SEMINAR tìm HIỂU về NHÓM THUỐC điều TRỊ sốt rét và THUỐC QUININ SULFAT

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HĨA DƯỢC SEMINAR: TÌM HIỂU VỀ NHĨM THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT VÀ THUỐC QUININ SULFAT LỚP A1K73 TỔ 10 THỰC TẬP: CA SÁNG THỨ HAI HÀ NỘI – 2021 MỤC LỤC A ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT I Giới thiệu chung thuốc điều trị sốt rét 1 Nguồn gốc .1 Quá trình nghiên cứu số thuốc điều trị sốt rét II Phân loại thuốc điều trị sốt rét Phân loại theo cấu trúc hóa học .2 Phân loại theo nguồn gốc 3 Phân loại theo mục tiêu điều trị .3 III Tác dụng chế tác dụng nhóm thuốc Tác dụng thuốc điều trị sốt rét Cơ chế tác dụng .5 IV Tác dụng không mong muốn B QUININ SULFAT 12 I Công thức cấu tạo nguồn gốc 12 II Tính chất lý hóa, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng .12 Lý tính 12 Hóa tính .13 III Phương pháp kiểm nghiệm 13 Định tính 13 Thử tinh khiết 14 Định lượng 18 IV Dược động học 19 V Tác dụng chế tác dụng .19 Tác dụng chế 19 Chỉ định .20 A ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT I Giới thiệu chung thuốc điều trị sốt rét Nguồn gốc Từ người ta biết bệnh sốt rét thống kê có khoảng 100.000 loại thuốc để điều trị bệnh sốt rét Tuy nhiên q trình điều trị, nhiều loại thuốc khơng sử dụng hiệu điều trị không cao, có nhiều tác dụng phụ, kháng kí sinh trùng sốt rét, giá thành đắt, không tiện sử dụng, cộng đồng khơng chấp nhận tùy thuộc sách sử dụng thuốc sốt rét quốc gia Thuốc điều trị sốt rét có ngn gốc từ thực vật thuốc tổng hợp Quá trình nghiên cứu số thuốc điều trị sốt rét CHLOROQUINE Nghiên cứu nhà khoa học Đức nhằm tìm chất thay cho quinine dẫn đến việc tổng hợp Resochin (chloroquine) Sontochin (3-methylchloroquine) vào năm 1934 Những hợp chất thuộc nhóm thuốc chống sốt rét mới: 4-amino quinoline Nghiên cứu Đức không phát triển xa công thức Resochin chuyển nhượng cho công ty chị em Mỹ Trong Chiến tranh giới thứ hai, binh lính Pháp tìm thấy kho chứa Sontochin Đức sản xuất Tunis giao cho người Mỹ Các nhà nghiên cứu Mỹ thực điều chỉnh nhỏ loại thuốc lấy để nâng cao hiệu Cơng thức gọi chloroquine Chỉ sau so sánh chloroquine với loại thuốc cũ cho độc hại resochin, họ nhận hai hợp chất hóa học giống hệt Sau chiến tranh, chloroquine DDT lên hai vũ khí chiến dịch xóa sổ bệnh sốt rét tồn cầu WHO Sau đó, P falciparum kháng chloroquine có lẽ phát sinh bốn địa điểm riêng biệt biên giới Thái Lan-Campuchia vào khoảng năm 1957; Venezuela vùng Colombia vào khoảng năm 1960; Papua New Guinea vào năm 1970 Châu Phi năm 1978 Kenya, Tanzania lan rộng vào năm 1983 đến Sudan, Uganda, Zambia Malawi ARTEMISININ Artemisinin nhà khoa học Trung Quốc phân lập vào năm 1972 từ Artemisia annua (cây Thanh Hao Hoa Vàng), nhà thảo dược Trung Quốc biết đến 2000 năm với tên Qinghao Vào đầu năm 1970, thử nghiệm ban đầu nhà khoa học Trung Quốc chiết xuất Qinghao chuột bị nhiễm bệnh sốt rét cho thấy có hiệu tương tự chloroquine quinine việc tiêu diệt ký sinh trùng Các nhà khoa học Mao Tse Tung sau bắt đầu thử nghiệm người vào năm 1979 công bố phát họ Tạp chí Y học Trung Quốc Artemisinin thuốc nhóm artemether khác tuyến phịng thủ chống lại bệnh sốt rét kháng thuốc nhiều vùng Đông Nam Á Artemisinin loại thuốc trị sốt rét mạnh hiệu quả, đặc biệt sử dụng kết hợp với loại thuốc sốt rét khác Kết hợp loại thuốc artemisinin với loại thuốc đối tác có thời gian bán hủy dài tìm thấy để cải thiện hiệu artemisinin Nó làm giảm thời gian điều trị với artemisinin dường làm giảm khả kháng thuốc đối tác Vào đầu kỷ này, liệu pháp phối hợp dựa Artemisinin (ACT: Artemisinin-based combination therapy) chứng minh cải thiện hiệu điều trị cho chìa khóa để ngăn chặn tình trạng kháng thuốc Đơng Nam Á Việc mở rộng quy mô ACTs thể bước đột phá lớn chiến chống sốt rét toàn cầu vào đầu kỷ 21 Có tổng cộng 80 quốc gia sử dụng ACTs phương pháp điều trị cho bệnh sốt rét P falciparum khơng biến chứng Ước tính có khoảng 409 triệu liệu trình điều trị mua nhiều quốc gia - 99% số Châu Phi II Phân loại thuốc điều trị sốt rét Phân loại theo cấu trúc hóa học - Nhóm Cinchona alkaloid: Quinin - Nhóm 9Amino acridine: Quinacrin, mepacrin - Nhóm Amino Quinoleine: Cloroquin, delagyl, nivaquin - Nhóm Amino Quinoleine : Primaquin - Nhóm Biguanide: Proguanil, Paludrin - Nhóm Diamino Pyridine:Pyrimethamim, maloxit - Nhóm Sufon ,Sunfamide:Sulfadoxin, fanasil - Nhóm Tetracycline: Tetracylin, doxycyclin - Nhóm Quinolin methanol: Mefloquin - Nhóm Sesquiterpen lacton:Artemisinin, artemether, artesunate Phân loại theo nguồn gốc  Nhóm thuốc có nguồn gốc thực vật: - Alcaloides quinquina: quinine (1630), quinidine, cichonine - Chất tách chiết dẫn xuất Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) Qinghaosu: artemisinine (1973), artesunate, artemether, DHA …  Nhóm thuốc tổng hợp: - Amino quinoleine: chloroquine (1945), amodiaquine (1947) - Arylaminoalcool: mefloquine (1972), halofantrine (1988) - Sulfonamides: sulfadoxine, sulfalen, sulfadiazine, sulfamethoxazole - Sulfones: dapsone - Diamino pyrimidines: pyrimethamine (1951), trimethoprime - Biguanides: proguanil (1948), chlorguanides, chlorproguanil - Antibiotics: cyclin, macrolid, fluoroquinolon - Amino quinoleine: primaquine Phân loại theo mục tiêu điều trị  Diệt thể vơ tính hồng cầu: - Điều trị tiệt P.falciparum: quinine, mefloquine, artemisinine dẫn chất… - Điều trị cắt P.vivax P.ovale: chloroquine, delagyl, nivaquine…  Diệt thể ngủ gan: - Điều trị tiệt P.vivax P.ovale: primaquine, plasmocid, plasmoquine  Diệt thể tiền hồng cầu gan: - Ít có ý nghĩa dự phịng: primaquine, proguanil  Diệt thể giao bào ức chế chu kì hữu tính muỗi: - Cắt đường lan truyền qua muỗi (điều trị dự phòng): primaquine III Tác dụng chế tác dụng nhóm thuốc Tác dụng thuốc điều trị sốt rét  Nhóm thuốc có nguồn gốc từ thực vật: - Nhóm alkaloid từ canh-ki-na: Quinin, quinidin Tác dụng: Diệt thể phân liệt giao tử máu, thường sử dụng qua đường tĩnh mạch, điều trị bệnh sốt rét p.falciparum gây vùng đa kháng thuốc - Nhóm thuốc artemisinin: Artesunate, artemether, artemether… hoạt chất chiết xuất từ Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L Asteraceae) Tác dụng: Nhóm thuốc sử dụng điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thể phân liệt máu loại ký sinh trùng sốt rét  Nhóm thuốc tổng hợp: Nhóm dẫn chất aminoquinoline: chloroquine, hydroxychloroquine… Tác dụng: Được sử dụng phịng ngừa điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thể phân liệt hồng cầu loại ký sinh trùng sốt rét - Nhóm dẫn chất aminoquinoline: Primaquin, tafenoquine Tác dụng: Sử dụng phịng ngừa điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thể phân liệt gan loại ký sinh trùng sốt rét Lưu ý: Nhóm thuốc thường dùng sau nhóm thuốc khác (như cloroquin) có tác dụng tiêu diệt ký sinh trùng sốt rét sống hồng cầu - Nhóm quinoline methanol: mefloquin, halofantrin, lumefantrine Tác dụng: Dùng phòng ngừa điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thể phân liệt máu loại ký sinh trùng sốt rét - Nhóm thuốc antifolate: pyrimethamin, proguanil, sulfadoxin… Tác dụng: Ức chế tổng hợp acid folic, nguyên liệu cần thiết để tổng hợp acid nucleic (ADN hay ARN) cần thiết cho phát triển ký sinh trùng sốt rét Nhóm thuốc có tác dụng diệt thể phân liệt máu loại ký sinh trùng sốt rét, nên sử dụng phòng ngừa điều trị BSR  Nhóm thuốc kết hợp: Thuốc kháng sinh tetracyclin, doxycyclin, clindamycin có tác dụng diệt thể phân liệt loại ký sinh trùng sốt rét, thường kết hợp với loại thuốc khác điều trị bệnh sốt rét Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng thuốc điều trị sốt rét: Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc điều trị sốt rét Các thuốc điều trị sốt rét thường dùng: a) Thuốc diệt thể vơ tính hồng cầu  Cloroquin: Để tồn tại, ký sinh trùng sốt rét “nuốt” hemoglobin hồng cầu vật chủ vào không bào tiêu hóa Ở đó, hemoglobin chuyển thành heme (ferriprotoporphyrin IX) sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng Heme chuyển thành sắc tố hemozoin độc nhờ enzym polymerase Cloroquin (CQ) tập trung với nồng độ cao khơng bào tiêu hóa ký sinh trùng sốt rét bị proton hóa thành dạng CQ+, làm tăng pH Cloroquin gắn với heme tạo thành dạng phức FP-CQ làm heme không chuyển hóa, dẫn đến tích lũy gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký sinh trùng Cloroquin cịn ngăn cản q trình tổng hợp DNA RNA, đẩy nhanh giáng hóa ribosom thối hóa rRNA, ức chế tổng hợp protein ký sinh trùng  Quinin: tương tự Cloroquin  Mefloquin: Hiện nhiều giả thuyết khác chế tác dụng mefloquin Tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét mefloquin liên quan nhiều tới khả ức chế enzym polymerase thuốc  Các thuốc đối kháng folat: - Thuốc antifolat typ (sulfadoxin) có cấu trúc tương tự p-aminobenzoic acid (PABA) cạnh tranh gắn với dihydropteroat synthase (DHPS), ngăn cản tổng hợp dihydropteroat - Thuốc antifoalt typ (pyrimathamin, biguanid, chất chuyển hóa triazin, quinazolin) ức chế enzym dihydrofolat reductase (DHFR), ngăn cản khử hóa dihydrofolat thành tetrahydrofolat DHPS DHFR enzym quan trọng trình sinh tổng hợp de novo folat, ức chế đường chuyển hóa dẫn đến ức chế sinh tổng hợp pyrimidin, purin, số amino acid khác Sulfadoxin pyrimethmin ức chế enzym giai đoạn khác trình tổng hợp acid folic ký sinh trùng Vì vậy, phối hợp hai thuốc (Fansidar) có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế tổng hợp acid folic, nên ký sinh trùng không tổng hợp DNA RNA  Artemisinin dẫn xuất: Khi vào thể, thuốc chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học dihydroartemisinin, chế tác dụng thuốc chưa hoàn toàn hiểu rõ Tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét thuốc có cầu nối endoperoxid, cho phản ứng với sắt (nhân heme) ký sinh trùng, phản ứng tạo nhiều gốc tự hữu độc Khác với phản ứng tạo gốc tự khác, phản ứng không thuận nghịch, nên phân tử thuốc cho gốc tự Vì nồng độ gốc tự không đủ để gây ly giải màng tế bào, nên gốc tự artemisinin liên kết cộng hóa trị với heme khác protein khác ký sinh trùng, ức chế tạo thành hemozoin  Atovaquon (thường sử dụng phối hợp với proguanil): Atovaquon tác động chủ yếu lên chuỗi chuyền điện tử ty thể Atovaquon có cấu trúc tương tự ubiqunon, đến gắn với phức hợp cytocrom bc1, ức chế cytocrom c reductase Cơ chế phối hợp atovaquon proguanil chưa rõ ràng, làm thay đổi điện màng ty thể  Halofantrin: Cơ chế chưa rõ, thuốc tác dụng heme gây tổn thương màng ký sinh trùng b) Thuốc diệt giao bào: Primaquin Cơ chế tác dụng primaquin chưa rõ ràng Có thể chất trung gian primaquin (quinolin – quinin) tác động chất oxy hóa, gây tan máu methemoglobin  Ký sinh trùng kháng thuốc  Ký sinh trùng kháng Cloroquin - Do FP IX (ferriprotoporphyrin IX – heme) có lực yếu với cloroquin, nên cloroquin không tạo phức “FP IX – cloroquin”, thuốc khơng hủy màng diệt ký sinh trùng - Ở chủng ký sinh trùng kháng cloroquin “protein gắn heme” (hemin-bindingprotein) tăng số lượng lực với FP IX, protein cạnh tranh với cloroquin để tạo phức với FP IX, làm tác dụng cloroquin - P falciarum có gen mã hóa chất vận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi drug resistant) Pfmdr Pfmdr 2, gen làm tăng vận chuyển Pglycoprotein mức màng gây tăng thải trừ cloroquin Pfmdr có chủng ký sinh trùng kháng với mefloquin, halofantrin không tăng chủng ký sinh trùng kháng cloroquin  Ký sinh trùng kháng fansidar - Đột biến điểm gen mã hóa DHPS DHFR - Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthtase - Giảm tính thấm với sulfonamid pyrimethamin IV Tác dụng không mong muốn Các thuốc điều trị sốt rét có tác dụng phụ/ phản ứng có hại định Tùy loại thuốc mà tác dụng phụ khác thể hệ tim mạch, thần kinh trung ương, tiêu hóa, huyết học, cơ,…Với số triệu chứng điển hình kể đến như:  Trên hệ tiêu hóa: buồn nơn, nơn, đau bụng, ỉa chảy, chán ăn, rối loạn tiêu hóa nhẹ, đau vùng thượng vị, co cứng bụng nhẹ vừa, viêm miệng, viêm thực quản, biến màu trẻ em,…  Trên hệ thần kinh: đau đầu, hóa mắt, chóng mặt, ù tai, liều cao gây viêm dây thần kinh ngoại biên gây rối loạn thính giác thị giác,…  Trên hệ tuần hồn: thay đổi điện tim thống qua, giảm bạch cầu, suy tim, thiếu máu tan máu, hạ glucose huyết,…  Trên da: mẩn ngứa, phát ban, vàng da, mẩn dị ứng, gặp hội chứng Steven Johnson,  Trên quan khác: tổn thương thận (thiểu niệu), suy giảm chức gan, đe dọa sẩy thai đối tượng bệnh nhân mang thai,… Cụ thể hóa số thuốc cụ thể sau: Bảng Một số tác dụng phụ thuốc điều trị sốt rét Tên thuốc (hoạt chất, hàm lượng, dạng bào chế) Các tác dụng phụ thuốc sốt rét Ghi Artesunat 60 mg, ống tiêm Buồn nôn, nôn, đau đầu, đau bụng, ỉa chảy, hoa mắt, ù tai, tăng enzym gan, giảm bạch cầu trung tính, thay đổi điện tim thống qua Nằm sách thuốc sốt rét Quốc gia Arterakine, CV artecan (phối hợp Dihydroartemisinin 40 mg- Piperaquinphosphat 320 mg), viên bao Buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, giảm bạch cầu Nằm sách thuốc sốt rét Quốc gia STT Chloroquin phosphat 250 mg, viên nén - Đau đầu, phát ban, ngứa, chán ăn, rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nơn, nơn, ỉa chảy) - Liều cao gây rối loạn tiêu hóa nhiều, độc với thần kinh tâm thần viêm dây thần kinh ngoại Nằm sách thuốc sốt rét Quốc gia 10 biên, rối loạn thính giác, thị giác, tổn thương da, suy tim, thiếu máu tan máu Primaquin diphosphat 13,2 mg, viên bao đường Quinin: - Quinin sulfat 250 mg; viên nén - Quinin hydrochlorid, ống 500 mg - Quinin dihydrochlorid, ống 500 mg - Buồn nôn, đau vùng thượng vị, co cứng bụng nhẹ vừa - Thiếu máu tan huyết (nước tiểu sẫm màu, giảm rõ rệt hemoglobin số lượng hồng cầu) - Hạ glucose huyết (đặc biệt sau dùng đường tiêm), tổn thương thận (thiểu niệu), rối loạn tạo máu; ảnh hưởng lên tim mạch, tiêu hóa, thần kinh trung ương - Độc tính cao liều - Liều cao: quinin gây loại khuyết tật sinh khác độc hại thính giác, gây co bóp tử cung làm sảy thai, đặc biệt ba tháng cuối thai kỳ Nằm sách thuốc sốt rét Quốc gia Nằm sách thuốc sốt rét Quốc gia - Buồn nôn nôn, đau bụng Clindamycin: - Viên nang 75, 150 300 mg, - Dung dịch uống 1%, - Tiêu chảy (viêm kết tràng kháng sinh) - Mẩn, ngứa, mẩn dị ứng, gặp hội chứng Steven Johnson - Dạng tiêm: 300 mg/2 ml, 600 mg/4 ml, 900 mg/6 ml - Hiếm gặp mẫn Doxycyclin 100 mg, viên - Gây kích ứng đường tiêu hóa - Vàng da Nằm sách thuốc sốt rét Quốc gia - Thay đổi số xét nghiệm chức gan, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu Nằm 11 (buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm lưỡi, viêm miệng, viêm trực tràng), thường gặp sau uống, phải ngừng thuốc - Khi phơi nắng, da người dùng thuốc dễ mẫn cảm với ánh sáng nang - Liều cao gây độc với gan (cả đường uống tiêm) sách thuốc sốt rét Quốc gia - Người mang thai dễ bị thương tổn gan nặng doxycyclin (vàng da, tăng ure máu, nhiễm acid sốc không hồi phục) - Thường gặp:Viêm thực quản, biến màu trẻ em - Mẩn, ngứa, gặp hội chứng Steven - Johnson, hội chứng Lyell Mekofan (Sulfadoxin 500 mg – Pyrimethamin 25 mg), viên nén - Rối loạn tiêu hóa bao gồm buồn nơn, nơn, viêm miệng - Hiếm gặp viêm gan, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ xuất huyết Không nằm sách thuốc lưu hành rộng rãi thị trường - Mệt mỏi, đau đầu, sốt, viêm đa dây thần kinh B QUININ SULFAT I Công thức cấu tạo nguồn gốc Quinine có nguồn gốc từ vỏ loại có nguồn gốc từ Nam Mỹ Theo truyền thuyết, lần mang đến châu Âu nữ bá tước điều trị Peru vào năm 1600 Vỏ đặt tên Canh-ki12 na (Cinchona) vào năm 1742 Linnaeus Năm 1820, hai nhà hóa học người Pháp phân lập quinine từ vỏ Canh-ki-na quinine trở thành phương pháp điều trị tham khảo cho bệnh sốt rét khắp giới Ngày nay, quinin phương pháp điều trị quan trọng hiệu bệnh sốt không liên tục, bất chấp quan sát lẻ tẻ tình trạng kháng quinin II Tính chất lý hóa, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng Lý tính  Bột kết tinh trắng, khơng màu, khơng mùi gần khơng mùi.Tinh thể hình kim, mịn → Có nhiệt độ nóng chảy xác định→ ĐT  Dễ tan nước ethanol 96 %, thực tế không tan ether  Hấp thụ UV > ĐT ( SKLM, đo UV, HPLC), ĐL (đo UV, HPLC) Hấp thụ UV, dễ bị OXH→ bảo quản bao bì kín, tránh ánh sáng  Có phổ IR đặc trưng > ĐT  Có C* đồng phân tả tuyền (-) -> có góc quay cực riêng: từ -237 đến -245 theo chế phẩm làm khô > ĐT, thử tinh khiết  Dung dịch nước cho huỳnh quang xanh lam→ ĐT , ĐL (đo huỳnh quang)  Có độ tan xác định → ĐT Phân biệt với muối quinin khác (Q.HCl, Q2.H2SO4, Q.2HCl) Hóa tính  N bậc → tính base + tác dụng tt chung alcaloid → ĐT + định lượng đo acid mt khan 13  Dung dịch muối có pH xác định: Hỗn dịch 10g/L nước có pH từ 5,7- 6,6 → ĐT  Ion SO42 : Tạo tủa trắng với BaCl2 → ĐT  Liên kết đôi: Làm màu dung dịch nước Brom → ĐT  Có tính khử: làm màu dd KMnO4, phản ứng tráng gương với Bạc nitrat→ ĐT,  Nhóm methoxy gắn vào nhân quinolin→ Phản ứng màu Thaleoquinin: Quinin tác dụng với nước brom, sau thêm amoniac tạo màu xanh lam → ĐT III Phương pháp kiểm nghiệm Định tính  Phương pháp Sắc ký lớp mỏng: Bản mỏng Silicagel G Dung môi khai triển: Diethylamin : Ether: Toluen (10 :24 :40) Dung dịch thử: Hòa tan 0,10g chế phẩm methanol (TT) pha lỗng thành 10ml dung mơi Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,10g quinine sulfat chuẩn methanol (TT) pha lỗng thành 10ml dung mơi Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên mỏng 5mcl dung dịch Triển khai sắc ký đến dung môi 15cm, lấy mỏng làm khô luồng khơng khí 15 phút chạy sắc ký nhắc lại Sau làm khơ mỏng 105 độ C 30 phút, để nguội phun thuốc thử iodoplantinat (TT) Vết sắc ký đồ dung dịch thử phải tương tự vị trí, màu sắc kích thước so với vết sắc ký đồ dung dịch đối chiếu  Hòa tan khoảng 5mg chế phẩm 5ml nước Thêm ml nước brom 1ml dung dịch amoniac 2M, xuất hiện màu xanh lục  Hòa tan 0,1g chế phẩm 3ml dung dịch acid sulfuric 1M pha loãng thành 100ml với nước Huỳnh quang màu xanh lam đậm xuất quan sát ánh 14 sáng tử ngoại 366nm, huỳnh quang biến cho thêm 1ml acid hydroclorid  Hòa tan khoảng 45mg chế phẩm 5ml dung dịch hydroclorid loãng Dung dịch thu cho phản ứng A sulfat (thêm 1ml dung dịch acid hydroclorid 2M 1ml dung dịch bari clorid 5%, có tủa trắng tạo thành) (phụ lục 8.1-dược điển Việt Nam V)  Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu phép thử pH (trong phần Thử tinh khiết) Thử tinh khiết  Độ màu sắc dung dịch Dung dịch S: Hòa tan 0,500g chế phẩm dung dịch dung dịch acid hydroclorid 0,1M pha lỗng thành 25,0ml với dung mơi Dung dịch S phải khơng có màu đậm dung dịch màu mẫu VL6 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2: Dùng ống thủy tinh trung tính, đáy bằng, khơng màu, suốt, giống hệt nhau, có đường kính từ 15mm đến 25mm để so sánh dung dịch thử với dung dịch màu đối chiếu theo chuyên luận dẫn, bề dày lớp chất lỏng 40mm Quan sát maud dung dịch theo trục ống, ánh sáng khuếch tán, trắng Pha chế dung dịch gốc: Dung mơi A: 25ml acid hydroclorid hịa tan 975ml nước cất Dung dịch gốc màu vàng: Hòa tan 46 g FeCl 900ml dung môi A, cho vừa đủ dung môi A thành 1000ml Chuẩn độ điều chỉnh dung mơi A để có dung dịch chứa 45mg FeCl3.6H2O 1ml Bảo quản tránh ánh sáng Dung dịch gốc màu đỏ: Hòa tan 60g CoCl 900ml dung môi A, cho vừa đủ dung môi A thành 1000ml Chuẩn độ điều chỉnh dung mơi A để có dung dịch chứa 59,5mg CoCl2.6H2O 1ml 15 Dung dịch gốc màu xanh: Hòa tan 63g CuSO4 dung môi A, cho vừa đủ dung môi A thành 1000ml Chuẩn độ điều chỉnh dung mơi A để có dung dịch chứa 62,4mg CuSO4.5H2O 1ml Pha chế dung dịch màu chuẩn: Dung dịch màu chuẩn màu vàng lục: gồm dung dịch gốc màu vàng: dung dịch gốc màu đỏ: dung dịch gốc màu xanh theo tỉ lệ 96:2:2 Pha chế dung dịch màu đối chiếu (dung dịch màu mẫu) Pha dung dịch đối chiếu VL6: gồm 1,5 ml dung dịch màu chuẩn màu vàng lục vừa pha thêm dung dịch acid hydroclorid 1% vừa đủ 100ml Các dung dịch màu đối chiếu phải chuẩn bị trước dùng từ dung dịch màu chuẩn)  pH Từ 5,7 đến 6,6 Dùng hỗn dịch chế phẩm 10g/l nước để đo  Góc quay cực riêng Từ -237 độ đến -245 độ, tính theo chế phẩm làm khơ Dùng dung dich S để đo  Các alkaloid cinchona khác Phương pháp sắc ký lỏng, sử dụng quy trình chuẩn hóa: Pha động: Hòa tan 6,8g Kali dihydrophosphat 3,0g hexylamin 700ml nước, điều chỉnh pH đến 2,8 dung dịch acid phosphoric 1, thêm 60ml acetonitrile pha loãng thành 1000ml nước Dung dịch thử: Hòa tan 20mg chế phẩm 5ml pha động, đung nóng nhẹ cần, pha loãng thành 10ml pha động Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20mg quinin sulfat chuẩn 5ml pha động, đun nóng nhẹ cần, pha lỗng thành 10ml pha động 16 Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 20mg Quinidin sulfat chuẩn (tạp chất A) 5ml pha động, đun nóng nhẹ cần, pha lỗng thành 10ml pha động Dung dịch đối chiếu (3): Trộn 1ml dung dịch đối chiếu (1) 1ml dung dịch đối chiếu (2) Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0ml dung dịch đối chiếu (1) thành 10ml pha động Pha loãng 1,0ml dung dịch thu thành 50,0ml pha động Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 10mg thioure pha động pha loãng thành 10m; với dung môi Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (chiều dài từ15cm đến 25cm, đường kính 4,6mm) nhồi pha tĩnh octadecylsilyl silicagel chạy sắc ký (5-10mcm) Detector quang phổ tử ngoại đặt bước song 250nm ghi sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (5) bước sóng 316nm để ghi sắc ký đồ dung dịch khác Tốc độ dòng: 1,5ml/phút Thể tích tiêm : 10mcl Cách tiến hành : Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2,5 lần thời gian lưu quinin Định tính tạp chất : Sử dụng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic quinin tạp chất C Sử dụng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic tạp chất A pic dihydroquinidin Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3), pic tạp chất A, quinin, dihydroquinidin tạp chất C xác định cách so sánh thời gian lưu với pic tương ứng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (2) Thời gian lưu tương đối quinin so với tạp chất C khoảng 1,4 Thời gian lưu tương đối so với tạp chất A dihydroquinidin khoảng 1,5 Kiểm tra tính phù hợp hệ thống : Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải pic quinin pic tạp chất A 3,0 độ phân giải pic dihydroquinidin pic quinin 2,0 Tỷ số tín hiệu 17 nhiễu, đối vơi pic thu sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2), hệ số phân bố khối lượng tạp chất A từ 3,5 đến 4,5, tR tính từ pic thioure thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (5), điều chỉnh nồng độ acetonitril pha động (nếu cần) Giới hạn: Tạp chất C: không 10% Các tạp chất rửa giải trước quinin: với tạp chất, không 5% Các tạp chất khác: Với tạp chất, không 2,5% Bỏ qua pic có diện tích nhỏ diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (4) (0,2%) Ghi chú: Tạp chất A: (S)-[(2R,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl](6methoxyquinolin-4-yl)methanol (quinidin) Tạp chất B: (R)-[(2S,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl](quinolin-4yl)methanol (cinchonidin) Tạp chất C: (R)-[(2S,4S,5R)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl](6methoxyquinolin-4-yl)methanol (dihydroquinin)  Mất khối lượng làm khô Yêu cầu: Từ 3,0% đến 5,0% Khối lượng mẫu thử xác khoảng 1,000g; đem sấy khô tủ sấy nhiệt độ 105°C (Phụ lục 9.6, Dược điển Việt Nam V: “ Dùng dụng cụ dùng để sấy thủy tinh rộng miệng đáy có nắp mài làm bì đựng mẫu thử; làm khơ bì thời gian 30 phút theo phương pháp điều kiện quy định theo chuyên luận cân để xác định khối lượng bì Cân vào bì lượng xác mẫu thử khối lượng quy định chuyên luận với sai số ±10% Nếu khơng có dẫn đặc biệt lượng mẫu thử dàn mỏng thành 18 lớp có độ dày khơng q 5mm Nếu mẫu thử có kích thước lớn phải nghiền nhanh tới kích thước 2mm trước cân.Tiến hành làm khô điều kiện quy định chuyên luận Nếu dùng phương pháp sấy nhiệt độ thực cho phép chênh lệch ±2°C so với nhiệt độ quy định Sau sấy phải làm nguội tới nhiệt độ phịng cân bình hút ẩm có silicagel cân Nếu chun luận khơng quy định thời gian làm khơ có nghĩa phải làm khô đến khối lượng không đổi, tức chênh lệch khối lượng sâu sấy thêm tủ sấy 6h bình hút ẩm so với lần trước khơng q 0,5mg Nếu mẫu thử bị chảy nhiệt độ thấp chiệt độ sấy quy định trước đưa lên nhiệt độ đó, cần trì 1giờ đến nhiệt độ thấp nhiệt độ nóng chảy mẫu thử từ 5°C đến 10°C Nếu mẫu thử dạng nang viên bao phải bỏ vỏ (khơng lấy viên) nghiền nhanh tới kích thước 2mm lấy lượng bột viên dẫn chuyên luận riêng ”)  Tro sulfat Không 0,1% Dùng 1,0g chế phẩm (Phụ lục 9.9, phương pháp 2, Dược điển Việt Nam: “Nung chén nung sử platin 600°C ± 50°C 30 phút, để nguội bình hút ẩm cân Cho vào chén nung lượng mẫu thử dẫn chuyên luận cân Làm ẩm mẫu lượng nhỏ acid sulfuric (khoảng 1ml), đốt nóng mức độ nhẹ đến bay hết khói trắng nung 600°C ± 50°C đến cắn thành tro hoàn toàn Trong đốt nung không để tạo thành lửa Để nguội bình hút ẩm, cân tính khối lượng cắn Nếu khối lượng cắn vượt giới hạn cho phép lại làm ẩm acid sulfuric nung đến khối lượng không đổi khơng có dẫn khác Lượng mẫu thử thường dùng từ 1g đến 2g tính từ giới hạn tro sulfat quy định cho khối lượng tro sulfat khoảng 1mg cân đảm bảo độ xác”) 19 Định lượng Hịa tan 0,300g chế phẩm hỗn hợp 10ml chloroform 20ml anhydride acetic Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1N Xác định điểm kết thúc phương pháp chuẩn độ đo 1ml dung dịch acid (C20H24N2O2)2.H2SO4 percloric 0,1N tương đương với 24,90mg Yêu cầu: phải chứa 99,0% đến 101,0% (C20H24N2O2)2.H2SO4 , tính theo chế phẩm làm khơ IV Dược động học Khi uống muối quinin, người lớn khỏe mạnh, 76 - 88% thuốc hấp thu đạt nồng độ tối đa máu sau - Sự hấp thu thuốc bị ảnh hưởng thức ăn bị chậm lại thuốc chống acid chứa nhôm và/hoặc magnesi Ở người sốt rét, hấp thu thuốc cao so với người khỏe mạnh, sốt rét làm suy giảm chức gan dẫn đến giảm độ thải toàn thể giảm thể tích phân bố thuốc; hệ số thải giảm nhiều thể tích phân bố nên thời gian bán hủy tăng khoảng 11 - 18 Nồng độ quinin tự huyết tương người bệnh giảm từ 15% xuống - 10% quinin toàn phần huyết tương, tương quan với hàm lượng alpha-1-glycoprotein tăng lên bị bệnh sốt rét Nồng độ hồng cầu khoảng 30 - 40% dịch não tủy - 5% Nồng độ quinin tự huyết tương cần đạt để có hiệu lực điều trị tốt với độc tính thấp 0,2 mg/lít tùy theo độ nhạy cảm ký sinh trùng gây bệnh Quinin dễ dàng khuếch tán vào mô thai nhi, chuyển hóa nhiều gan Quinin sulfat chuyển hóa thành chất chính, đó, 3-hydroxyquinin chất chuyển hóa có hoạt tính quinin sulfat Quinin tiết chủ yếu qua thận với tỷ lệ từ < - 20% dạng không biến đổi Tăng tiết nước tiểu acid Một phần quinin tiết vào dịch mật, nước bọt sữa Thẩm phân máu loại trừ lượng thuốc không đáng kể V Tác dụng chế tác dụng Tác dụng chế - Tác dụng: 20 + Tác dụng ký sinh trùng sốt rét: Quinin có tác dụng chủ yếu diệt nhanh thể phân liệt Plasmodium falciparum, P vivax, P ovale, P malariae; tác dụng lên thể thoa trùng thể tiền hồng cầu Thuốc có tác dụng diệt thể giao tử P vivax, P malariae, khơng có tác dụng diệt thể giao tử P falciparum Do khơng dùng quinin để phòng bệnh Quinin độc tác dụng cloroquin phòng điều trị sốt rét có giá trị đặc biệt để điều trị sốt rét nặng sốt rét ác tính P falciparum kháng cloroquin chủng đa kháng với nhiều thuốc sốt rét khác gây Quinin bị kháng đặc biệt P falciparum, điều trị phải dùng phối hợp với thuốc diệt thể phân liệt máu có tác dụng chậm sulfadoxin tetracyclin + Tác dụng lên hệ cơ: Quinin có tác dụng lên giống cura làm tăng ngưỡng nơi tiếp nối thần kinh vận động, phong bế dẫn truyền xung động, làm ngăn cản giải phóng acetylcholin Quinin có tác dụng đối kháng physostigmin, giảm trương lực cơ, gây suy hơ hấp rối loạn phát âm người bị bệnh nhược Thuốc ảnh hưởng đến phân bố calci sợi Tác dụng khác: Quinin có tác dụng gây tê cục bộ, giảm đau, hạ nhiệt thúc đẻ Quinin có tác dụng tim mạch tương tự quinidin - Cơ chế tác dụng : Cơ chế tác dụng quinin ký sinh trùng sốt rét ngăn cản tổng hợp acid nucleic giảm chức tiêu thể Quinin làm giảm hấp thụ oxy chuyển hóa carbohydrat, xen vào chuỗi ADN, làm gián đoạn trình nhân rộng phiên mã ký sinh trùng Chỉ định - Bệnh sốt rét: Sốt rét không biến chứng P falciparum - Sốt rét không biến chứng P vivax kháng cloroquin - Sốt rét không biến chứng chưa xác định loại ký sinh trùng sốt rét, hỗn hợp - Sốt rét nặng, có biến chứng: Quinin tiêm, phối hợp với số thuốc khác - Bệnh Babesia Chuột rút cẳng chân ban đêm: Khơng FDA chấp nhận giới hạn độ an tồn hẹp, độc tính cao nguy nghiêm trọng, đe dọa tính mạng Nguy 21 vượt lợi ích Quinin định hạn chế dùng biện pháp khác không đỡ, gây ngủ gây đau đớn nhiều -HẾT - 22 DANH SÁCH SINH VIÊN TỔ 10 – A1K73 ST Họ Tên MSV CV T 10 11 12 13 14 Nguyễn Thị Phương Anh Nguyễn Thị Chung Tống Thế Hải Phan Lê Hiếu Trần Duy Khương Trần Lê Minh Khuất Hồng Ngọc Đinh Thị Nhàn Nguyễn Thị Hồng Nhung Nguyễn Thị Hoa Quỳnh Nguyễn Phương Thảo Lưu Thị Hồng Vân Nguyễn Thị Việt Vũ Hà Vy 1801031 1801089 1801179 1801237 1801346 1801460 Tìm hiểu nội dung Tìm hiểu nội dung Chuẩn bị slide Tìm hiểu nội dung Tìm hiểu nội dung Tìm hiểu nội dung 1801501 1801515 1801528 1801598 – Thuyết trình Tìm hiểu nội dung Tìm hiểu nội dung Chuẩn bị slide Tìm hiểu nội dung 1801645 – Thuyết trình Tìm hiểu nội dung 1801759 1801768 1801779 – Chuẩn bị Word Tìm hiểu nội dung Tìm hiểu nội dung Tìm hiểu nội dung – Thuyết trình ... CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT I Giới thiệu chung thuốc điều trị sốt rét 1 Nguồn gốc .1 Quá trình nghiên cứu số thuốc điều trị sốt rét II Phân loại thuốc điều trị. .. trùng sốt rét, thường kết hợp với loại thuốc khác điều trị bệnh sốt rét Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng thuốc điều trị sốt rét: Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc điều trị sốt rét. .. ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT I Giới thiệu chung thuốc điều trị sốt rét Nguồn gốc Từ người ta biết bệnh sốt rét thống kê có khoảng 100.000 loại thuốc để điều trị bệnh sốt rét Tuy nhiên