Trong hội nghị quốc tế về bệnh AIDS tổ chức tại Canada năm 1996 liệu phâp dùng hỗn hợp 3 thuốc đê được coi lă câch điều trị bệnh AIDS tốt nhất vă ưu điểm của phương phâp năy thật đâng kể nhưng chúng ta vẫn không thể ngăn chặn được dịch bệnh, vậy có những nguyín nhđn năo lăm cho dịch bệnh tiếp tục lan trăn.
Trước hết, do hiện nay nhiều loại thuốc vẫn được câc nhă sản xuất bân với giâ độc quyền, tính ra chi phí cho một bệnh nhđn điều trị nhiễm HIV/AIDS khoảng 12.000 USD/năm mă tỷ lệ nhiễm HIV cao lại rơi văo câc quốc gia nghỉo vă lạc hậu ở chđu Phi, chđu  nín số người tử vong do AIDS vẫn không giảm được lă bao. Việt Nam lă một quốc gia đang phât triển có tăng trưởng kinh tế vă thu nhập bình quđn đầu người còn cao hơn nhiều câc quốc gia chđu Phi nhưng chương trình phòng chống AIDS Quốc gia cũng mới chỉ nhập được thuốc đủ điều trị chq^o người bệnh vă câc đối tượng bị tai nạn rủi ro nghề nghiệp trong khi số lượng người nhiễm HIV phât hiện được qua xĩt nghiệm đê lín đến gần 80.000 người. Năm 2002, Việt Nam
phât hiện được 449 sản phụ HIV(+) từ 9 bệnh viện phụ sản trín toăn quốc nhưng chỉ có 118 trường hợp được điều trị dự phòng lđy truyền chu sinh, trong đó 78 trường hợp dùng Nevirapine[l 1]. Nhiều quốc gia đang phât triển vă câc quốc gia nghỉo (kể cả Việt Nam) gặp phải hăng loạt khổ khăn trong công tâc điều trị vă chăm sóc bệnh nhđn nhiễm HIV/AIDS như:
+ Người bệnh khó tiếp cận được câc dịch vụ y tế, xê hội.
+ Câc cơ sở y tế thiếu câc phương tiện chẩn đoân vă theo dõi điều trị + Đội ngũ cân bộ điều trị còn ít, chưa có nhiều kinh nghiệm .
+ Chính sâch tiếp cận thuốc, sản xuất thuốc chưa được hình thănh.
+ Khả năng chi trả của bệnh nhđn thấp nín thương mại hoâ sản phẩm khó. Bín cạnh vấn đề nan giải về giâ thuốc điều trị còn vấn đề nghiím trọng hơn lă câc liệu phâp điĩu trị hiện nay vẫn chưa cải thiện được tình trạng miễn dịch cho bệnh nhđn AIDS một câch hoăn toăn vă ổn định, có thể do:
+ Câc thuốc có hiệu quả điều trị thấp, liều dùng cho điều trị lđu dăi bị hạn chế.
+ Hay do sự phât sinh câc chủng virus khâng thuốc đê lăm giảm hiệu quả điều trị.
+ Cũng có thể do độc tính của thuốc với câc tế băo miễn dịch vì có nghiín cứu cho thấy ở những bệnh nhđn được điều trị với AZT liều cao có sự cải thiện về số lượng tế băo TCD4+ thất thường hơn những bệnh nhđn được điều trị với liều thấp hơn.
Ngoăi ra, cho đến thời điểm năy nhiều chất khâng Retrovirus đê được âp dụng điều trị vă chúng ta có được thông tin lđm săng, độc tính của hầu hết câc thuốc nhưng tương tâc giữa câc thuốc khâng Retrovirus vói nhau vă câc thuốc khâc loại X vẫn chưa biết hết nín cũng đặt ra nhiều trở ngại mới cho việc lựa chọn thuốc trong câc phâc đồ kết hợp 3, 4 thuốc.
Một vấn đề nữa chưa được giải quyết lă: Việc ngăn chặn sự phât triển HIV chưa chắc đê đủ để khôi phục hoăn toăn hệ thống miễn dịch của người bệnh do khả năng phâ huỷ tế băo TCD4+ của HIV trín Invitro đê gợi ý sự lăm suy giảm số lượng tế băo TCD4+ lă do cơ chế trực tiếp nhưng qua theo dõi một văi tế băo TCD4+ trong mâu ngoại vi của bệnh nhđn nhiễm HIV lại gợi ý việc lăm suy giảm số lượng tế băo
TCD4+ còn do cơ chế giân tiếp vă một số cơ chế năy có khả năng sẽ được xâc định. Chẳng hạn, sự gắn kết của HIV với câc tế băo TCD4+ gđy ra quâ trình “apoptosis” mă có thể một phần lă qua sự gắn kết của virus với phđn tử MHC hoặc với receptor của T-_ceỊl hoặc cũng có thể do HIV tâc động như một khâng nguyín siíu nhỏ. Hơn nữa, hiện tượng câc tế băo mă gpl20 của HIV gắn văo có thể bị tiíu diệt bởi khâng thể chống gpl20 hoặc bởi câc lympho T độc... vẫn tiếp tục gđy phâ huỷ hệ miễn dịch ngay cả khi đê ngăn chặn được virus hoăn toăn. Cuối cùng việc không đảm bảo được chức năng của câc tế băo tua trong câc hạch lympho cũng có thể góp phần phâ huỷ hệ miễn dịch nhưng tầm quan trọng của câc cơ chế giân tiếp trong sinh bệnh học của AIDS vẫn chưa được giải thích đầy đủ.
Những vấn đề trín cho thấy cần thúc đẩy căng nhanh căng tốt những chiến lược mới để điều trị HIV/AIDS. Tại hội nghị quốc tế về bệnh AIDS lần thứ 13 tổ chức tại Durban (Nam Phi) năm 2000, ông Anthony Fanci- Giâm đốc Viện nghiín cứu câc bệnh dị ứng vă nhiễm khuẩn Hoa Kỳ đê đề xuất liíu phâp điều tri giân đoan[55]: Khi cơ thể bị nhiễm HIV thì virus sẽ tấn công văo câc tế băo lympho TCD4+ trước tiín, những tế băo lympho năy vốn có nhiệm vụ kích thích hoạt động của câc tế băo lympho TCD8+ có khả năng giũp cơ thể chống đỡ với sự tấn công của HIV nhưng khi bệnh nhđn dùng thuốc hỗn hợp sẽ hạn chế sự sinh sôi nảy nở của virus vă cũng tiíu diệt luôn cả TCD8+ tạo cơ hội cho câc virus đang ẩn nấp trong câc mô bạch huyết quay lại sinh sôi nảy nở. Liệu phâp dùng thuốc không liín tục sẽ giúp kiểm soât được mức độ tăng lín của virus đổng thời lăm số lượng TCD4+, TCD8+ cũng tăng theo, khi đó bệnh nhđn lại dùng thuốc để cho số lượng virus giảm xuống. Cứ một tuần uống thuốc lại nghỉ một tuần, như thế trong 8 tuần lượng virus sẽ giảm xuống mức cần thiết vă nguy cơ khâng thuốc cũng sẽ giảm. Tuy nhiín liệu phâp mới năy vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm.
2.4.2 Một số tiếp cận trong liệu phâp điều trị AIDS.
a) Tiếp cận về miễn dịch [1,37,51]
Mục tiíu của những tiếp cận về miễn dịch lă khôi phục lại chức năng hệ miễn dịch cho bệnh nhđn AIDS vă cũng đê có một số hướng điều trị cho tiếp cận
Người ta đang chú ý về nhiều bằng chứng cho thấy sự phâ huỷ cấu trúc câc cơ quan miễn dịch đê lăm suy giảm đâp ứng miễn dịch ở bệnh nhđn AIDS. Trong giai đoạn đầu của nhiễm HIV, tế băo tua trong hạch lympho có chức năng bẫy câc tâc nhđn ở mầm trung tđm vă bẫy câc hạt virus đang lưu hănh nhưng sang giai đoạn sau sự thoâi hoâ mạng lưới câc tế băo năy đê lăm tăng lượng virus lưu hănh trong vòng tuần hoăn. Hay có thể do sự phâ huỷ tuyến ức cũng góp phần gđy ra tình trạng suy ^
giảm miễn dịch ở bệnh nhđn AIDS, những nghiín cứu giải phẫu cho thấy có những tổn thương bất thường, nghiím trọng ở tuyến ức trín những bệnh nhđn AIDS giai đoạn cuối. Vậy rất có thể HIV đê phâ huỷ tuyến ức vă lăm giảm khả năng sản sinh câc tế băo lympho T, tuy nhiín vẫn còn nhiều ý kiến trâi ngược nhau. Vậy cđu hỏi đặt ra lă “ Liệu cải thiện chức năng của tuyến ức có thể đem lại hiệu quả trong điều trị V?Người ta đê sử dụng hormon tăng trưởng hay câc yếu tố tăng trưởng tương tự ’v Insulin cho mục đích năy vă thấy chúng lăm tăng kích thước của tuyến ức ở những động vật gặm nhấm đê giă vă tăng số lượng tế băo CD4+ ở chuột SCID (Severe combined immunodẻiciency- suy giảm miễn dịch phối hợp nặng) đê được cấy tế băo lympho mâu ngoại vi người nhưng không lăm tăng ổn định số lượng tế băo TCD4+ trín bệnh nhđn AIDS [51].
Một cản trở khâc trong việc khôi phục lại chức năng của hệ miễn dịch cho bệnh nhđn AIDS lă do hậu quả lăm suy giảm miễn dịch đổng thời bởi câc bệnh nhiễm trùng cơ hội như nhiễm Cytomegalo virus, Human herpes virus 6, Mycobacteria hay Mycoplasma... Những tâc nhđn gđy bệnh năy còn tạo điều kiện thuận lợi cho HIV lđy lan, chẳng hạn Human herpes virus 6 có thể lăm biểu hiện câc phđn tử CD4 trín bề mặt câc tế băo lympho TCD4- vă câc gen điều hoă của một số loại Herpes virus hay Adenovirus có thể kích động lăm HIV nhđn lín. Do vậy kiểm soât những bệnh nhiễm trùng cơ hội lă câch tiếp theo để lăm giảm sự nhđn lín của HIV vă khôi phục lại chức năng của hệ miễn dịch[51].
Chúng ta cũng cần tìm hiểu thím về hệ thống câc cytokine trong cơ thể vă câch chúng tương tâc với HIV tuy nhiín đê có một số hướng điều trị dựa trín mức độ hiểu biết hiện nay về hệ thống năy. Quâ trình xđm nhiễm của HIV có thể được hỗ trợ nhờ suy giảm đâp ứng của TH1 vă gia tăng đâp ứng của TH2[51]. Câc tế băo TH1 sản xuất ra IFN-y, IL- 2 lăm tăng miễn dịch qua trung gian tế băo. Trong khi đó câc
tế băo Th2 lại kích thích câc tế băo lympho B sản xuất ra câc cytokine như IL- 4, IL- 6, IL- 10 lăm tăng miễn dịch dịch thể vă một số câc cytokine do TH2 giải phóng lại ức chế câc tế băo TH1 nín sự gia tăng đâp ứng của TH2 có thể đê góp phần lăm suy giảm miễn dịch qua trung gian tế băo ở bệnh nhđn AIDS. Ngoăi ra, sự sản xuất quâ nhiều IL-6 có thể kích thích sự nhđn lín của HIV vă thúc đẩy xuất hiện u lympho non- Hodgkin. Do đó nếu tìm được câch ngăn chăn đâp ứng của Th2 (dùng khâng thể khâng IL-4, IL-6, IL-10) hoặc gia tăng câc đâp ứng của TH1 (dùng vaccin liều thấp) sẽ mang lại hiệu quả điều trị nhưng đđy mới chỉ lă những ý tưởng.
Yếu tố hoại tử khối u TNF-a lă cytokine khâc cũng đóng góp một phần quan trọng trong bệnh lý nhiễm HIV. Cytokine năy có thể thúc đẩy lđy nhiễm HIV vă có vai trò trong một số triệu chứng có liín quan đến AIDS như: biểu hiện suy mòn vă
giảm cđn. Pentọxỷyline được phât hiện có tâc dụng ức chế sảfr^pỉjẩm của TNF- a vă v
câc thử nghiệm lđm săng đê được tiến hănh để xem liệu nó có giâ trị trong điều trị *
nhiễm HIV tiến triển khi kết hợp cùng câc thuốc khâng HIV hay không. Sự nhđn lín của HIV gđy ra bởi TNF-o: giân tiếp thông qua việc lăm giảm mức glutathion trong tế băo, có nghiín cứu cho thấy tiền thđn của Cystein như N- acetyl- cystein (NAC) lăm tăng mức glutathion do đó lăm giảm mức độ ảnh hưởng của TNF-ce trong nhiễm HIV[51].
Trong miễn dịch học căng ngăy người ta căng phât hiện được nhiều cytokine
ỰTn CUJỊ*ỳ&ư
eĩ thẩm quyền miễn dịch nói chung vă-€Ó đóng vai trò trong suy giảm miễn dịch do HIV. Nhờ tiến bộ của công nghệ sinh học phđn tử chúng ta đê có thể sản xuất tâi tổ hợp được những cytokine khâc nhau. Hiện nay nhiều hêng đê đưa ra thị trường câc r- cytokine (r =recombinant, tâi tổ hợp) như r- IFNa, r- IFNy, r- IL2, r- CSF... để dùng trong điều trị miễn dịch vă đê có một số nghiín cứu sử dụng r- IFNa, r- IL2, r- CSF kết hợp với câc thuốc khâng Retrovirus để điều trị cho bệnh nhđn HIV/AIDS[1,37].
Còn về việc thúc dẩy đâp ứng miễn dich đăc hiíu trong nhiễm HIV thì có nhiều ý kiến khâc nhau. Những nghiín cứu ban đầu cho thấy liệu phâp vaccin dùng câc glycoprotein của virus hay câc thănh phần khâc của virus có thể gia tăng đâp ứng miễn dịch với HIV tuy nhiín việc thử nghiệm câc vaccin năy cũng như câc vaccin kiểu mới đều đang gặp nhiều bất lợi. Đê có những thử nghiệm về liệu phâp vaccin sẵn săng được tiến hănh vă một số khâc được lín kế hoạch thử nghiệm.
b) Câc tiếp cận để ức chế sự nhđn lín của HIV
* Câc thuốc ức chí giai đoạn đầu trong quâ trình nhđn lín của virus
(từ khi virus bâm dính vă xđm nhập đến khi tích hợp song ADN virus văo ADN của tế băo vật chủ)[4,51,52]
- Câc thuốc ức chế men sao chĩp ngược tương tự Nucleoside
Có nhiều điểm tương đồng trong cơ chế hoạt động của câc thuốc thuộc nhóm năy nhưng do chũng được kích hoạt bởi nhiều enzym khâc nhau trong tế băo đích cũng như có câch hoạt động khâc nhau vă độc tính khâc nhau nín người ta vẫn tiếp tục quan tđm phât triển câc thuốc mới dựa trín AZT, ddc vă ddl về hoạt tính chống HIV trín In vitro. Hơn nữa, vấn đề khâng thuốc cũng lă một lý do để tiếp tục nghiín cứu tìm ra câc thuốc mới chống HIV thậm chí trong cùng một phđn nhóm. Theo dõi câc đột biến gđy khâng thuốc đem lại rất nhiều thông tin thú vị, chẳng hạn như: một đột biến hay bắt gặp lăm giảm sự nhạy cảm của ddl (Leu 74-> Val) lại lăm tăng nhạy cảm với AZT ở những giống đê khâng AZT (Th 215-> Tyr) do đó đê cung cấp một cơ sở hợp lý cho việc sử dụng kết hợp câc thuốc năy trong câc liệu phâp kết hợp. Đến nay sự hiểu biết về cơ chế khâng thuốc ức chế men sao chĩp ngược tương tự Nucleoside vẫn chưa đầy đủ, nhiều đột biến lăm giảm độ nhạy của AZT hay ddl được phât hiện không hề liín quan đến vị trí kĩo dăi chuỗi mă có thể do thay đổi tương tâc giữa enzym với câc khuôn tổng hợp hay lăm thay đổi khả năng enzym phđn biệt câc chất nền thông thường với câc chất ức chế dideoxynucleosid- 5’- triphosphate. Ngăy căng phât hiện nhiều câc chủng virus khâng thuốc vă người ta cũng nghiín cứu để tạo ra câc dẫn xuất mới chống lại câc chủng virus khâng thuốc như: Stavudin- 5’ (p- bromophenyl methoxyalaninyl phosphate) hay còn gọi lă Stampidine (Stamp) có tâc dụng chống câc chủng HIV khâng Stavudine vă câc thuốc cùng nhóm ức chế men sao chĩp ngược tương tự Nucleoside[17].
- Câc thuốc ức chế men sao chĩp ngược không tương tự Nucleoside
Đđy lă những thuốc ra đời sau vă có tâc dụng khâc với câc thuốc ức chế men sao chĩp ngược tương tự Nucleoside nhưng nhiều nghiín cứu cho thấy sự khâng thuốc phât triển một câch nhanh chóng nín đê lăm giảm bớt tâc dụng lđm săng của câc thuốc khi sử dụng đơn độc. Tuy nhiín khi sử dụng kết hợp với câc chất thuộc nhóm ức chế men sao chĩp ngược tương tự Nucleoside thấy cho hiệu quả cao hơn
nín cần thăm dò hon nữa khả năng kết hợp vă sự khâng thuốc của câc thuốc thuộc nhóm năy.
- Chất ức chế men sao chĩp ngược tương tự Nucleotide
Nhóm năy mới chỉ có một thuốc lă Tenỏbir (Viread) được chấp thuận sử dụng trín lđm săng vă độc tính, sự khâng thuốc chưa được nghiín cứu hết nhưng bước đầu sử dụng thấy dung nạp tốt, cho kết quả trong thời gian dăi (48 tuần), có nhiều khả năng kết hợp được với câc thuốc khâng Retrovirus khâc nín mở ra nhiều triển vọng cho việc nghiín cứu phât triển câc chất tương tự[55].
- Câc thuốc khâc tâc dụng văo giai đoạn đầu
Cho đến thời điểm hiện nay chúng ta đê có thể bắt đầu tạo ra những thuốc ức chế HIV đặc hiệu cho từng bước trong quâ trình nhđn lín của virus.
+ Để xđm nhập văo tế băo vật chủ đầu tiín virus phải bâm dính được văo câc tế băo có receptor vă co- receptor của chúng. Người ta đang nghiín cứu câc chất ức chế virus bâm dính với receptor vă co- receptor (attachment inhibitor) trong đó có PR0542 lă một protein ngăn cản sự bâm dính của HIV văo tế băo vật chủ của hêng Progenic đang thử nghiệm lđm săng giai đoạn I, II vă PR0140 (hêng progenic), TAK779 (hêng Takeda) ngăn cản không cho virus kết hợp với co-receptor CCR5 đang trong giai đoạn nghiín cứu tiền lđm săng. Ngoăi ra còn có những chất tương tự CD4 như CD4 tâi tổ hợp hoă tan vă chất kết dính miễn dịch rCD4- IgG ức chế sự gắn kết của virus với receptor CD4 biểu hiện hoạt tính cao trín thực nghiệm nhưng tâc dụng với câc virus mới phđn lập được thì chưa đâng kể. Câc chất năy đều dùng dưới dạng tiím vă tâc dụng văo những chặng riíng biệt của quâ trình xđm nhập do vậy