Bín cạnh câc xĩt nghiệm phât hiện khâng thể vă khâng nguyín của HIV thì ngăy nay câc kĩ thuđt lai ghĩp phđn tử đê phổ biến vă độ nhạy của câc phương phâp năy đê được cải thiện rất nhiều. Nhờ đó những lo ngại của chúng ta về HIV đê được giải tỏa vă những kĩ thuật đó còn giúp tiín lượng vă theo dõi hiệu quả điều trị bệnh. Phần lớn trong giai đoạn đầu, người bệnh có biểu hiện một văi triệu chứng không đặc hiệu của nhiễm virus cấp tính cùng với một lượng lớn ARN virus trong mâu (> 107 bản/ mL) vă ở câc dịch tiết khâc của cơ thể. Trạng thâi ổn định của ARN virus trong huyết tương xuất hiện trong vòng 6 thâng hoặc lđu hơn sau thời kì đầu vă có thể duy trì trong nhiều thâng hay nhiều năm trước khi chuyển sang giai đoạn AIDS . Tuy nhiín, mỗi câ thể có một mức năy khâc nhau nín cần phải xâc định lượng ARN virus trước khi điều trị ( Lưu ý: Ở trẻ em bị nhiễm HIV mức năy thường đạt được sau một năm nhiễm bệnh)[49].
Lương ARN virus có trong mâu rất cần thiết để xâc định hiệu quả câc liệu phâp điều trị khâng Retrovirus. Mục đích của liệu phâp điều trị lă đạt tới mức không thể phât hiện được sự hiển diện của virus (tức lă thấp hơn mức giới hạn mă câc xĩt nghiệm hiện nay có thể phât hiện được) nhưng chú ý lă lượng virus tối đa có thể giảm được phải đạt từ sau 4 đến 6 thâng điều trị [37]. Do vậy những thay đổi trước thời gian năy lă không nín nếu lượng virus trong huyết tương vên có xu hướng tiếp tục giảm ổn định. Với những bệnh nhđn trong giai đoạn HIV tiến triển hay những bệnh nhđn trước đđy đê kết hợp nhiều liệu phâp điều trị sẽ khó có thể ngăn chặn được virus hoăn toăn. Nín thường xuyín định lượng lượng virus trong mâu sau mỗi 8 đến 12 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị hoặc sau một thay đổi trong chế độ điều trị khâng Retrovirus[37] . Do vậy, trước khi xâc định việc điều trị thất bại bắt buộc phải loại bỏ những yếu tố có thể lăm tăng thoâng qua mức ARN- HIV như: bệnh nhđn đang được điều trị đồng thời với câc nhiễm trùng khâc (Herpes, lao...) thì lượng virus không thể xâc định rõ trong vòng một thâng [49].
Đếm sỏ' lương tế băo TCD4+ lă xĩt nghiệm bổ trợ cho câc xĩt nghiệm định lượng ARN virus vì câc nghiín cứu đê chỉ ra lượng ARN virus trong huyết tương có thể bị tăng ở những bệnh nhđn có mức tế băo TCD4+ bình thường hoặc giảm. Những người có lượng ARN virus cao thì sẽ lăm giảm lượng tế băo TCD4+ nhanh hơn vă chuyển sang giai đoạn AIDS cũng nhanh chóng hơn so với những người có
mức ARN thấp hơn. Mặc dù thường xuyín có mối liín hệ ngược nhưng vên có những trường hợp biểu hiện mối liín hệ năy bất thường, ý nghĩa của sự bất thường năy vẫn chưa được biết rõ. Theo thống kí thì có từ 5 đến 10 % số người bị nhiễm HIV không thấy có quâ trình chuyển sang giai đoạn AIDS vă những bệnh nhđn năy được xem như lă những đối tượng có một thời kì dăi bệnh không tiến triển (long- term nonprogress- LTNP). Những người nhiễm HIV LTNP không có biểu hiện triệu chứng gì vă giữ được số lượng tế băo TCD4+ ổn định cùng với một mức ARN virus huyết tương thấp trong vòng hơn 15 năm kể từ sau khi nhiễm. Người ta tin rằng ở những bệnh nhđn đó đê có sự đâp ứng miễn dịch dịch thể mạnh khởi phât từ đâp ứng của lympho T độc. Hiện nay chưa có phương phâp chính xâc để xâc định bệnh nhđn
LTNP nhưng gần đđy câc nhă khoa học đê phât hiện ởnhững bệnh nhđn LTNP virus
biến đổi một protein nhất định vă cũng đê xâc định được đột biến đặc thù năy. Tuy nhiín vẫn có đến 25- 30% số bệnh nhđn LTNP bệnh không tiến triển lă do không có thụ thể cho HIV xđm nhập văo tế băo miễn dịch [10].
2.4 VỂ NHŨNG THÂCH THỨC TRONG ĐIỂU TRỊ VĂ NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG TRONG TƯƠNG LAI
2.4.1 Những thâch thức trong điều trị [11,24,25,51,57]
Trong hội nghị quốc tế về bệnh AIDS tổ chức tại Canada năm 1996 liệu phâp dùng hỗn hợp 3 thuốc đê được coi lă câch điều trị bệnh AIDS tốt nhất vă ưu điểm của phương phâp năy thật đâng kể nhưng chúng ta vẫn không thể ngăn chặn được dịch bệnh, vậy có những nguyín nhđn năo lăm cho dịch bệnh tiếp tục lan trăn.
Trước hết, do hiện nay nhiều loại thuốc vẫn được câc nhă sản xuất bân với giâ độc quyền, tính ra chi phí cho một bệnh nhđn điều trị nhiễm HIV/AIDS khoảng 12.000 USD/năm mă tỷ lệ nhiễm HIV cao lại rơi văo câc quốc gia nghỉo vă lạc hậu ở chđu Phi, chđu  nín số người tử vong do AIDS vẫn không giảm được lă bao. Việt Nam lă một quốc gia đang phât triển có tăng trưởng kinh tế vă thu nhập bình quđn đầu người còn cao hơn nhiều câc quốc gia chđu Phi nhưng chương trình phòng chống AIDS Quốc gia cũng mới chỉ nhập được thuốc đủ điều trị chq^o người bệnh vă câc đối tượng bị tai nạn rủi ro nghề nghiệp trong khi số lượng người nhiễm HIV phât hiện được qua xĩt nghiệm đê lín đến gần 80.000 người. Năm 2002, Việt Nam
phât hiện được 449 sản phụ HIV(+) từ 9 bệnh viện phụ sản trín toăn quốc nhưng chỉ có 118 trường hợp được điều trị dự phòng lđy truyền chu sinh, trong đó 78 trường hợp dùng Nevirapine[l 1]. Nhiều quốc gia đang phât triển vă câc quốc gia nghỉo (kể cả Việt Nam) gặp phải hăng loạt khổ khăn trong công tâc điều trị vă chăm sóc bệnh nhđn nhiễm HIV/AIDS như:
+ Người bệnh khó tiếp cận được câc dịch vụ y tế, xê hội.
+ Câc cơ sở y tế thiếu câc phương tiện chẩn đoân vă theo dõi điều trị + Đội ngũ cân bộ điều trị còn ít, chưa có nhiều kinh nghiệm .
+ Chính sâch tiếp cận thuốc, sản xuất thuốc chưa được hình thănh.
+ Khả năng chi trả của bệnh nhđn thấp nín thương mại hoâ sản phẩm khó. Bín cạnh vấn đề nan giải về giâ thuốc điều trị còn vấn đề nghiím trọng hơn lă câc liệu phâp điĩu trị hiện nay vẫn chưa cải thiện được tình trạng miễn dịch cho bệnh nhđn AIDS một câch hoăn toăn vă ổn định, có thể do:
+ Câc thuốc có hiệu quả điều trị thấp, liều dùng cho điều trị lđu dăi bị hạn chế.
+ Hay do sự phât sinh câc chủng virus khâng thuốc đê lăm giảm hiệu quả điều trị.
+ Cũng có thể do độc tính của thuốc với câc tế băo miễn dịch vì có nghiín cứu cho thấy ở những bệnh nhđn được điều trị với AZT liều cao có sự cải thiện về số lượng tế băo TCD4+ thất thường hơn những bệnh nhđn được điều trị với liều thấp hơn.
Ngoăi ra, cho đến thời điểm năy nhiều chất khâng Retrovirus đê được âp dụng điều trị vă chúng ta có được thông tin lđm săng, độc tính của hầu hết câc thuốc nhưng tương tâc giữa câc thuốc khâng Retrovirus vói nhau vă câc thuốc khâc loại X vẫn chưa biết hết nín cũng đặt ra nhiều trở ngại mới cho việc lựa chọn thuốc trong câc phâc đồ kết hợp 3, 4 thuốc.
Một vấn đề nữa chưa được giải quyết lă: Việc ngăn chặn sự phât triển HIV chưa chắc đê đủ để khôi phục hoăn toăn hệ thống miễn dịch của người bệnh do khả năng phâ huỷ tế băo TCD4+ của HIV trín Invitro đê gợi ý sự lăm suy giảm số lượng tế băo TCD4+ lă do cơ chế trực tiếp nhưng qua theo dõi một văi tế băo TCD4+ trong mâu ngoại vi của bệnh nhđn nhiễm HIV lại gợi ý việc lăm suy giảm số lượng tế băo
TCD4+ còn do cơ chế giân tiếp vă một số cơ chế năy có khả năng sẽ được xâc định. Chẳng hạn, sự gắn kết của HIV với câc tế băo TCD4+ gđy ra quâ trình “apoptosis” mă có thể một phần lă qua sự gắn kết của virus với phđn tử MHC hoặc với receptor của T-_ceỊl hoặc cũng có thể do HIV tâc động như một khâng nguyín siíu nhỏ. Hơn nữa, hiện tượng câc tế băo mă gpl20 của HIV gắn văo có thể bị tiíu diệt bởi khâng thể chống gpl20 hoặc bởi câc lympho T độc... vẫn tiếp tục gđy phâ huỷ hệ miễn dịch ngay cả khi đê ngăn chặn được virus hoăn toăn. Cuối cùng việc không đảm bảo được chức năng của câc tế băo tua trong câc hạch lympho cũng có thể góp phần phâ huỷ hệ miễn dịch nhưng tầm quan trọng của câc cơ chế giân tiếp trong sinh bệnh học của AIDS vẫn chưa được giải thích đầy đủ.
Những vấn đề trín cho thấy cần thúc đẩy căng nhanh căng tốt những chiến lược mới để điều trị HIV/AIDS. Tại hội nghị quốc tế về bệnh AIDS lần thứ 13 tổ chức tại Durban (Nam Phi) năm 2000, ông Anthony Fanci- Giâm đốc Viện nghiín cứu câc bệnh dị ứng vă nhiễm khuẩn Hoa Kỳ đê đề xuất liíu phâp điều tri giân đoan[55]: Khi cơ thể bị nhiễm HIV thì virus sẽ tấn công văo câc tế băo lympho TCD4+ trước tiín, những tế băo lympho năy vốn có nhiệm vụ kích thích hoạt động của câc tế băo lympho TCD8+ có khả năng giũp cơ thể chống đỡ với sự tấn công của HIV nhưng khi bệnh nhđn dùng thuốc hỗn hợp sẽ hạn chế sự sinh sôi nảy nở của virus vă cũng tiíu diệt luôn cả TCD8+ tạo cơ hội cho câc virus đang ẩn nấp trong câc mô bạch huyết quay lại sinh sôi nảy nở. Liệu phâp dùng thuốc không liín tục sẽ giúp kiểm soât được mức độ tăng lín của virus đổng thời lăm số lượng TCD4+, TCD8+ cũng tăng theo, khi đó bệnh nhđn lại dùng thuốc để cho số lượng virus giảm xuống. Cứ một tuần uống thuốc lại nghỉ một tuần, như thế trong 8 tuần lượng virus sẽ giảm xuống mức cần thiết vă nguy cơ khâng thuốc cũng sẽ giảm. Tuy nhiín liệu phâp mới năy vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm.
2.4.2 Một số tiếp cận trong liệu phâp điều trị AIDS.
a) Tiếp cận về miễn dịch [1,37,51]
Mục tiíu của những tiếp cận về miễn dịch lă khôi phục lại chức năng hệ miễn dịch cho bệnh nhđn AIDS vă cũng đê có một số hướng điều trị cho tiếp cận
Người ta đang chú ý về nhiều bằng chứng cho thấy sự phâ huỷ cấu trúc câc cơ quan miễn dịch đê lăm suy giảm đâp ứng miễn dịch ở bệnh nhđn AIDS. Trong giai đoạn đầu của nhiễm HIV, tế băo tua trong hạch lympho có chức năng bẫy câc tâc nhđn ở mầm trung tđm vă bẫy câc hạt virus đang lưu hănh nhưng sang giai đoạn sau sự thoâi hoâ mạng lưới câc tế băo năy đê lăm tăng lượng virus lưu hănh trong vòng tuần hoăn. Hay có thể do sự phâ huỷ tuyến ức cũng góp phần gđy ra tình trạng suy ^
giảm miễn dịch ở bệnh nhđn AIDS, những nghiín cứu giải phẫu cho thấy có những tổn thương bất thường, nghiím trọng ở tuyến ức trín những bệnh nhđn AIDS giai đoạn cuối. Vậy rất có thể HIV đê phâ huỷ tuyến ức vă lăm giảm khả năng sản sinh câc tế băo lympho T, tuy nhiín vẫn còn nhiều ý kiến trâi ngược nhau. Vậy cđu hỏi đặt ra lă “ Liệu cải thiện chức năng của tuyến ức có thể đem lại hiệu quả trong điều trị V?Người ta đê sử dụng hormon tăng trưởng hay câc yếu tố tăng trưởng tương tự ’v Insulin cho mục đích năy vă thấy chúng lăm tăng kích thước của tuyến ức ở những động vật gặm nhấm đê giă vă tăng số lượng tế băo CD4+ ở chuột SCID (Severe combined immunodẻiciency- suy giảm miễn dịch phối hợp nặng) đê được cấy tế băo lympho mâu ngoại vi người nhưng không lăm tăng ổn định số lượng tế băo TCD4+ trín bệnh nhđn AIDS [51].
Một cản trở khâc trong việc khôi phục lại chức năng của hệ miễn dịch cho bệnh nhđn AIDS lă do hậu quả lăm suy giảm miễn dịch đổng thời bởi câc bệnh nhiễm trùng cơ hội như nhiễm Cytomegalo virus, Human herpes virus 6, Mycobacteria hay Mycoplasma... Những tâc nhđn gđy bệnh năy còn tạo điều kiện thuận lợi cho HIV lđy lan, chẳng hạn Human herpes virus 6 có thể lăm biểu hiện câc phđn tử CD4 trín bề mặt câc tế băo lympho TCD4- vă câc gen điều hoă của một số loại Herpes virus hay Adenovirus có thể kích động lăm HIV nhđn lín. Do vậy kiểm soât những bệnh nhiễm trùng cơ hội lă câch tiếp theo để lăm giảm sự nhđn lín của HIV vă khôi phục lại chức năng của hệ miễn dịch[51].
Chúng ta cũng cần tìm hiểu thím về hệ thống câc cytokine trong cơ thể vă câch chúng tương tâc với HIV tuy nhiín đê có một số hướng điều trị dựa trín mức độ hiểu biết hiện nay về hệ thống năy. Quâ trình xđm nhiễm của HIV có thể được hỗ trợ nhờ suy giảm đâp ứng của TH1 vă gia tăng đâp ứng của TH2[51]. Câc tế băo TH1 sản xuất ra IFN-y, IL- 2 lăm tăng miễn dịch qua trung gian tế băo. Trong khi đó câc
tế băo Th2 lại kích thích câc tế băo lympho B sản xuất ra câc cytokine như IL- 4, IL- 6, IL- 10 lăm tăng miễn dịch dịch thể vă một số câc cytokine do TH2 giải phóng lại ức chế câc tế băo TH1 nín sự gia tăng đâp ứng của TH2 có thể đê góp phần lăm suy giảm miễn dịch qua trung gian tế băo ở bệnh nhđn AIDS. Ngoăi ra, sự sản xuất quâ nhiều IL-6 có thể kích thích sự nhđn lín của HIV vă thúc đẩy xuất hiện u lympho non- Hodgkin. Do đó nếu tìm được câch ngăn chăn đâp ứng của Th2 (dùng khâng thể khâng IL-4, IL-6, IL-10) hoặc gia tăng câc đâp ứng của TH1 (dùng vaccin liều thấp) sẽ mang lại hiệu quả điều trị nhưng đđy mới chỉ lă những ý tưởng.
Yếu tố hoại tử khối u TNF-a lă cytokine khâc cũng đóng góp một phần quan trọng trong bệnh lý nhiễm HIV. Cytokine năy có thể thúc đẩy lđy nhiễm HIV vă có vai trò trong một số triệu chứng có liín quan đến AIDS như: biểu hiện suy mòn vă
giảm cđn. Pentọxỷyline được phât hiện có tâc dụng ức chế sảfr^pỉjẩm của TNF- a vă v
câc thử nghiệm lđm săng đê được tiến hănh để xem liệu nó có giâ trị trong điều trị *
nhiễm HIV tiến triển khi kết hợp cùng câc thuốc khâng HIV hay không. Sự nhđn lín của HIV gđy ra bởi TNF-o: giân tiếp thông qua việc lăm giảm mức glutathion trong tế băo, có nghiín cứu cho thấy tiền thđn của Cystein như N- acetyl- cystein (NAC) lăm tăng mức glutathion do đó lăm giảm mức độ ảnh hưởng của TNF-ce trong nhiễm HIV[51].
Trong miễn dịch học căng ngăy người ta căng phât hiện được nhiều cytokine
ỰTn CUJỊ*ỳ&ư
eĩ thẩm quyền miễn dịch nói chung vă-€Ó đóng vai trò trong suy giảm miễn dịch do HIV. Nhờ tiến bộ của công nghệ sinh học phđn tử chúng ta đê có thể sản xuất tâi tổ hợp được những cytokine khâc nhau. Hiện nay nhiều hêng đê đưa ra thị trường câc r- cytokine (r =recombinant, tâi tổ hợp) như r- IFNa, r- IFNy, r- IL2, r- CSF... để dùng trong điều trị miễn dịch vă đê có một số nghiín cứu sử dụng r- IFNa, r- IL2, r- CSF kết hợp với câc thuốc khâng Retrovirus để điều trị cho bệnh nhđn HIV/AIDS[1,37].
Còn về việc thúc dẩy đâp ứng miễn dich đăc hiíu trong nhiễm HIV thì có nhiều ý kiến khâc nhau. Những nghiín cứu ban đầu cho thấy liệu phâp vaccin dùng câc glycoprotein của virus hay câc thănh phần khâc của virus có thể gia tăng đâp ứng miễn dịch với HIV tuy nhiín việc thử nghiệm câc vaccin năy cũng như câc vaccin kiểu mới đều đang gặp nhiều bất lợi. Đê có những thử nghiệm về liệu phâp vaccin sẵn săng được tiến hănh vă một số khâc được lín kế hoạch thử nghiệm.
b) Câc tiếp cận để ức chế sự nhđn lín của HIV
* Câc thuốc ức chí giai đoạn đầu trong quâ trình nhđn lín của virus