Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, theo thời gian tiến triển, rối loạn chuyển hóa và rối loạn huyết động tại thận sẽ xuất hiện tổn thương màng lọc cầu thận. Ở giai đoạn sớm, tổn thương màng lọc chưa ảnh hưởng đến chức
86
năng lọc sạch các chất có trọng lượng phân tử nhỏ như ure, creatinin, acid uric và điện giải. Tuy nhiên, quá trình lọc sạch các chất có trọng lượng phân tử lớn hơn 6000 dalton bắt đầu bị ảnh hưởng, cystatin C có trọng lượng phân tử 13.000 dalton nên khả năng lọc qua cầu thận bị ảnh hưởng khi thận tổn thương giai đoạn sớm, khi đó nồng độ cystatin C sẽ tăng lên trong máu tương ứng với mức độ tổn thương thận. Biến đổi nồng độ cystatin C trong huyết thanh phản ánh biến đổi chức năng lọc của thận đồng thời phản ánh mức độ tổn thương. Kết quả của đề tài nghiên cứu cho thấy nồng độ cystatin C ở nhóm tổn thương thận cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng bệnh và nhóm chứng khỏe mạnh (bảng 3.12). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với kết quả của các nghiên cứu trong và ngoài nước (bảng 4.1).
Bảng 4.1: Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu
Tác giả (năm) (n) Cystatin C (mg/l) NC khỏe mạnh BN không tổn thương thận Tổn thương thận MAU (+) MAC (+) Nguyễn Thị Lệ- 2006, [10] 124 0,55±0,08 1,18±0,05 Yang .Y.S- 2011, [133] 102 0,85±0,18 1,0±0,2 1,1±0,1 Lee.B.W- 2007, [84] 320 0,83±0,22 0,94±0,33 1,05±0,28 Kết quả nghiên cứu - 2013 205 0,78±0,13 0,85±0,16 1,08±0,41 1,31±0,35
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lệ (2006) trên 124 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 microalbumin niệu dương tính, định lượng cystatin C bằng
87
phương pháp ELISA cho kết quả tương tự, trong thiết kế nghiên cứu này chưa so sánh với BN đái tháo đường týp 2 không có tổn thương thận [10].
Lấy nhóm chứng khỏe mạnh làm tham chiếu (giá trị X + 2SD), kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh nhân tăng nồng độ cystatin C huyết thanh của nhóm tổn thương thận cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng bệnh, chứng tỏ rằng tăng nồng độ cystatin C liên quan chặt chẽ với tổn thương thận (bảng 3.15).
Trong kết quả nghiên cứu, giá trị trung bình nồng độ cystatin C ở nhóm chứng bệnh khác nhau chưa có ý nghĩa so với nhóm chứng khỏe mạnh. Nhưng khi lấy nhóm chứng khỏe mạnh làm tham chiếu (giá trị X + 2SD) để so sánh thấy rằng có tỉ lệ đáng kể bệnh nhân tăng nồng độ cystatin C thuộc nhóm đái tháo đường týp 2 không có tổn thương thận (bảng 3.15). Như vậy, trong số bệnh nhân thuộc nhóm chứng bệnh có những BN tăng nồng độ cystatin C cao hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh. Theo quan niệm kinh điển tổn thương thận giai đoạn sớm được phát hiện khi có sự xuất hiện microalbumin niệu. Khi màng lọc cầu thận bị tổn thương do đái tháo đường, albumin qua màng lọc rồi đi tới ống thận, tại ống thận, albumin cũng như các protein khác được ống thận hấp thu và chuyển hóa một cách chủ động. Ở giai đoạn đầu lượng albumin chưa nhiều, ống thận có khả năng tăng cường tái hấp thu và chuyển hóa nên albumin xuất hiện với lượng rất ít trong nước tiểu, albumin có thể tăng thoáng qua và chưa có sự khác biệt trên xét nghiệm microalbumin niệu. Khi tổn thương thận nặng hơn, albumin thoát nhiều hơn vượt quá so với khả năng hấp thu của ống thận làm xuất hiện albumin thường xuyên trong nước tiểu, lúc đó chúng ta mới xác định được tổn thương thận bằng xét nghiệm microalbumin niệu. Như vậy, có thể có khoảng thời gian bệnh nhân đã có tổn thương thận nhưng chúng ta chưa phát hiện được bằng chứng tổn thương thận bằng xét nghiệm microalbumin niệu. Điều đó có thể phần nào lý giải có tỉ lệ nhất định tăng nồng độ cystatin C huyết thanh ở nhóm chứng bệnh được xác định với xét nghiệm microalbumin niệu âm tính.
88
Nghiên cứu của Yoo J.S. và cộng sự (2011) tiến hành theo dõi gần 800 bệnh nhân đái tháo đường có và không có albumin niệu trong thời gian 3 năm, kết quả nghiên cứu cho thấy cystatin C huyết thanh liên quan có ý nghĩa tới sự tiến triển của albumin niệu, trong khi creatinin huyết thanh liên quan không ý nghĩa [135]. Như vậy, tăng nồng độ cystatin C có thể coi là yếu tố dự báo hay là yếu tố nguy cơ xuất hiện tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường. Trong nghiên cứu này, số lượng bệnh nhân tăng cystatin C ở nhóm chứng bệnh chưa nhiều, cần có nghiên cứu tiếp theo với số lượng BN lớn hơn trong điều kiện tương đồng về các đặc điểm với nhóm chứng là người khỏe mạnh để tìm hiểu sâu hơn về sự biến đổi nêu trên.
+ Mối liên quan với tuổi, giới
Cystatin C được sản sinh ra ở tất cả các tế bào có nhân trong cơ thể với tốc độ hằng định, ít chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố giới. Ngược lại, ở nam và nữ nếu cùng độ tuổi và cân nặng thì khối lượng cơ trong cơ thể là khác nhau, do đó creatinin sẽ có sự khác biệt về giới. Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ trung bình cystatin C huyết thanh của nam ở cả nhóm tổn thương thận và nhóm chứng bệnh khác biệt không có ý nghĩa so với nữ (bảng 3.19). Ngược lại, giá trị trung bình nồng độ creatinin ở nam cao hơn có ý nghĩa so với nữ ở cả nhóm tổn thương thận và nhóm chứng bệnh. Như vậy, với đối tượng trong đề tài nghiên cứu, khi ước lượng mức lọc cầu thận bằng cystatin C thì việc có hay không hiệu chỉnh theo giới cũng ít ảnh hưởng tới kết quả tính toán, ngược lại, ước lượng bằng creatinin thì phải hiệu chỉnh theo giới. Nghiên cứu của Finney H. (1999) ởđối tượng người cao tuổi (65 – 101 tuổi) thấy không có sự khác biệt nồng độ cystatin C ở nam (1,53 mg/l) so với nữ (1,48 mg/l) [51]. Một số nghiên cứu khác ở lứa tuổi trẻ hơn cũng cho kết quả tương tự.
Ở người bình thường, sau tuổi 40 mức lọc cầu thận sinh lý có xu hướng giảm dần, nói cách khác là khả năng lọc cystatin C giảm, nồng độ cystatin C huyết thanh tăng tương ứng. Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ cystatin C
89
tăng dần theo nhóm tuổi ở cả nhóm tổn thương thận và nhóm chứng bệnh (bảng 3.17). Trong khi nồng độ trung bình creatinin giữa các nhóm tuổi khác biệt không có ý nghĩa ở cả nhóm tổn thương thận và nhóm chứng bệnh, do vậy mức lọc cầu thận ước lượng bằng creatinin khi đó phải hiệu chỉnh theo tuổi để tương xứng với sự giảm mức lọc cầu thận sinh lý theo tuổi (bảng 3.17). Kết quả nghiên cứu của Finney H. (1999) cũng cho kết quả tương tự, phân chia nhóm tuổi chênh nhau 10 năm thấy rằng giá trị trung bình cystatin C ở nhóm tuổi 60 – 70 tuổi (1,39 mg/l) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm tuổi > 80 tuổi (1,79 mg/l) [51]. Odden M.C. và cộng sự (2010) phân tích từ hơn 18.000 người bình thường trong 4 nghiên cứu lớn tuổi từ 28–100 thấy rằng có mối liên quan tuyến tính chặt chẽ giữa tuổi với nồng độ cystatin C huyết thanh [97]. Mối liên quan này rất rõ ràng, ngay cả với nhóm người tuổi trên 80 nhưng không có các yếu tố nguy cơ bệnh lý thận (đái tháo đường, tăng huyết áp, béo phì, hút thuốc lá, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi và suy tim) thì giá trị trung bình nồng độ cystatin C huyết thanh cao hơn 46% so với nhóm có tuổi dưới 40. Như vậy, ước lượng mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở người lớn và người cao tuổi có thể sẽ đơn giản hơn bởi không đòi hỏi phải hiệu chỉnh theo tuổi. Trong khi đó, mức lọc cầu thận ước lượng bằng creatinin bắt buộc phải hiệu chỉnh theo tuổi để giá trịước lượng tới gần với mức lọc cầu thận thực của bệnh nhân.
+ Mối liên quan với thời gian phát hiện đái tháo đường
Đái tháo đường týp 2 tiến triển thầm lặng, tổn thương thận có thể xuất hiện ở BN được chNn đoán đái tháo đường lần đầu, tỉ lệ bệnh nhân tổn thương thận tăng dần theo thời gian, tăng cao từ thời điểm sau 5 năm, tìm hiểu mối liên quan với thời gian phát hiện đái tháo đường chúng tôi thấy nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân microalbumin niệu dương tính và BN đái tháo đường không có tổn thương với thời gian phát hiện ĐTĐ > 5 năm cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân có thời gian < 5 năm, trong khi nồng độ
90
creatinin khác nhau không có ý nghĩa ở bệnh nhân phát hiện bệnh > 5 năm so với < 5 năm (bảng 3.21). Như vậy, thời gian phát hiện bệnh > 5 năm là thời điểm có sự biến đổi nồng độ cystatin C dù không có hoặc có dấu hiệu của tổn thương thận, có nghĩa là sau 5 năm có thể đã xuất hiện tổn thương thận nhưng đánh giá bằng các phương pháp không xâm nhập kinh điển không phát hiện được tổn thương, chỉ có thể phát hiện được tổn thương thận dựa trên các dấu ấn mô bệnh học. Tuy nhiên, việc tiếp cận và khảo sát mô bệnh học thận một cách thường quy ở số lượng lớn bệnh nhân là không thể, các biện pháp sàng lọc bằng các dấu ấn sinh học có ý nghĩa thực tiễn hơn cả, cystatin C kết hợp với microalbumin niệu sẽ là công cụ có giá trị giúp chúng ta khảo sát đầy đủ tổn thương và biến đổi chức năng thận ngay ở giai đoạn bệnh nhân có nguy cơ của tổn thương thận.