Trong nhiều thập kỷ qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại mô học của ung thư biểu mô tuyến vú với mục đích có một chẩn đoán chính xác về hình thái học của khối u, cung cấp những yếu tố tiên lượng quan trọng nhằm mục đích điều trị như : Hệ thống phân loại UTBM tuyến vú của tổ chức y tế thế giới (WHO) 1968, Azzopardi và cs 1979, hệ thống phân loại của Rosen và Obermas, phân loại UTBM tuyến vú của WHO 2003. Tài liệu này chỉ trình bày phân loại TNM (Tumor- Nodes- Metastasis) ung thư biểu mô tuyến vú và hệ thống phân loại UTBM tuyến vú của WHO 2003.
1.5.1. Phân loại TNM ung thư biểu mô tuyến vú
T (Tumor): u nguyên phát gồm:
Tx: Không thể xác định được.
TO: Không có bằng chứng về u nguyên phát. Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ.
Tis: (DCIS): Ung thư biểu mô ống tại chỗ. Tis (LCIS): Ưng thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ. Tis (Paget): Bệnh Paget tuyến vú không có u. TI: U có kích thước 2cm hoặc nhỏ hơn
TI mic: Vi xâm nhập: u xâm nhập đường kính lớn nhất 0,1 cm hoặc nhỏ hơn. Tla: U có đường kính lớn nhất lớn hơn 0,1 cm nhưng nhỏ hơn 0,5 cm. Tla: Ucó đường kính lớn nhất lớn hơn 0,5 cm nhưng nhỏ hon 1 cm. Tlc: Ucó đường kính lớn nhất lớn hơn 1 cm nhưng nhỏ hơn 2 cm. T2: U có kích thước lớn nhất trên 2 cm, nhưng không vượt quá 5 cm. T3: U có kích thước lớn nhất trên 5 cm.
T4: U bất kỳ kích thước nào có lan trực tiếp vào thành ngực hoặc đã được mô tả từ T4a đến T4d.
T4a: Lan tràn tới thành ngực.
T4b: Phù (bao gồm da cam) hoặc loét da vú hoặc các u da hình sao ở cùng một vú. T4c: Cả T4a và T4b.
T4d: Ung thư biểu mô viêm.
N (Nodes): Hạch bạch huyết vùng
Nx: Hạch bạch huyết vùng không đánh giá được (đã lấy bỏ trước đây). NO: Không di căn hạch bạch huyết vùng.
NI: Di căn hạch bạch huyết vùng cùng bên có thể di động được.
N2: Di căn các hạch bạch huyết nách cùng bên cố định hoặc di căn hạch vú trong cùng bên rõ ràng trên lâm sàng khi không có bằng chứng di căn hạch nách rõ trên lâm sàng
N2a: Di căn hạch nách cố định với các hạch khác hoặc các cấu trúc khác. N2b: Chỉ có di căn hạch vú trong rõ ràng trên lâm sàng và không có các di căn hạch nách rõ ràng trên lâm sàng.
N3: Di căn tới hạch bạch huyết dưới xương đòn có hoặc hoặc không có xâm nhập hạch nách, hoặc di căn các hạch vú trong cùng bên rõ ràng trên lâm sàng khi có các di căn hạch nách rõ ràng trên lâm sàng, hoặc di căn (các) hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không có di căn hạch vú hoặc hạch nách.
N3a: Di căn hạch dưới đòn
N3b: Di căn hạch vú trong và hạch nách. N3c: Di căn các hạch thượng đòn.
M (Metastasis): Di căn xa:
Mx: Di căn xa không thể xác định được MO: Không có di căn xa
Ml: Có di căn xa
Bảng 1.2 Phân loại ung thư vú theo giai đoạn TNM
Giai đoạn 0 Tis N0 M0
Giai đoạn I T1 N0 M0
Giai đoạn IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Giai đoạn IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Giai đoạn IIIA T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1, N2 M0
Giai đoạn IIIB T4 N0, N1, N2 M0
Mọi T N3 M0
Giai đoạn IV Mọi T Mọi N M1
1.5.2. Phân loại mô học các ung thư biểu mô vú theo WHO năm 2003
Năm 2003, một phân loại mô học các u vú của Tố chức y tế thế giới (WHO) đã được công bố. Phân loại các ung thư vú theo bảng phân loại mới này như sau:
Bảng 1.2 Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (2003)
Phân loại Gồm
1. Ung thư biểu mô ống xâm nhập loại không đặc biệt 8500/3
Ung thư biểu mô loại hỗn hợp
Ung thư biểu mô đa hình thái 8022/3
Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ tạo cốt bào 8035/3
Ung thư biểu mô với hình ảnh ung thư biểu mô màng đệm
Ung thư biểu mô với hình ảnh tế bào hắc tố 2. Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập
8520/3 (Carcinoma tiểu thùy xâm nhập)
3. Ung thư biểu mô ống nhỏ 8211/3 (Carcinoma thể ống xâm nhập nhỏ) 4. Ung thư biểu mô tủy 8510/3
5. Ung thư biểu mô nhầy và các u khác với nhiều chất nhầy.
Ung thư biểu mô nhầy 8480/3
Ung thư biểu mô tuyến nang và ung thư biểu mô nhầy tế bào trụ 8480/3
Ung thư biểu mô tế bào nhân 8490/3 Các u thần kinh nội tiết
Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết đặc U carcinoid không điển hình 8249/3
Ung thư biểu mô tế bào nhỏ/ ung thư biểu mô tế bào hạt lúa mạch 8041/3
Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3
6. Ung thư biểu mô nhú xâm nhập 8507/3 7. Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập 8507/3 8. Ung thư biểu mô tuyến tiết rụng đầu 8401/3
9. Ung thư biểu mô dị sản 8575/3
Ung thư biểu mô dị sản biểu mô đơn thuần 8575/3
Ung thư biểu mô tế bào vảy 8070/3
Ung thư biểu mô tuyến dị sản tế bào thoi 8572/3
Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3 Ung thư biểu mô nhầy biểu bì 8430/3
Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp biểu mô/ trung mô 8573/3
10. Ung thư biểu mô giàu lipid 8314/3 11. Ung thư biểu mô chế tiết 8502/3
12. Ung thư biểu mô tế bào hạt (Oncocytic carcinoma) 8290/3
13. Ung thư biêu mô dạng tuyến nang 8200/3
14. Ung thư biểu mô tế bào chùm nang (acinic) 8550/3
15. Ung thư biểu mô tế bào sang giàu glycogen 8315/3
16. Ung thư biểu mô tuyến bã 8410/3 17. Ung thư biểu mô viêm 8530/3
18. U tiểu thùy Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ 8520/2 19. Tổn thương tăng sinh nội ống Ung thư biểu mô ống tại chỗ 8500/2 20. Ung thư biểu mô vi xâm nhập
21. Các u nhú nội ống Ung thư biểu mô nhú nội ống 8503/2 Ung thư biểu mô nhú nội nang 8504/2 Hệ thống phân loại mới của WHO (2003) chi tiết hơn các hệ thống phân loại mô học trước đó, đặc biệt đưa vào nhiều tuýp đặc biệt và mỗi nhóm đều được mã hóa theo mã hóa bệnh quốc tế. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng bảng hệ thống phân loại của WHO (2003) làm cơ sở để phân loại UTBM tuyến vú.
Tóm lại hệ thống phân loại ung thư biểu mô tuyến vú luôn được sửa đổi và bổ sung. Điều đó chứng minh tính chất phức tạp cả về hình thái tổn thương và diễn biến lâm sàng của bệnh, cũng như tính cấp thiết của việc tiếp tục nghiên cứu về phân loại mô bệnh học [71].
1.6. Đặc điểm một số loại ung thư biểu mô tuyến vú thường gặp
1.6.1. Ung thư không xâm nhập (bao gồm cả bệnh Paget). 1.6.1.1. Ung thư biểu mô ống tại chỗ (intraduct carcinoma)
Ung thư biểu mô ống tại chỗ là ung thư phát triển từ tế bào biểu mô ống dẫn sữa. Các tế bào ung thư mới chỉ phát triển trong lòng ống, chưa xâm nhập phá vỡ màng đáy ra mô đệm xung quanh.
Ung thư ít gặp, chiếm 5%, u là cục chắc, nhỏ < 1 cm, hay ở trung tâm vú, có thể phát hiện khi chụp X quang (20%), tuổi mắc thường 40 – 60. Ung thư hay ở vú trái, 30% tiển tiển thành ung thư xâm nhập. Điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ, tiên lượng tốt.
Vi thể: có 4 loại :
- Ung thư chắc đặc (solid), các tế bào ung thư đầy chặt trong lòng ống.
- Ung thư biểu mô trứng cá (comedo), hầu hết tế bào ung thư trung tâm ống bị hoại tử, nặn đùn lên như trứng cá.
- Ung thư tuyến ống (cribriform), tế bào ung thư trong lòng ống tạo thành hình giống các ống tuyến.
1.6.1.2. Ung thư biểu mô thùy tại chỗ
Đại thể: Ung thư biểu mô thùy tại chỗ còn được gọi là tân sản thùy (lobular
neoplasia) không có đặc điểm riêng trên đại thể vì thường tìm thấy một cách ngẫu nhiên trên những vú được cắt bỏ vì những lý do khác. U thường có nhiều trung tâm trong khoảng 70% trường hợp và 2 bên trong khoảng 30-40% trường hợp.
Vi thể: Các thùy giãn và bị lấp đầy bởi những tế bào kích thước từ nhỏ đến
trung bình, tròn, tương đối đều với nhân tròn, bình sắc hoặc tăng sắc nhẹ. Nhân không điển hình, đa hình thái, nhân chia và hoại tử thành ổ và thay đổi hình dạng của tiểu thùy bị xâm nhập. Các ống tận xung quanh có các tế bào giống những tế bào xâm nhập vào tiểu thùy, tạo thành một hàng liên tục dưới dạng biểu mô tiết [22].
1.6.2. Ung thư biểu mô thể ống xâm nhập
Đại thể: Diện cắt thường chắc, cứng, màu xám hoặc trắng xám hoặc màu vàng
do mô đệm bị xơ hóa đáng kể. Khi diện cắt có màu trắng sáng, bị hoại tử, lắng đọng calci hoặc thoái hóa trong. Ranh giới không rõ.
Vi thể: Khối u tăng sinh các tế bào biểu mô. Các tế bào biểu mô tập hợp thành đám. Nhân tế bào không đều, kiềm tính, chất nhiễm sắc thô, rải rác có nhân chia, một số hình thành lòng ống thứ phát. Mô đệm xơ tăng sinh kèm xâm nhập nhiều tế bào viêm mạn, có những vùng thoái hóa và hoại tử [22].
1.6.3. Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập
Đại thể : Kích thước u có thể thay đổi từ vài cm đến chiếm toàn bộ tuyến vú
Đường kính trung bình của u không có sự khác biệt so với ung thư biểu mô thể ống xâm nhập. Điển hình là diện cắt u cứng, chắc, ranh giới không rõ. Hình thành các cục nhỏ, cứng mà không thể xác định được lành hay ác tính.
Vi thể : Khối u tăng sinh các tế bào biểu mô. Các tế bào biểu mô sắp xếp thành
dây hoặc thùy nằm trong mô đệm xơ dày. Nhân tế bào u tương đối đều, bào tương hẹp, ít nhân chia, một số vùng còn giữ lại các cấu trúc ống hoặc tiểu thùy với các tế bào biểu mô quá sản. Mô đệm xơ tăng sinh kèm xâm nhập các tế bào viêm mạn [22].
1.6.4. Ung thư biểu mô ống nhỏ
Đại thể: Ung thư biểu mô thể ống nhỏ thường có hình sao, diện cắt bị co lại trở
thành bị vùi vào mô vú lành bao quanh. Hình ảnh đại thể giống tổn thương vú lành.
Vi thể: Khối u tăng sinh các tế bào biểu mô, các tế bào biểu mô hình thành các
cấu trúc ống nhỏ. Các ống được lót bởi một hàng tế bào có nhân nhỏ, kiềm tính, chất nhiễm sắc thô, ít nhân chia, bào tương hẹp. Mô đệm xơ tăng sinh kèm xâm nhập các tế bào viêm mạn.
1.6.5. Ung thư biểu mô thể tủy
Đại thể: U chắc vừa phải, một số u nhỏ ranh giới không rõ, diện cắt u bên
trong chia thành các thùy, các nếp nhỏ, mềm, màu xám hơn so với các loại ung thư khác, đôi khi có các điểm màu vàng là do hoại tử u. Hiện tượng chảy máu và hoại tử ít gặp. Mức độ hoại tử liên quan trực tiếp đến kích thước khối u. Khi có hoại tử, khối u thường hình thành nang.
Vi thể: Khối u gồm các tế bào biểu mô kích thước không đều, nhân thô, hạt nhân rõ, rải rác nhân chia, bào tương hẹp, sắp xếp thành đám, xâm lấn, đè đầy mô đệm, mô đệm xơ hóa, xâm nhiễm nhiều lympho bào [22].
1.6.6. Ung thư biểu mô thể nhầy
Ung thư biểu mô nhày còn gọi là ung thư biểu mô dạng nhầy, dạng keo hay gelatin thường xảy ra ở phụ nữ sau thời kì mãn kinh.
Đại thể: U có tiếng kêu “lép bép” khi nắn được tạo thành bởi một khối giống kem được bao bọc bởi một vách mỏng.
Vi thể: Là nhưng đám nhỏ bơi trong một biển chất nhầy, các đám tế bài này có thể đặc hoặc dạng túi, chất nhầy hoàn toàn ở ngoài tế bào và có thể là loại acid hay trung tính. Đôi khi ung thư biểu mô nhầy chỉ chứa toàn chất nhầy. Thành phần ung thư biểu mô tại chỗ thường không có [22].
1.7. Đặc điểm độ mô học của ung thư vú
Sự biệt hoá của u được cho là chỉ điểm hình thái của tính chất xâm lấn u. Việc xác định độ biệt hoá có thể thực hiện không cần các thiết bị đặc biệt và ở một mức độ nào đó không phụ thuộc vào tình trạng hạch nách. Năm 1957, Bloom Richardson là những người đầu tiên để xuất phân độ mô học dựa trên hệ thống thang điểm đánh giá 3 yếu tố gồm: mức độ hình thành các ống nhỏ; bất thường về hình dạng và kích thước nhân tế bào; mức độ tăng sắc của nhân và hoạt động phân bào trên tiêu bản cắt nhuộm thông thường. Đến đầu năm 1990, Elston& Ellis đã bổ sung phương pháp đánh giá của Richardson& Bloom ở trên [31], [40], [41]. Bảng phân loại bổ sung này được WHO (2003) chấp nhận và sử dụng rộng rãi cho đến nay. Phương pháp này cũng dựa vào 3 yếu tố:
(1)Mức độ hình thành ống tuyến (2) Sự đa hình thái nhân
>75% khối u 1 điểm Nhân nhỏ, tương đối đồng dạng 1 điểm 10- 75% khối u 2 điểm Nhân không đều, mức độ vừa 2 điểm
< 10% khối u 3 điểm Nhân lớn, đa dạng 3 điểm
(3) Chỉ số phân bào Điểm
Đường kính vi trường (mm) 0,44 0,59 0,63 Diện tích vi trường (mm2) 0,152 0,274 0,312 0-5 0-9 0-11 1 6-10 10-19 12-22 2 >11 >20 >23 3
Dựa vào thang điểm trên, độ mô học được chia làm 3 phân độ:
Thang điểm Độ mô học
3-5 I Mức độ biệt hóa rõ
6-7 II Mức độ biệt hóa vừa
8-9 II Mức độ biệt hóa kém
Độ mô học và độ nhân kết hợp với tình trạng hạch nách và kích thước u thành những yếu tố tiên lượng nhưng cả hai yếu tố này là những yếu tố tiên đoán cho tình trạng tử vong chung cho cả những bệnh nhân có hạch âm tính và dương tính. Nghiên cứu của Gamel và cs (1996) về những yếu tố tiên lượng trong UTBM tuyến vú xâm nhập đã rút ra được kết luận: giai đoạn pTNM, loại mô học và độ ác tính mô học là các yếu tố lâm sàng có giá trị tiên lượng bệnh [44].
1.8. Phân loại các nhóm phân tử ung thư vú
Trong nhiều thập niên qua, một thách thức lớn trong nghiên cứu bệnh sinh ung thư vú là làm sao xác định được những thay đổi ở mức độ phân tử liên quan tới các giai đoạn khác nhau của sự tiến triển bệnh. Cho đến gần đây, nhờ sự tiến bộ về kỹ thuật di truyền, đã cung cấp sự hiểu biết đầy đủ hơn ở mức độ phân tử của sinh học tế bào UTV. Những nghiên cứu về biểu hiện gen đã giúp chúng ta lý giải về sự không đồng nhất của đặc điểm sinh học và diễn biến lâm sàng của carcinoma ống tuyến vú xâm lấn, đặc biệt là sự tiến triển của UTV.
Perou và cs (2000) đã thực hiện nghiên cứu biểu hiện gen trong ung thư vú và khẳng định rằng có thể phân loại các nhóm phân tử ung thư vú khác nhau dựa vào sự khác biệt biểu hiện gen [57]. Tiếp đó, nhiều nghiên cứu đã khảo sát biểu hiện gen bằng phương pháp microarray đã tìm thấy được sự tương ứng giữa biểu hiện gen và biểu hiện của dấu chứng sinh học qua phương pháp HMMD cũng như tương ứng với diễn biến lâm sàng và đề xuất phân nhóm phân tử dựa vào kiểu hình miễn dịch như sơ đồ sau:
Hình 1.6 Sơ đồ các phân nhóm phân tử trong ung thư vú [43].
Đặc điểm phân nhóm phân tử lòng ống: Đây là nhóm có biểu hiện thụ thể nội tiết và mô hình gen thể hiện sự gợi nhớ kiểu hình của thành phần biểu mô ống tuyến vú. Phân nhóm này bao gồm CK8/18(+) và ER(+). Nhóm này được chia thành hai nhóm nhỏ: phân nhóm lòng ống A và lòng ống B.
Phân nhóm lòng ống A chiếm tỷ lệ nhiều nhất trong các phân nhóm phân tử khoảng 60%, phân nhóm này liên quan tới chặt chẽ tới sự biểu hiện gen ER/PR, tỷ