+ Nghiên cứu vai trò cystatin C trong ước lượng mức lọc cầu thận
Stevens L.A. (2008) nghiên cứu đa trung tâm trên 3418 BN có MLCT tham chiếu chuNn cho thấy MLCT ước lượng theo cystatin C có độ chính xác hơn so với MLCT ước lượng theo creatinin [122]. Hojs R. và Bevc S. (2006) nghiên cứu ở nhóm BN có bệnh thận mạn tính giai đoạn 2-3 (MLCT:30 - 89 ml/phút) thấy rằng nồng độ cystatin C huyết thanh có giá trị chNn đoán suy giảm MLCT tốt hơn so với creatinin [66]. Hendrick E. (2010) nghiên cứu ở nhóm 50 BN có tổn thương thận với MLCT ≥ 60 ml/phút cho thấy mức chênh lệch mức lọc cầu thận ước lượng theo cystatin C so với mức lọc cầu thận tính theo chất chuNn 51Cr-EDTA thấp hơn nhiều so với chênh lệch mức lọc cầu thận ước lượng theo creatinin.
+ Nghiên cứu vai trò cystatin C trong tổn thương thận cấp
Nghiên cứu của Herget S. và Rosenthal H.S. (2004) trên 85 đối tượng có nguy cơ suy thận cấp, định lượng cystatin C huyết thanh hàng ngày và theo dõi các chỉ số, phân loại suy thận cấp theo RIFLE [64]. Kết quả cho thấy có 44 BN xuất hiện suy thận cấp, nồng độ cystatin C tăng sớm hơn trung bình 48 giờ so với thời điểm xuất hiện tăng creatinin huyết thanh. Nghiên cứu sàng lọc tại New Zealand của Nejat M. (2010) thấy rằng trong số hơn 3000 BN nhập vào đơn vị cấp cứu thì có 444 trường hợp có xuất hiện suy thận cấp [95]. Tiến hành định lượng cysatin C và creatinin huyết thanh trong 7 ngày liên tục
27
tính từ lúc vào viện thấy rằng nồng độ cystatin C huyết thanh cũng tăng sớm hơn creatinin huyết thanh ở những BN có suy thận cấp. Kết quả nghiên cứu của Murty M.S. và cộng sự (2013) cho kết quả 56,2% BN suy thận cấp có tăng nồng đội cystatin C ở giai đoạn sớm, khi nồng độ creatinin huyết thanh vẫn ở trong giới hạn bình thường [92]. Như vậy, nồng độ cystatin C huyết thanh tăng sớm hơn creatinin huyết thanh ở BN suy thận cấp.
Nghiên cứu ở BN suy thận cấp do sử dụng thuốc cản quang gây độc thận, MLCT được đo bằng phương pháp chuNn là độ thanh thải 51Cr-EDTA thấy rằng nồng độ cystatin C > 1,3 mg/l có giá trị chNn đoán suy thận cấp với độ nhậy là 88% và độđặc hiệu là 96% [58]. Ở trong nước, nghiên cứu của Võ Thành Nhân và cộng sự ở BN sau sử dụng thuốc cản quang trong can thiệp mạch vành cũng cho thấy nồng độ cystatin C tăng sớm hơn creatinin ở BN có xuất hiện suy thận cấp [10].
Suy chức năng thận là biến chứng nặng đồng thời là yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan, các tác giả cũng phát hiện sự biến đổi sớm của cystatin C huyết thanh ở BN xơ gan. Poge U. và cộng sự (2006) tiến hành so sánh MLCT ước lượng theo cystatin C và creatinin với MLCT tính theo độ thanh thải inulin trên 44 BN [105]. Kết quả nghiên cứu cho thấy MLCT ước lượng theo cystatin C có sự biến đổi tương ứng với mức độ nặng của xơ gan, trong khi creatinin huyết thanh không thấy có biến đổi tương ứng. Ở những BN có tăng creatinin thì thấy rằng cystatin C tăng sớm hơn khi có sự biến đổi của creatinin huyết thanh. Barakat M. và cộng sự (2011) nghiên cứu ở 32 BN xơ gan Child–Pugh C với nồng độ creatinin huyết thanh trong giới hạn bình thường thì có 56,3% BN có tăng nồng độ cystatin C huyết thanh [27]. Nếu phân loại hội chứng gan thận ở BN xơ gan thì có thể dùng điểm cắt nồng độ cystatin C để chia nhóm có creatinin huyết thanh trong giới hạn bình thường thành 2 nhóm, nói cách khác, nồng độ cystatin C huyết thanh phản ánh chính xác suy giảm mức lọc cầu thận ở BN xơ gan.
28
Khảo sát ở nhóm người hiến thận cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh tăng ngay ở ngày thứ nhất sau cắt thận trong khi creatinin có sự biến đổi ở ngày thứ 2 [56],[62].
Biến đổi mức lọc cầu thận trong tổn thương thận cấp là dấu hiệu đi sau tổn thương thực thể tại thận với biểu hiện chủ yếu ở ống thận, đánh giá tổn thương ống thận sẽ rất có giá trị chNn đoán sớm suy thận cấp, giúp cho việc dự phòng tiến triển suy thận cấp trên lâm sàng. Do đó một số nghiên cứu lại tập trung phân tích sự biến đổi cystatin C cũng như một số chất chỉđiểm khác trong nước tiểu ở BN có nguy cơ cao của suy thận cấp, tổn thương ống thận do thiếu máu trong suy thận cấp sẽ làm giảm hoặc mất khả năng tái hấp thu cystatin C tại ống thận, kết quả là biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu.
Biểu đồ 1.3: Biến đổi nồng độ cystatin C niệu ở bệnh nhân suy thận cấp
Nguồn: Koyner J.L. (2008) [80]
Nghiên cứu của Koyner J.L. (2008) ở nhóm 72 BN sau mổ tim thấy rằng cystatin C trong nước tiểu tăng lên ở 34 BN mà sau đó xuất hiện suy thận cấp [80]. Nghiên cứu cũng cho thấy giá trị cystatin C trong nước tiểu thời điểm 6 giờ sau mổ có giá trị nhất để tiên lượng xuất hiện suy thận cấp.
Nghiên cứu trên đối tượng nhiễm khuNn huyết, Nejat M. (2010) và Li Y. (2012) chỉ ra rằng tăng nồng độ cystatin C nước tiểu phản ánh tổn thương ống thận là yếu tố nguy cơ độc lập gây suy thận cấp (OR = 3,43) [85],[96]. Gần đây, Park M.Y. (2013) nghiên cứu ở nhóm 213 bệnh nhân suy thận cấp
29
trước thận và tại thận thấy rằng cystatin C tăng sớm và tăng cao trong nước tiểu ở bệnh nhân suy thận cấp [102].
Như vậy, trong tổn thương thận cấp, nồng độ cystatin C trong huyết thanh và nước tiểu đều tăng lên và tăng ở giai đoạn rất sớm (6 – 12 giờ) của tổn thương thận cấp, định lượng cystatin C trong huyết thanh và nước tiểu ở những BN có nguy cơ cao suy thận cấp có giá trị tiên lượng và phát hiện sớm tiến triển của suy thận cấp, là cơ sở theo dõi điều trị tích cực nhằm hạn chế các biến chứng nặng do suy thận cấp gây ra.
+ Nghiên cứu vai trò cystatin C trong bệnh thận mạn tính
Nghiên cứu của White C. và cộng sự (2005) trên 117 BN sau ghép thận với MLCT được đo bằng độ thanh thải 99mTc-DTPA, ước lượng MLCT theo cystatin C và theo creatinin cho thấy MLCT ước lượng theo creatinin huyết thanh cao hơn 30% so với giá trị thực, trong khi giá trị ước lượng theo cystatin C huyết thanh thấp hơn 14% so với giá trị thực nhưng nó vẫn nhạy hơn trong việc phát hiện sự giảm MLCT ở BN ghép thận với lợi điểm là không có sai số âm tính giả [140].
Biểu đồ 1.4: Tương quan MLCT ước lượng theo cysatin C và creatinin huyết thanh so với MLCT tính theo 51Cr-EDTA
Nguồn: theo White C. (2005) [140] Ở một số BN ghép thận có sử dụng corticoid trong phác đồ điều trị duy trì hoặc dùng corticoid điều trị tấn công các đợt thải ghép cấp có thể làm tăng nồng độ cystatin C huyết thanh, làm cho giá trịước lượng mức lọc cầu thận bị biến đổi theo xu hướng giảm.
30
+ Nghiên cứu vai trò cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường
Nghiên cứu mối liên quan nồng độ cystatin C huyết thanh với mức độ tổn thương thận ở BN đái tháo đường týp 2 đã có nhiều nghiên cứu đề cập. Piwowar A. và cộng sự (1999) so sánh nồng độ cystatin C trong huyết thanh với creatinin ở 41 BN đái tháo đường týp 2 thấy rằng giá trị trung bình nồng độ cystatin C ở nhóm có microalbumin niệu cao hơn có ý nghĩa so với nhóm microalbumin niệu âm tính, trong khi giá trị trung bình creatinin ở 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu điểm cắt của cystatin C để đánh giá độ nhạy phát hiện tổn thương thận so với microalbumin niệu thấy rằng độ nhậy là 82% và độ đặc hiệu là 88% [103]. Lee B.W. và cộng sự (2007) nghiên cứu ở 320 BN cho thấy nồng độ cystatin C ở nhóm có albumin niệu cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không có albumin niệu [84]. Yang Y.S. (2007) nghiên cứu ở nhóm 102 BN đái tháo đường týp 2 với các mức độ tổn thương thận khác nhau thấy rằng nồng độ trung bình cystatin C huyết thanh tăng dần trong khi giá trị trung bình creatinin huyết thanh không có sự khác biệt giữa nhóm normoalbumin niệu và nhóm có microalbumin niệu [133]. Jeon Y.K. và cộng sự (2011) nghiên cứu trên số lượng lớn 332 BN đái tháo đường týp 2 thấy rằng nồng độ cystatin C huyết thanh tăng dần theo mức độ thoát albumin niệu [70]. Như vậy, cystatin C huyết thanh tương quan chặt chẽ mức độ tổn thương thận và có thể giúp phát hiện sớm tổn thương thận.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng MLCT ước lượng dựa vào cystatin C huyết thanh chính xác hơn so với ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh. Tan G.D. và cộng sự (2002) tiến hành nghiên cứu MLCT ở 29 BN đái tháo đường týp 1 và 11 người khỏe mạnh, MLCT được đo bằng độ thanh thải chất chuNn có hoạt độ phóng xạ iohexol, MLCT ước lượng theo cystatin C huyết thanh có độ chính xác cao hơn so với MLCT ước lượng theo creatinin huyết thanh qua công thức Cockcroft-Gault [126]. Mussap M. (2002) nghiên cứu MLCT ở BN ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận với phương pháp đo MLCT
31
chuNn bằng độ thanh thải 51Cr-EDTA cho thấy nồng độ cystatin C tương quan nghịch với MLCT đo được và tương quan chặt chẽ hơn (r = -0,84) so với MLCT ước lượng theo công thức Cockcroft-Gault (r = 0,70) [91]. So sánh độ phù hợp chNn đoán suy giảm chức năng thận với điểm cắt là 80 ml/phút thấy rằng độ phù hợp chNn đoán của cystatin C huyết thanh là 90%, cao hơn có ý nghĩa so với độ phù hợp chNn đoán của nồng độ creatinin huyết thanh (77%) cũng như MLCT ước lượng theo Cockcroft-Gault. Các nghiên cứu thấy rằng nồng độ cystatin C tương quan nghịch, chặt chẽ với MLCT thực của BN đái tháo đường, liên quan này chặt chẽ hơn so với MLCT tính theo Cockcroft- Gault cũng như creatinin huyết thanh. Do vậy, có thể xây dựng công thức ước lượng MLCT ở BN đái tháo đường dựa vào cystatin C huyết thanh. Nghiên cứu của Hoek F.J. (2003) sử dụng công thức: MLCT = - 4,32 + 80,35 x 1/cystatin C, MLCT ước lượng theo công thức này chính xác hơn so với công thức Cockcroft-Gault [65]. Tiếp theo hướng nghiên cứu đó, MacIsaac R.J. và cộng sự (2006) so sánh MLCT ước lượng theo cystatin C với MLCT ước lượng theo creatinin có tham chiếu là MLCT chuNn đo bằng hoạt độ phóng xạ của 99mTc-DTPA. Tác giả sử dụng giá trị cystatin C định lượng và MLCT đo bằng chất chuNn để xây dựng công thức để ước lượng MLCT. Từ công thức tác giả tính ra được MLCT ước lượng theo cystatin C của từng đối tượng, so sánh với MLCT ước lượng theo creatinin (công thức 4 biến MDRD và Cockcroft-Gault) cho thấy không có sự khác biệt giá trị MLCT so với MLCT chuNn [86]. Nghiên cứu theo dõi dọc biến đổi chức năng thận ở BN đái tháo đường týp 2 cũng được các tác giả đề cập. Theo dõi chức năng thận 156 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có microalbumin niệu sau 8 năm và 227 BN có macroalbumin niệu hoặc suy thận trong 6,5 năm, kết quả cho thấy giá trị MLCT ước lượng theo creatinin có sự sai lệch rất lớn so với MLCT thực khi MLCT còn trong giới hạn bình thường, với nhóm có microalbumin niệu sai lệch lớn hơn so với nhóm không có macroalbumin niệu. Kết quả đánh giá qua
32
từng thời điểm theo dõi thấy rằng tốc độ giảm MLCT thực cao hơn so với tốc độ giảm MLCT tính được dựa vào MLCT ước lượng bằng creatinin máu. Như vậy, theo dõi biến đổi MLCT ở BN đái tháo đường dựa vào MLCT ước lượng theo creatinin sẽ có hạn chế, không đánh giá chính xác tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận. Tiến hành theo dõi chức năng thận ở 20 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 trong thời gian 4 năm, Rossing P. và cộng sự (2005) thấy tỉ lệ nghịch đảo của cystatin C giảm dần sau từng năm và tương quan mức chặt chẽ (r = 0,77) với MLCT đo theo phương pháp chuNn, trong khi MLCT ước lượng dựa vào creatinin tương quan quan mức ít (r = 0,35) với MLCT đo theo phương pháp chuNn [115]. Điều đó cho thấy cystatin C chính xác hơn trong việc phát hiện sự suy giảm chức năng thận theo thời gian ở BN đái tháo đường týp 2 có chức năng thận ban đầu trong giới hạn bình thường hoặc chỉ giảm nhẹ.
Nghiên cứu của nhóm Nauta F.L. và Oeveren W.V. (2011) trên 94 BN đái tháo đường týp 2 (41 BN normoalbumin niệu, 41 BN microalbumin niệu, 12 BN macroalbumin niệu) có so sánh với nhóm chứng là 45 người khỏe mạnh thấy rằng nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở nhóm BN đái tháo đường tăng cao hơn so với nhóm chứng và tăng tương ứng với mức độ tổn thương thận tính theo albumin niệu [94]. Nghiên cứu của Kim S.S. (2012) trên 237 BN đái tháo đường týp 2 (149 BN normoalbumin niệu, 58 BN microalbumin niệu, 30 BN macroalbumin niệu) thấy rằng nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở nhóm macroalbumin niệu tăng cao hơn so với các nhóm còn lại, theo dõi trong 29 tháng thấy nồng độ cystatin C nước tiểu liên quan với tốc độ giảm mức lọc cầu thận ở bệnh nhân đái tháo đường, cystatin C nước tiểu có thể là yếu tố tiên lượng tiến triển của tổn thương và suy giảm chức năng thận ở BN đái tháo đường týp 2 [78]. Biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu có thể là là dấu ấn sinh học quan trọng trong đánh giá tổn thương thận, có thể kết hợp hoặc độc lập phản ánh tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
33
+ Nghiên cứu mối liên quan cystatin C với biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Beilby J. và cộng sự (2010) nghiên cứu theo dõi 1410 người cao tuổi trong thời gian 10 năm thấy rằng cystatin C huyết thanh tăng làm tăng 1,34 lần nguy cơ bệnh lý suy tim mạn tính và biến cố tim mạch [31]. Schiffrin L. (2011) nghiên cứu 990 BN có bệnh lý mạch vành theo dõi trong 37 tháng thấy rằng nhóm có cystatin C > 1,3 mg/l có nguy cơ tử vong cao hơn 3,6 lần so với nhóm có cystatin C < 0,91 mg/l. Mối liên quan này có thể thấy cả ở những bệnh nhân không có bệnh thận mạn tính [117]. Peralta C.A. và cộng sự (2011) thực hiện nghiên cứu MESA với số lượng lớn gần 12 nghìn đối tượng có bệnh thận mạn tính và không có bệnh thận mạn tính thấy rằng nguy cơ tử vong tính theo creatinin là 0,8 (95%; CI 0,50-1,26), tính theo cystatin C là 3,23 (95%; CI 1,84-5,67). Như vậy, cystatin C có ý nghĩa tiên lượng nguy cơ tử vong ở BN có hoặc không có bệnh thận mạn tính trong khi mối liên quan với creatinin không có ý nghĩa [101].
Nghiên cứu theo hướng khác, Joachim H. (2006) nghiên cứu trên 818 BN bệnh thận mạn tính, chia nồng độ cystatin C thành tứ phân vị theo mức tăng dần, kết quả cho thấy suy chức năng tâm trương gặp ở 52% ở tứ phân vị thứ tư, cao hơn có ý nghĩa so với tứ phân vị thứ nhất (24%) [71]. Patel P.C. (2009) nghiên cứu ở 2548 BN thấy rằng nồng độ cystatin C tăng liên quan chặt chẽ với tăng chỉ số khối cơ thất trái và độ dày thất trái [100]. Như vậy, nồng độ cystatin C huyết thanh liên quan với hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân có bệnh thận mạn tính chặt chẽ hơn so với creatinin huyết thanh.
Cystatin C huyết thanh không những đóng vai trò chất nội sinh để ước lượng MLCT mà còn có vai trò là yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến các biến chứng, biến đổi hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân đái tháo đường.
34
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
235 đối tượng chia thành 3 nhóm:
+ Nhóm chứng thường (ký hiệu NC): 30 người khỏe mạnh.
+ Nhóm chứng bệnh (ký hiệu N1): 69 BN đái tháo đường týp 2 không có tổn thương thận.
+ Nhóm nghiên cứu (ký hiệu N2): 136 BN đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận.
Bệnh nhân nghiên cứu điều trị nội trú tại Bệnh viện Nội tiết trung ương ở thời điểm thu thập số liệu.
2.1.1. Tiêu chu n lựa chọn đối tượng nghiên cứu
* Tiêu chu n chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu:
+ Bệnh nhân được chNn đoán đái tháo đường týp 2. + Bao gồm cả nam và nữ.
+ Xác định tổn thương thận khi có ít nhất 1 trong 3 dấu hiệu: - Microalbumin niệu dương tính: MAU (+).
- Protein niệu/24 giờ (+) hoặc macroalbumin niệu dương tính.