Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)

Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquine điều trị plasmodium vivax tại một số điểm miền trung tây nguyên (2011 2012) ( Luận án tiến sĩ)

1 Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng TW Huỳnh Hồng Quang Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét Plasmodium falciparum chƣa biến chứng chloroquine điều trị Plasmodium vivax số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012) Họ tên nghiên cứu sinh: Huỳnh Hồng Quang Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Triệu Nguyên Trung PGS.TS Phạm Văn Thân 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn thập niên qua, giới có nhiều tiến quan trọng chống lại bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu xem “vua bệnh” tổng hòa triệu chứng biến chứng nhiều bệnh nội khoa truyền nhiễm khác Kể từ năm 2000, tử vong sốt rét giảm 25% Với gần 100 quốc gia có sốt rét lưu hành tiếp cận dần đến mục tiêu Hội đồng Y tế giới 2015 giảm tỷ lệ mắc 75% [109] Dù có can thiệp tích cực biện pháp phòng chống vector, song hành chẩn đốn điều trị thuốc hiệu sốt rét cướp sinh mạng 660.000 người toàn giới, chủ yếu trẻ em nhỏ phụ nữ mang thai vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi [109] Mỗi năm 200 triệu ca mắc xảy Đồng thời, dẫn liệu gần cho thấy nhiều thách thức có nguy đe dọa thành tình trạng trùng kháng hóa chất ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc [114] Thành chiến lược phòng chống sốt rét đạt khơng thể không kể đến tác dụng thuốc sốt rét, nên cơng tác giám sát thường quy tình hình nhạy kháng thuốc điểm then chốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh tử vong Tình trạng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng giới khu vực Tây Thái Bình Dương trở ngại kỹ thuật cho việc lựa chọn thuốc[107] Hiện tượng kháng artemisinin artesunatee khu vực biên giới Thái Lan-Campuchia năm qua [110] thể cảnh báo sớm dần vũ khí tối ưu chống lại ký sinh trùng Việt Nam chia sẻ dải biên giới với Campuchia, Plasmodium falciparum kháng cao với chloroquin, fansidar, mefloquin giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc dùng, kể nhóm thuốc phối hợp ACTs [110] Vấn đề đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với số thuốc sốt rét sử dụng thử nghiệm thuốc sốt rét yêu cầu cần thiết, theo dõi đáp ứng chủng Plasmodium falciparum số vùng sốt rét lưu hành nặng, phát sớm tình trạng diễn tiến kháng Mặc dù, artemisinin dẫn xuất đời đưa vào áp dụng giúp chống đa kháng Plasmodium falciparum từ năm 1990, song nhược điểm lớn tái phát sớm sau điều trị cao giảm nhạy in vitro, với số ca thất bại lâm sàng [3],[5],[15] Đứng trước dấu cảnh báo, Tổ chức Y tế giới khuyến cáo quốc gia nên dùng sang phác đồ phối hợp có artemisinin (ACTs) Thuốc phối hợp dihydroartemisinin + piperaquin phosphat Bộ Y tế đưa vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu từ năm 2007 Việt Nam, đến thời gian năm xuất kháng số tỉnh miền Nam, miền Trung-Tây Nguyên Trước viễn cảnh kháng thuốc giảm nhạy artemisinin phối hợp khu vực biên giới Campuchia, Thái Lan, Myanmar (WHO, 2011) việc nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp với sốt rét Plasmodium falciparum quan trọng Bên cạnh đó, thuốc chloroquin từ lâu sử dụng Việt Nam với đa mục đích dự phòng, cấp tự điều trị điều trị sốt rét Plasmodium falciparum Plasmodium vivax thời gian gần 60 năm, dù chưa có báo cáo kháng chloroquin Plasmodium vivax miền Trung-Tây Nguyên, song nhiều nghiên cứu quốc gia Đông Nam Á cho thấy nhiều tỷ lệ kháng khác Do vậy, việc đánh giá hiệu lực phác đồ thuốc bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng Plasmodium falciparum Plasmodium vivax cần thiết, đồng thời nhận định thực chất diễn biến kháng thuốc hai lồi ký sinh trùng này, góp phần bổ sung liệu đề xuất phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm sở cho việc xây dựng sách thuốc sốt rét Việt Nam tương lai Trên sở đó, đề tài “Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinin - piperaquin điều trị sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng chloroquin điều trị Plasmodium vivax số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012)” tiến hành với hai mục tiêu: Đánh giá hiệu lực phác đồ dihydroartemisinin - piperraquin phosphat điều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng Đánh giá hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat điều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium vivax; Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU Sốt rét bệnh phổ biến lưu hành 99 quốc gia vùng lãnh thổ giới, khu vực quốc gia châu Phi, Nam Mỹ, Đông Nam Á Hàng năm sốt rét (SR) gây mắc tử vong lên đến hàng triệu người nguyên nhân gây tử vong ảnh hưởng đến sức khỏe phát triển kinh tế cho cộng đồng dân vùng miền cao nguyên Việt Nam Mặc dù, SR thời gian gần 10 năm qua giảm thấp, song khu vực miền Trung-Tây Nguyên phải đối mặt với thách thức khó khăn đặc điểm phức tạp: vector truyền bệnh tồn có nguy tái phục hồi, cấu ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) với Plasmodium falciparum (P falciparum) chiếm 80%, dân di biến động quy mơ lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển SR ác tính tử vong SR cao 1.1 Sốt rét kháng thuốc: Tổng hợp liệu từ Mạng lƣới kháng thuốc toàn cầu Nửa đầu kỷ 20, việc giảm tình hình SR dựa vào nhiều biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) có hiệu Các thành cơng sớm nâng lên thêm nhờ vào việc sử dụng chloroquin (CQ) rộng rãi Vào năm 1950, chiến lược loại trừ SR khởi động thập niên đạt phần tham vọng mục đích khắc phục thử thách ngăn chặn chủng P falciaprum Nửa sau kỷ chiến chống lại có phần suy giảm KST phát triển hình thành kháng CQ đến thuốc sốt rét (TSR) khác Dù có nhiều tiến “thiết kế” liệu pháp thuốc song hoạt chất có tuổi thọ ngắn tình trạng kháng diễn q nhanh có tính ảnh hưởng tồn cầu [70],[75] Chính vậy, chiến lược PCSR phần suy giảm gánh nặng bệnh tật tăng thêm Triển vọng toàn cảnh SR vào đầu kỷ 21 khả quan Một nguồn tài khổng lồ sẵn sàng phát triển cho sở hạ tầng nhu cầu thiết yếu để ngăn chặn KSTSR Một sở tảng chương trình phòng chống hơm chẩn đoán sớm điều trị kịp thời ca bệnh SR với thuốc hiệu lực cao Các liệu pháp thuốc có thành phần artemisinin (ART) dẫn chất trọng tâm tiếp cận này, từ khía cạnh thực hành chúng cho liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao tiềm ngăn chặn lan truyền tốt Tác động thời gian ngắn với hiệu lực cao làm giảm dung khối KSTSR lớn số KSTSR lại bị loại bỏ lượng thuốc tồn lại hiệu hơn, cần thuốc cặp đôi [75] Dưới khuyến cáo TCYTTG, có 80 quốc gia dùng liệu pháp ACTs vùng sốt rét lưu hành (SRLH) Về định nghĩa, kháng thuốc khả chủng KSTSR sống sót nhân lên định liều thuốc SR hợp lý thân bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường Kháng với thuốc SR hậu mối liên quan đáp ứng nồng độ - hiệu thuốc Vì đặc tính dược động học thuốc SR thay đổi rộng tùy thuộc bệnh nhân với nhau, xét định nghĩa kháng thuốc SR có gặp phải trường hợp nồng độ thuốc huyết tương bình thường (vì chúng liên quan chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc thể)[24] Kháng thuốc (drug resistance) không thiết ln xem ca thất bại điều trị (treatment failure) nghĩa thất bại với việc làm KST máu và/ giải triệu chứng lâm sàng định thuốc TSR Do vậy, kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị, tất trường hợp thất bại điều trị kháng thuốc Thất bại điều trị sử dụng liều không đúng, vấn đề chấp nhận điều trị bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác thuốc, hấp thu thuốc kém, chẩn đoán nhầm bệnh[24] Hiện tại, tình trạng kháng thuốc diễn biến phức tạp, nên việc giám sát cần xem công việc thường quy để theo dõi xuất kháng quy mô lan rộng cần thiết Các thông tin ghi nhận từ nghiên cứu kháng thuốc giúp hướng dẫn lựa chọn phác đồ điều trị tiên đốn mơ hình kháng tương lai[24] Lịch sử kháng thuốc SR cho thấy tranh tồn cảnh tình hình quy mơ ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt loài P falciparum kháng thuốc giới, thông tin cập nhật nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc SR toàn cầu Tổ chức Y tế giới (WHO, 2009) chứng minh dùng thuốc chống SR đơn trị liệu phạm vi rộng thời gian dài nguyên nhân làm P falciparum phát triển kháng với tất thuốc SR [61],[105] Một số thuốc SR tổng hợp vừa đời xuất kháng sau chưa đầy năm (sulfadoxin/pyrimethamin đời năm 1967 năm xuất kháng [104]; Atovaquone đời xuất kháng năm 1996; Proguanil năm 1949) có loại thuốc sau giới thiệu - năm (CQ đời 1945 xuất kháng năm 1957; mefloquin đời 1977 xuất kháng 1982); nhiên với thuốc SR có nguồn gốc thiên nhiên quinine đời lâu (1632) xuất trình phát triển kháng chậm (mãi đến năm 1910), artemisinin dẫn xuất đời vào năm 1990 liệu có số phận với quinin thuốc SR khác Quá trình hình thành phát triển kháng thuốc chia thành hai phần: yếu tố liên quan đến di truyền phát sinh hình thành đột biến kháng thứ hai q trình chọn lọc kháng thuốc lan truyền đột biến kháng, nên kháng lan rộng [24] Nếu khơng có thuốc SR, đột biến kháng có bất lợi mặt sống sót vấn đề gia tăng áp lực thuốc nên đánh giá vùng SRLH Kháng với thuốc chọn lọc kháng với thuốc kháng mà chế kháng tương tự hay kháng chéo [24] 1.2 Thuốc phối hợp có artemisinin: Giảm gánh nặng bệnh tật tử vong Vì tình hình kháng thuốc phạm vi diện rộng, nên liệu pháp phối hợp ART dẫn xuất thuốc hiệu lực để lựa chọn điều trị nhiều vài quốc gia giới Nhưng có tỷ lệ thất bại cao ACTs sử dụng quốc gia tiểu vùng sông Mê Kơng góp phần cảnh báo cho liên vùng, tất phác đồ khuyến cáo TCYTTG dựa dẫn xuất ART Nếu thật vậy, nguy mở rộng diện kháng thuốc xuất thời gian không xa, khu vực miền Trung - Tây Nguyên, Việt Nam Một chiến lược kéo dài hiệu lực lâm sàng TSR giảm nguy KST lựa chọn kháng sử dụng ACTs Từ liệu dựa hiệu độ an toàn ACTs hữu ích việc định có hay khơng dùng TSR ưu tiên tuyến phù hợp [1],[2] hoạt động đánh giá hiệu lực nhóm thuốc ACTs đóng vai trò quan trọng [103] Một thuốc ACTs đời Việt Nam CV-8, thuốc thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm từ năm 1990-2000, kết cho thấy ưu điểm vượt trội với hiệu lực cao, đáp ứng lâm sàng KST đầy đủ lên đến 97,5100%, thời gian điều trị ngắn (3 ngày), cộng đồng dễ chấp thuận[8],[9] Trên sở thành công phối hợp CV-8, số phối hợp (dihydroartemisinin - piperaquine phosphat) DHA-PPQ biệt dược Artekin, Arterakin, CV artecan (artemisinin + piperaquin phosphat) Artequick xem dạng CV-8 cải tiến bớt hai thành phần primaquin trimethoprim, đảm bảo hiệu diệt nhanh KST giảm giao bào P falciparum Từ ưu điểm DHA-PPQ, thuốc danh mục thuốc SR thiết yếu Việt Nam từ năm 2007 Song song nghiên cứu thuốc Artekin, phác đồ Artequick liệu trình điều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao [4],[5],[9],[14], tác dụng ngoại ý TCYTTG khuyến cáo nghiên cứu đưa vào sử dụng cộng đồng sau có liệu hiệu lực tính an tồn, đưa vào sử dụng rộng rãi Chương trình PCSR quốc gia để điều trị P falciparum kháng thuốc số nước có SRLH [80] Thuốc phối hợp ACTs khuyến cáo sử dụng điều trị ưu tiên bệnh nhân sốt rét P falciparum chưa biến chứng, dẫn chất ART phối hợp ACTs vốn có hiệu lực cao hiệu lực phối hợp với piperaquin có thời gian bán hủy kéo dài dài, trì hỗn kháng diễn ra, thuốc tác động nhanh dung nạp tốt hầu hết bệnh nhân sốt rét (WHO, 2009; WHO, 2011) Miền Trung - Tây Nguyên khu vực trọng điểm SR với gần 50% số mắc 90% tử vong hàng năm so với nước, đặc biệt chủng P falciparum đa kháng thuốc có xu hướng giảm đáp ứng với ART (7 - 50%) dẫn xuất AS (7 - 45%), Arteether (1%) Việt Nam khu vực trọng điểm [16],[93],[95] Việc đánh giá đáp ứng P falciparum với phác đồ phối hợp ACTs BNSR P falciparum cần thiết trước kháng thuốc xảy thật Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng in vivo tiến hành Bình Phước (phía nam Việt Nam) vào 2008 - 2011 Gia Lai vào 2010 - 2011 (phía Tây Nguyên) đánh giá phác đồ AS đơn trị liệu DHA-PPQ [13],[48], theo dõi 28 42 ngày với nhiều cỡ mẫu khác cho thấy trung bình khoảng 20% số ca tồn KST ngày D3 (WHO, 2012) Tuy nhiên, tượng kéo dài thời gian làm KST so với nghiên cứu trước quốc gia châu Phi Đông Nam Á (WHO, 2010; WHO, 2011) số đóng vai trò điểm lâm sàng gián tiếp thất bại điều trị kháng với AS DHA-PPQ Việc phát hiệu lực thuốc giảm không bước phổ cập thông tin hữu ích đưa định, từ gia tăng tiếp cận liệu chuyển thành chứng sử dụng cho xây dựng kế hoạch sách thuốc với phối hợp tồn cầu để ngăn chặn 1.3 Sốt rét P falciparum giảm nhạy với artemisinin dẫn xuất Artemisinin (ART) chất Qinghaosu cấu trúc sesquiterpen lacton chiết xuất từ hao hoa vàng, sử dụng 1000 năm y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt có mặt 52 thuốc cổ truyền Trung Quốc Artemisinin có tiềm tác động diệt nhanh từ thể tư dưỡng trẻ đến thể phân liệt già ức chế hình thành giao bào qua trung gian làm giảm giai đoạn khác chu kỳ KSTSR Plasmodium spp Dihydroartemisinin (DHA) dẫn xuất chất chuyển hóa ART, hiệu lực sánh ngang với artemisinin artesunate Đã có nhiều báo cáo phác đồ đơn trị liệu artesunate (AS) thời gian 10 năm trở lại với liệu trình ngày, thử nghiệm Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72 - 100% [104] Mặc dù P falciparum đa kháng thuốc thuật ngữ “kháng” đến thời điểm “ngoại lệ” ART dẫn xuất Từ cảnh báo đó, TCYTTG yêu cầu hãng dược phẩm dừng tiếp thị bán thuốc dạng đơn trị liệu ART [104] Thực tế lâm sàng điều trị SR đến chưa báo cáo kháng thuốc ART, mơ hình kháng ART thực nghiệm SR vật chủ gặm nhấm khẳng định (P yoelii P berghei kháng ART artemether P chabaudi kháng với AS) Hình Một số vùng biểu giảm nhạy và/ kháng thuốc Đông Nam Á Nguồn: WHO Global malaria programme, 2012 Dù chưa có tượng kháng ART lâm sàng, song có chứng đủ để cảnh báo nguy kháng ART xảy (WHO, 2006): (i) Giảm nhạy P falciparum với dẫn xuất artemisinin Trung Quốc qua thử nghiệm tính nhạy P falciparum in vitro với AS giảm đáng, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp 2-3 lần, (ii) Giảm hiệu lực ART từ nghiên cứu in vivo quy mô đa quốc gia với tỷ lệ tái phát sớm cao, (iii) Giảm hiệu lực thuốc từ báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng rút ngắn “tuổi thọ” thuốc SR Nếu khơng có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc việc đầu tư tiền vào phát triển thuốc lãng phí lớn[31] 10 Phát minh loại TSR cần đầu tư nhiều công sức, tiền không kể đến nguy thất bại không thực hai mặt vấn đề nêu Do vậy, chờ đợi TSR tương lai, việc cần làm thời điểm kéo dài tuổi thọ thuốc cách bảo vệ không để gia tăng đột biến kháng thuốc Một chương trình hành động đó, tập trung vào phối hợp thuốc có artemisinin (ACTs)[24] Các phác đồ ACTs Coartem, CV-8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin, CV-artecan nghiên cứu nhiều quốc gia Thái Lan, Campuchia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar nước châu Phi nhằm đưa giải pháp tốt đối phó với kháng thuốc chủng P falciparum 1.4 Hiệu lực thuốc phối hợp có artemisinin với sốt rét P falciparum Tương tự quốc gia có SRLH khác khu vực tiểu vùng sông Mê Kông, Việt Nam kháng thuốc ghi nhận với tất thuốc SR, ngoại trừ artemisinin dẫn xuất Do đó, DHA-PPQ triển khai ứng dụng điều trị ưu tiên cho SR P falciparum có hiệu theo hướng dẫn Bộ Y tế (2009) Phối hợp DHA-PPQ chứng minh có hiệu lực cao điều trị SR P falciparum cơng cụ hữu ích vùng SRLH Việt Nam [5],[13],[19] Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc nhóm tác giả Trần Tịnh Hiền cộng (2004) với thuốc DHA-PPQ báo cáo có ACPR 94,7%, khơng có ca thất bại điều trị sớm Một điều tra tổng hợp nhóm tác giả Tạ Thị Tĩnh cộng (2011) qua nghiên cứu theo dõi 28 ngày hiệu lực DHA-PPQ artesunate đơn trị liệu Bình Phước, Đăk Nơng, Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị Quảng Bình từ 2005 - 2010 [13],19],[48] Tổng số 417 BNSR điều trị DHA-PPQ hiệu lực cao, tỷ lệ ACPR từ 97,8% (ở Bình Phước) đến 100% vùng khác, tỷ lệ KST P falciparum vào ngày D3 100% nghiên cứu Quảng Bình, Quảng Trị, Gia Lai, Ninh Thuận, Đăk Nơng, 15,3% số ca tồn KST P falciparum vào ngày D3 Bình Phước Tỷ lệ ACPR liệu pháp artesunate đơn trị liệu từ 96,8 - 100% vùng nghiên cứu khác nhau, Bình Phước có 84,8% vào năm 2009 Đặc biệt, KSTSR P falciparum tồn vào ngày D3 Bình Phước từ 13,2% (năm 2009) đến 24% (vào năm 2010), đặc biệt có mối liên quan tồn KSTSR ngày D3 với tái phát KST (OR = 8.54, ... phosphat điều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng Đánh giá hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat điều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium vivax; Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU Sốt rét. .. trị sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng chloroquin điều trị Plasmodium vivax số điểm miền Trung- Tây Nguyên (2 011- 2012) tiến hành với hai mục tiêu: Đánh giá hiệu lực phác đồ dihydroartemisinin... nhiên đối chứng so sánh DHA-PPQ AS+AQ điều trị PNMT tháng tháng cuối bị SR chưa biến chứng để đánh giá tính an tồn, dung nạp hiệu lực thuốc DHA-PPQ Hiệu lực đánh giá tỷ lệ chữa khỏi vào thời điểm