,9)
• Mỗi 8 giờ 35 (21,1)
• Mỗi 12 giờ 5 (3,0)
Nhận xét:
Nghiên cứu không ghi nhận bệnh nhân nào được sử dụng liều nạp. Chế độ liều duy trì 60 mg/kg/ngày chiếm đa số với khoảng tứ phân vịdao động hẹp từ58,8 đến 61,0 mg/kg/ngày. Khoảng cách liều 6 giờ chiếm chủ yếu (75,9%). Tỷ lệ bệnh nhân truyền cách 8 giờ chiếm 21,1%.
Phân bố liều duy trì vancomycin theo chức năng thận được mô tả tại hình 3.2
Hình 3.2 Phân bố chức năng thận bệnh nhi theo liều duy trì vancomycin
Nhận xét:
Có 98 bệnh nhân xác định được tốc độ lọc cầu thận trước khi sử dụng vancomycin. Liều duy trì tập trung chủ yếu ở 60 mg/kg/ngày ở nhiều mức eGFR khác nhau, đặc biệt
với những bệnh nhân có eGFR<90 ml/phút/1,73m2. Một số bệnh nhân có eGFR <90 ml/phút/1,73m2 nhưng lại được sử dụng liều ban đầu cao hơn khuyến cáo (80mg/kg/ngày).
Đặc điểm kết quảđịnh lượng nồng độvancomycin trong máu được mô tả tại bảng 3.7
Bảng 3.7. Đặc điểm kết quảđịnh lượng nồng độ vancomycin
Đặc điểm Kết quả
Số bệnh nhân được chỉ định theo dõi nồng độ vancomycin trong máu, n (%) (N=166)
163 (98,2)
Tổng số mẫu được định lượng 369
Số mẫu định lượng trên một bệnh nhân, trung vị (tứ phân vị) 2,2 ± 1,5 Số bệnh nhân đạt đích nồng độđáy, n (%) (N=163) 84 (51,5) Số bệnh nhân đạt đích nồng độđáy ở lần định lượng đầu tiên,
n (%) (N=163)
49 (30,1) Thời gian (ngày) đạt đích nồng độ đáy, trung vị (tứ phân vị)
(N=84)
1,5 (1,0 – 3,0)
Nhận xét:
Trong số 166 bệnh nhân, có 163 bệnh nhân được chỉđịnh đo nồng độ vancomycin trong máu với tổng cộng 369 mẫu, trung bình 2,2 mẫu/một bệnh nhân. Có 84 bệnh nhân có ít nhất 1 lần đạt đích trong quá trình điều trị vancomycin, chiếm 51,5%. Tỷ lệ đạt
đích ngay sau lần định lượng đầu tiên thấp (chiếm 30,1%). Trong số 84 bệnh nhân đạt
đích, thời gian đạt đích có trung vị là 1,5 ngày, khoảng tứ phân vị dao động từ1,0 đến 3,0 ngày.
Hình 3.3 Kết quả nồng độvancomycin định lượng ở lần thứ nhất
Nhận xét:
Nhóm nồng độ đáy 10 – 15 µg/ml chiếm tỷ lệ cao nhất là 30,1%. Ở các nhóm còn lại, sự phân bố nồng độđáy khá chênh lệch, khi nồng độđáy vancomycin chủ yếu nằm trong nhóm nồng độ rất cao (>20 µg/ml) và rất thấp (<7 µg/ml) với tỷ lệ lần lượt là 25,2% và 19,0%. Nhóm nồng độ gần với khoảng nồng độ đáy mục tiêu bao gồm 7 – 10 µg/ml và 15 – 20 µg/ml chiếm tỷ lệ thấp nhất lần lượt là 14,1% và 11,7%.
Phân bố nồng độđáy ở các lần định lượng thứ 1,2,3,4 được trình bày tại hình 3.4 và bảng 3.8
Bảng 3.8 Nồng độđáy vaccomycin và tỷ lệđạt đích
Lần định lượng thứ Nồng độđáy vancomycin
(µg/ml), trung vị (tứ phân vị) Sốlượng bệnh nhân đạt đích (%) 1 (N=163) 11,7 (7,0 – 17,4) 49 (30,1) 2 (N=100) 12,6 (8,1 – 20,4) 23 (23,0) 3 (N=49) 14,3 (9,1 – 21,3) 12 (24,5) 4 (N=32) 13,2 (9,4 – 19,4) 8 (25,0) Nhận xét:
Trung vị nồng độ đáy không có sự thay đổi đáng kể và đều nằm trong khoảng mục tiêu (10 – 15 µg/ml), khoảng tứ phân vị dao động không nhiều giữa các lần định
lượng. Tuy nhiên, tỷ lệđạt đích có xu hướng giảm thấp hơn nữa ở những lần định lượng
Hình 3.4 Phân bố nồng độđáy vancomycin ở các lần định lượng 1 – 4
Nhận xét:
Ở lần định lượng thứ 1, kết quảđịnh lượng nồng độđáy dao động rất rộng từ thấp nhất <5 µg/ml đến >80 µg/ml. Tỷ lệđạt đích giảm và mức độdao động tăng hơn ở các lần định lượng 2 và 3. Ở lần định lượng thứ 4, vẫn còn bệnh nhân có nồng độđáy >20
µg/ml.
Ở lần định lượng thứ nhất, chúng tôi quan sát thấy có các trường hợp bệnh nhân có nồng độ đáy rất cao (>20 µg/ml) hoặc thấp (<10 µg/ml) nhưng không được định
lượng lại ở các lần tiếp theo.
Từ thực trạng quan sát ở hình 3.4, chúng tôi đã mô tả nồng độđáy định lượng lần thứ nhất theo số ngày sử dụng vancomycin của mỗi bệnh nhân. Kết quảđược mô tả tại hình 3.5
Hình 3.5 Phân bố nồng độđáy vancomycin lần thứ nhất theo số ngày sử
dụng vancomycin
Nhận xét:
Những bệnh nhân không được định lượng mẫu lần 2 được mô tả bằng những
điểm màu đen trên hình 3.5. Nồng độ rất cao (>20 µg/ml) hoặc thấp (< 10 µg/ml) tập trung chủ yếu ở những bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin ngắn (2 – 3 ngày). Một số bệnh nhân có nồng đô đáy cao (15 - 20 µg/ml) và thấp (< 10 µg/ml) có thời gian sử dụng vancomycin dài hơn ( khoảng 6 – 15 ngày).
3.1.4 Đặc điểm biến cố trên thận
Đặc điểm các thuốc làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận khi sử dụng đồng thời cùng vancomycin được mô tả tại bảng 3.9
Bảng 3.9 Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gặp độc tính thận