ĐẠI CƯƠNG về NHÓM THUỐC HORMON SINH dục nữ THUỐC LEVONORGESTREL

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC HORMON SINH DỤC NỮ THUỐC LEVONORGESTREL TIỂU LUẬN – SEMINAR HĨA DƯỢC Nhóm – Tổ 11 – Lớp A3K73 Trần Đức Anh – 1801043 Phan Thị Minh Dương – 1801137 Đỗ Thị Mai Hương – 1801283 Vương Thị Hương – 1801295 Ngô Đức Huy – 1801300 Dương Thế Khang – 1801329 Nguyễn Trung Khoa - 1801341 HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC 1.Phân loại hormon sinh dục nữ 1.1 Nhóm Estrogen 1.2 Nhóm Progestin .2 2.Tác dụng chung nhóm, chế tác dụng 2.1 Tác dụng chung nhóm Estrogen 2.2 Tác dụng chung nhóm Progestin .3 3.Cơ chế tác dụng chi tiết 4.Tác dụng không mong muốn: .5 5.Chỉ định điều trị chung 6.Chống định .7 II THUỐC LEVORNOGESTREL .8 1.CTCT, tên quốc tế, tên khác 2.Nguồn gốc phương pháp điều chế 3.Tính chất lý hóa 4.Phương pháp kiểm nghiệm dược chất: (Dược điển BP 2016) 10 5.Tác dụng, chế tác dụng 16 6.Dược động học 17 7.Chỉ định điều trị 18 8.Tác dụng không mong muốn 18 9.Chống định 19 10 Các dạng bào chế thường gặp 19 11 Một số sản phẩm có chứa hoạt chất 20 12 Các thông tin cập nhật khác .21 TÀI LIỆU THAM KHẢO 23 I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC 1.Phân loại hormon sinh dục nữ Hormon sinh dục nữ chia thành nhóm: - Nhóm Estrogen - Nhóm Progestin 1.1 Nhóm Estrogen Nhóm Estrogen mang khung steroid kiểu Estran gồm có 18C Nhóm Estrogen gồm có loại: - Estrogen tự nhiên: Do buồng trứng thai tiết Estradiol, Estron Estriol Trong Estradiol có tác dụng mạnh sau đến Estrol Estriol  Estrone (E1): Đây dạng estrogen yếu loại tìm thấy phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh Một lượng nhỏ estrone có hầu hết mơ thể, chủ yếu chất béo bắp Cơ thể chuyển đổi estrone thành estradiol estradiol thành estrone  Estradiol (E2): Đây loại estrogen mạnh Estradiol steroid sản xuất buồng trứng Nó cho nguyên nhân gây loạt vấn đề phụ khoa, chẳng hạn lạc nội mạc tử cung, u xơ ung thư xảy phụ nữ, đặc biệt ung thư nội mạc tử cung  Estriol (E3): Đây loại estrogen yếu chất thải tạo sau thể sử dụng estradiol Mang thai thời gian mà lượng đáng kể estriol tạo Estriol chuyển đổi thành estradiol estrone - Estrogen bán tổng hợp: Có tác dụng tác dụng không mong muốn mạnh - kéo dài Các phi steroid: Có tính Estrogen kháng estrogen Estrogen hormon mà tác dụng không thiết phải phụ thuộc vào cấu trúc Steroid 1.2 Nhóm Progestin Nhóm Progestin mang khung steroid kiểu Pregnan gồm có 21C Tương tự nhóm Estrogen, nhóm Progestin gồm loại: - Progesteron tự nhiên: Do hoảng thể tiết có nhiều thời kỳ thai nghén - thai tiết Các Progestin bán tổng hợp: Bền có tác dụng mạnh lâu (bao gồm tác dụng không mong muốn) Dựa theo cấu trúc mà chia thành nhóm: dẫn chất Progesteron, dẫn chất 17α-ethinyltestosterone, - dẫn chất 19-nortestosterone Các chất kháng Progestin: Dùng chống thụ thai gây sảy thai thời kỳ đầu Tác dụng chung nhóm, chế tác dụng 2.1 Tác dụng chung nhóm Estrogen 2.1.1 Tác dụng Estrogen nồng độ sinh lý - Làm xuất bảo tồn đặc tính sinh dục nữ kể từ tuổi dậy bao gồm phát triển quan sinh dục, phát triển lớp mỡ da, giọng nói trong, dáng mềm mại - Tác dụng lên tử cung: Làm tăng kích thước tử cung dậy có thai, kích thích tạo lớp lớp tái tạo lớp chức nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt, tăng tạo mạch máu lớp chức làm cho mạch máu trở thành động mạch xoắn cung cấp máu cho lớp niêm mạc chức năng, tăng lưu lượng máu đến lớp niêm mạc chức năng, kích thích phát triển tuyến niêm mạc, tăng khối lượng tử cung hàm lượng myosin - thời kỳ có thai, tăng co bóp tử cung tính nhạy cảm với oxytocin Tác dụng lên cổ tử cung: Dưới tác dụng của estrogen, tế bào niêm mạc - biểu mô cổ tử cung tiết lớp dịch dày, lỗng mỏng Tác dụng lên vịi trứng: Làm tăng sinh mô tuyến niêm mạc ống dẫn trứng, làm tăng sinh tế bào biểu mô lông rung, làm tăng hoạt động tế bào - biểu mô lông rung theo chiều, hướng phía tử cung Tác dụng lên âm đạo: Estrogen làm thay đổi biểu mô âm đạo từ dạng khối thành biểu mô tầng Cấu trúc biểu mô tầng vững tăng khả chống đỡ với chấn thương nhiễm khuẩn Kích thích tuyến âm - đạo tiết dịch acid Tác dụng lên tuyến vú: Phát triển hệ thống ống tuyến, phát triển mô đệm vú, - tăng lắng đọng mỡ vú Tác dụng lên chuyển hóa: Làm tăng tổng hợp protein mơ đích tử cung, tuyến vú, xương Làm tăng nhẹ q trình sinh tổng hợp protein tồn - thể Tác dụng lên xương: Tăng hoạt động tế bào tạo xương, tăng lắng đọng muối calci-phosphat xương, làm nở rộng xương chậu 2.1.2 Tác dụng Estrogen liều cao Có tác dụng chống thụ thai ức chế làm buồng trứng khơng phát triển khơng làm tổ Ngồi cịn có tác dụng đối kháng với hormon sinh dục nam testosterone 2.1.3 Công dụng chung nhóm thuốc - Điều trị thay sau mãn kinh, thiểu buồng trứng, cắt buồng trứng - Điều trị viêm đường sinh dục nữ - Điều trị ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú sau mãn kinh - Chống thụ thai 2.2 Tác dụng chung nhóm Progestin 2.2.1 Tác dụng nồng độ sinh lý - Tác dụng lên tử cung: Kích thích tiết niêm mạc tử cung nửa - sau chu kỳ kinh nguyệt, làm giảm co bóp tử cung Tác dụng lên cổ tử cing: Progesterone kích thích tế bào tuyến niêm mạc - tử cung tiết lớp dịch nhày, quánh, dày Tác dụng lên vịi trứng: Progesterone kích thích niêm mạc vòi trứng tiết dịch chứa chất dinh dưỡng để nuôi dưỡng trứng thụ tinh thực - trình phân chia di chuyển vào buồng tử cung Tác dụng lên tuyến vú: Làm phát triển thùy tuyến, kích thích tế bào bọc - tuyến vú tăng sinh, to lên trở nên có khả tiết Tác dụng lên cân điện giải: Tăng tái hấp thu Na +, Cl- nước ống lượn xa - Tác dụng lên thân nhiệt: Làm tăng nhiệt độ thể 2.2.2 Tác dụng liều cao Có tác dụng ức chế phịng nỗn có tác dụng chống thụ thai Ngồi cịn có tác dụng đối kháng hormon sinh dục nam testosterone 2.2.3 Cơng dụng chung nhóm - Điều trị thay cho trường hợp: thiểu vật thể vàng, rối loạn kinh nguyệt, vô kinh, đau hành kinh, chảy máu tử cung, quan sinh dục - phát triển, hoạt động Phòng xảy thai Dùng liều cao cho điều tri ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú 3.Cơ chế tác dụng chi tiết Hormone sinh dục nữ thuộc loại hormon steroid chúng tan nước nên vận chuyển máu đến tế bào đích nhờ chất vận chuyển đặc hiệu (protein) Tại tế bào đích hormon khuếch tán qua màng tế bào kết hợp với protein thụ thể bào tương nhân tế bào tạo thành phức hợp Hormone-Receptor Phức hợp có tác dụng chất thông tin nội bào (chất thông tin thứ hai) gắn vào vùng đặc hiệu DNA nhân gọi vùng nhạy cảm với hormon – HRE (Hormone responsive element) Sự gắn làm hoạt hóa số gen DNA dẫn tới tăng cường chép mRNA nhờ RNA polymerase qua tăng cường tổng hợp protein đặc hiệu 4.Tác dụng không mong muốn: Thường gặp: - Vú đau tăng nhạy cảm - Chóng mặt, nhạy cảm với ánh sáng - Đau đầu - Tăng cân nhanh - Phù chi - Chảy máu âm đạo Hiếm gặp: - Khối bất thường vú - Âm đạo tiết dịch bất thường - Vú tiết dịch - Buồn nôn, nôn - Đau ngực, háng, cẳng chân (đặc biệt bắp chân) - Đau bụng - Đau nặng khung chậu - Đau đầu đột ngột nghiêm trọng - Khó thở đột ngột khơng thể giải thích - Thất điều - Đột ngột nói khó - Đột ngột thay đổi thị lực - Chân tay vô lực - Vàng da, vàng mắt Một số tác dụng không mong muốn tự biến mà không cần can thiệp Nếu số tác dụng không mong muốn sau không hết gây ảnh hưởng nhiều tới sống bệnh nhân, tham vấn bác sĩ: - Đau lưng - Chướng bụng - Chóng mặt - Mệt mỏi - Các triệu chứng giống bệnh cúm - Trầm cảm - Đau - Nôn - Viêm âm đạo 5.Chỉ định điều trị chung Thuốc kết hợp Estrogen Progestin (estrogen liên hợp) định để điều trị rối loạn nội tiết tố liên quan đến thời kì mãn kinh, như: - Các triệu chứng rối loạn vận mạch (bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm) - Teo xơ âm đạo - Ngứa âm hộ, âm đạo - Suy buồng trứng suy giảm tuyến sinh dục nữ - Chảy máu âm đạo bất thường - Dự phịng lỗng xương - Các định khác Progestin: Phối hợp với estrogen dùng riêng "viên tránh thai"; liệu pháp thay hormon sau thời kỳ mãn kinh Thường phối hợp với estrogen để làm giảm nguy gây ung thư vú, tử cung 6.Chống định Estrogen: - Tuyệt đối không dùng cho trước tuổi dậy thì, có thai - Khối u phụ thuộc vào estrogen carcinom nội mạc tử cung, vú - Chảy máu đường sinh dục, bệnh gan giai đoạn chẩn đốn, có tiền sử viêm tắc mạch Progestin: Thận trọng chống định: - Có thai - Tăng lipid máu Progestin thuốc tránh thai dùng gây tăng huyết áp số bệnh nhân II THUỐC LEVORNOGESTREL C11H28O2 CTCT, tên quốc tế, tên khác Tên quốc tế: Levonorgestrel (LNG) Tên khác: 17α-Ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-one; 13β-Ethyl-17α-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one Norgestrel Nguồn gốc phương pháp điều chế Nguồn gốc: Được sản xuất theo phương thức tổng hợp hóa học Điều chế: Nguyên liệu sử dụng Methoxydienone - Phản ứng Zimmermann (sử dụng để định tính) Phương pháp kiểm nghiệm dược chất: (Dược điển BP 2016) Định tính: A Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu với phép thử Góc quay cực riêng B Phổ hấp thụ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại levonorgestrel chuẩn Góc quay cực riêng: Từ - 35° đến - 30° Hòa tan 0,200g chế phẩm methylen clorid (TT) pha loãng thành 20,0 ml với dung môi Tạp chất liên quan: A Tạp chất A, B, H, K, M, O, S, U Phương pháp sắc ký lỏng (2.2.29) Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký – acetonitril (TT1) (30:70) Dung dịch thử: Siêu âm hòa tan 10,0 mg chế phẩm 7ml acetonitril (TT 1) pha loãng thành 10,0 ml nước dùng cho sắc ký 10 Dung dịch đối chiếu (a): Siêu âm hòa tan 5mg levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống (chứa tạp chất A, H, K, M, O S) 3,5 ml acetonitril (TT1) pha loãng thành 5,0 ml nước Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml hỗn hợp dung mơi Pha lỗng 1,0 ml dung dịch thu thành 10,0 ml hỗn hợp dung mơi Dung dịch đối chiếu (c): Hịa tan 5,0 mg tạp chất B chuẩn levonorgestrel 35 ml acetonitril (TT1) pha loãng thành 50,0 ml nước dùng cho sắc ký Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml hỗn hợp dung môi Dung dịch đối chiếu (d): Hòa tan 5,0 mg norethisteron chuẩn (tạp chất U) 35 ml acetonitril (TT1) pha loãng thành 50,0 ml nước dùng cho sắc ký Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml hỗn hợp dung môi Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) Pha tĩnh: nhồi end-capped octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký có chứa nhóm phân cực (5 m) Nhiệt độ cột: 30oC Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 215 nm 200 nm tạp chất O Tốc độ dịng: 0,7 ml/min Thể tích tiêm: 50 l Pha động: Pha động A: Acetonitril (TT1) – nước dùng cho sắc ký (40:60) Pha động B: Acetonitril (TT1) Thời gian Pha động A 11 Pha động B (min) - 50 (% tt/tt) 100  20 (% tt/tt)  80 Cách tiến hành: Định tính tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (a) bước sóng 215 nm để xác định pic tạp chất A, H, K, M S; bước sóng 200nm để xác định pic tạp chất O Sử dụng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (c) để xác định pic tạp chất B Sử dụng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (d) để xác định pic tạp chất U Thời gian lưu tương đối so với levonorgestrel (khoảng 20 min): Tạp chất H khoảng 0,5; tạp chất U khoảng 0,8; tạp chất K khoảng 0,85; tạp chất A khoảng 0,91; tạp chất M khoảng 0,95; tạp chất O khoảng 1,16; tạp chất B khoảng 1,26; tạp chất S khoảng 1,9 Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (b), tỉ số tín hiệu nhiễu 60 pic Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (a), tỷ số đỉnh – hõm (H p/Hv) 3,0; Hp chiều cao đỉnh pic tạp chất M so với đường H v chiều cao tính từ đường lên đến đáy hôm pic tạp chất M pic tạp chất A Tính hàm lượng phần trăm: - Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic tạp chất sau hệ số hiệu chỉnh tương ứng Tạp chất A 0,4; tạp chất M 3,1; tạp chất O - 2,6 Đối với tạp chất B, sử dụng nồng độ tạp chất B dung dịch đối chiếu - (c) Đối với tạp chất U, sử dụng nồng độ tạp chất U dung dịch đối chiếu - (d) Đối với tạp chất B U, sử dụng nồng độ levonorgestrel dung dịch đối chiếu (b) 12 Giới hạn: - Tạp chất A, B, K: Với tạp chất, diện tích pic khơng lớn lần - diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (b) (0,3%) Tạp chất O bước sóng 200 nm : tối đa 0,3% Tạp chất M, S, U : với tạp chất, tối đa 0,2% Tạp chất H : tối đa 0,15% Tạp chất không xác định : với tạp chất, tối đa 0,10% Tổng diện tích pic tất tạp chất trừ tạp chất O khơng q 1,0% Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0,5 lần diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (0,05%) B Tạp chất V, W Phương pháp sắc ký lỏng (2.2.29) Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký – acetonitril (TT1) (30:70) Dung dịch thử: Hòa tan 10,0 mg chế phẩm mL acetonitril (TT1), sử dụng sonication pha loãng thành 10,0 mL nước dùng cho sắc ký Dung dịch đối chiếu (a): Siêu âm hịa tan 5mg levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống (chứa tạp chất V W) 3,5 ml acetonitril (TT 1) pha loãng thành 5,0 ml nước Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan 5,0 mg ethinylestradiol chuẩn 35 ml acetonitril (TT1) pha loãng thành 50,0 ml nước dùng cho sắc ký Pha loãng 3,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml hỗn hợp dung môi Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) Pha tĩnh: nhồi end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 m) Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 200 Tốc độ dịng: ml/min Thể tích tiêm: 50 l Pha động: 13 Pha động A: Acetonitril (TT1) – nước dùng cho sắc ký (40:60) Pha động B: nước dùng cho sắc ký – Acetonitril (TT1) (10:90) Thời gian Pha động A Pha động B (min) 0–1 1–3 3–6 – 16 16 – 21 21 – 32 (% tt/tt) 92 92  82 82 82  60 60  0 (% tt/tt) 8  18 18 18  40 40  100 100 Cách tiến hành: Định tính tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (a) để xác định pic tạp chất V W Thời gian lưu tương đối so với levonorgestrel (khoảng 12 min): Tạp chất V khoảng 1,9; tạp chất W khoảng 0,9 Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (a), độ phân giải tối thiếu 2,8 pic tạp chất W levonorgestrel Tính hàm lượng phần trăm: - Đối với tạp chất, sử dụng nồng độ ethinylestradiol dung dịch đối chiếu (b) Giới hạn: - Tạp chất W: Với tạp chất, diện tích pic khơng lớn lần diện tích - pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (0,3%) Tạp chất V: tối đa 0,15% Ghi chú: Các tạp chất Tạp chất cụ thể: A, B, H, K, M, O, S, U, V, W 14 Các tạp chất phát khác (nếu có mức đủ, phát phép thử khác): C, D, G, I, J, L, N, P , Q, R, T A 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,8 (14) -dien-20-yn-3-one B 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one C 13-etyl-3-etynyl-18,19-dinor-17α-pregna-3,5-dien-20-yn-17-ol D 13-etyl-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17-ol (3-deoxolevonorgestrel) G 13-etyl-6α, 17-dihydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (6αhydroxylevonorgestrel) H 13-etyl-6β, 17-dihydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (6βhydroxylevonorgestrel) I 13-etyl-10,17-dihydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (10hydroxylevonorgestrel) J 13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yne-3,6-dione (6oxolevonorgestrel) K 13-etyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one (18-metylnandrolone) L 13-etylgon-4-thụt-3,17-dione (levodione) M 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,6-dien-20-yn-3-one (Δ6levonorgestrel) N 13-etylgon-5 (10) -ene-3,17-dione (Δ5 (10) -levodione) O 13-ethyl-17-hydroxy-5α-methoxy-18,19-dinor-17α-pregn-20-yn-3-one (4,5dihydro-5α-methoxylevonorgestrel) P 13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-5-en-20-yn-3-one (Δ5-levonorgestrel) Q 13-etyl-3-metoxygona-2,5 (10) -dien-17β-ol 15 R 13-etyl-3-metoxygona-2,5 (10) -dien-17-one S 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-3,5-dien-20-yn-17-ol, T 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-2,5 (10) -dien-20-yn-17-ol U 17-hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (norethisterone) V 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-yn-17-ol W 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-5,7,9-trien-20-yn-3-one Mất khối lượng làm khô (2.2.32): Tối đa 0,5%, xác định 1.000 g cách làm khô tủ sấy 105 ° C Tro sulfat (2.4.14): Tối đa 0,1 phần trăm, xác định 1,0 g chế phẩm Định lượng: Hòa tan 0,200 g chế phẩm 45 mL tetrahydrofuran (TT), thêm 10 ml dung dịch bạc nitrat 100 g/L ( TT) Sau phút, chuẩn độ natri hydroxit 0,1 M, xác định điểm tương đương phương pháp chuẩn độ đo điện (2.2.20) Song song làm mẫu trắng ml natri hydroxit 0,1 M tương đương với 31,25 mg C21H28O2 Tác dụng, chế tác dụng Levonorgestrel thường sử dụng để tránh thai sau quan hệ tình dục khơng có biện pháp bảo vệ (quan hệ tình dục khơng sử dụng biện pháp tránh thai có sử dụng không thành công không cách) - Levonorgestrel chất progestogen tổng hợp dẫn xuất từ nortestosteron Với nội mạc tử cung, thuốc làm biến đổi giai đoạn tăng sinh estrogen sang giai đoạn chế tiết Thuốc làm tăng thân nhiệt, tạo nên thay đổi mô học 16 lớp biểu mô âm đạo, làm thư giãn trơn tử cung, kích thích phát triển mô nang tuyến vú ức chế tuyến yên Cũng progestogen khác, levonorgestrel có nhiều tác dụng chuyển hóa; thuốc làm giảm lượng lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) máu Levonorgestrel thường dùng để - tránh thai Tác dụng tránh thai levonorgestrel giải thích sau: Thuốc làm thay đổi dịch nhày cổ tử cung, tạo nên hàng rào ngăn cản di chuyển tinh trùng vào tử cung Quá trình làm tổ trứng bị ngăn cản biến đổi cấu trúc nội mạc tử cung Có chứng gợi ý chức hồng thể bị giảm đóng góp phần vào tác dụng tránh thai Dùng tránh thai, levonorgestrel sử dụng dạng viên tránh thai uống có progestogen (như viên Microval, Norgeston) phối hợp với estrogen viên tránh thai uống kết hợp Levonorgestrel dùng dạng thuốc tránh thai tác dụng dài ngày cách đặt da (như Norplant) đặt vào tử cung (Levonova) Dược động học Sau uống levonorgestrel hấp thu nhanh chóng hồn tồn đường tiêu hóa khơng bị chuyển hóa bước đầu gan Sinh khả dụng levonorgestrel xấp xỉ 95% (khoảng 85-100%) Trong huyết thanh, levonorgestrel liên kết 48% với globulin gắn hormon sinh dục (SHBG) 50% với albumin Con đường chuyển hóa quan trọng levonorgestrel khử, hydroxyl hóa tiếp sau liên hợp Q trình oxy hóa xảy chủ yếu vị trí C2α C16β, trình khử xảy vịng A Tốc độ thải thuốc khác nhiều lần cá thể; thời gian bán thải thuốc trạng thái ổn định từ 24 - 32 Levonorgestrel chất chuyển hóa tiết qua nước tiểu (20-67%) phân (21-34%) Nồng độ levonorgestrel huyết ức chế phóng nỗn 0,2 microgam/lít Khi uống, nồng độ đỉnh huyết xuất sau 1,1 Uống 30 microgam levonorgestrel có nồng độ đỉnh 0,9 microgam /lít Các chất gây cảm ứng enzym microsom gan rifampicin, phenytoin làm tăng tốc độ chuyển hóa hợp chất uống tránh thai có estrogen progestogen, nồng độ điều trị máu hợp chất bị giảm Tuần hoàn gan - ruột thuốc tránh thai dạng uống bị ảnh 17 hưởng hệ vi khuẩn đường ruột Trong huyết tương, levonorgestrel liên hợp với sulfat acid glucuronic Những dạng liên hợp tiết vào mật đến ruột, chúng bị vi khuẩn ruột thủy phân giải phóng thuốc nguyên dạng, dạng lại tái hấp thu vào tuần hoàn cửa Các thuốc kháng sinh ức chế tác dụng vi khuẩn, kết giảm nồng độ hormon huyết tương Chỉ định điều trị - Tránh thai khẩn cấp, dùng vòng 72 tiếng sau giao hợp không dùng biện pháp tránh thai sau giao hợp mà biện pháp tránh thai sử dụng không đạt hiệu - Liệu pháp thay người mãn kinh Lưu ý đặc biệt thận trọng sử dụng thuốc Levonorgestrel: - Lưu ý dùng thuốc cho phụ nữ cho bú - Thuốc biện pháp tránh thai khẩn cấp, thay biện pháp tránh thai thông thường hàng ngày - Nếu mang thai sau dùng thuốc cần khám để loại bỏ trường hợp thai tử cung, thuốc không ảnh hưởng đến thai nhi - Sử dụng thuốc tránh thai khẩn cấp khơng có khả ngăn ngừa bệnh lây nhiễm qua đường tình dục - Thận trọng dùng thuốc cho phụ nữ cho bú thuốc tiết vào sữa mẹ, cho trẻ bú trước uống thuốc, sau uống thuốc cần ngừng cho trẻ bú thời gian Hãy tham khảo ý kiến bác sĩ trước dùng thuốc 18 - Thận trọng dùng thuốc cho người bị bệnh động kinh, vấn đề tim mạch, bệnh tuần hoàn não, bệnh tiểu đường người có nguy thai ngồi tử cung - Nếu khơng chắn thời điểm quan hệ tình dục khơng an tồn khơng nên dùng thuốc Tác dụng không mong muốn - Buồn nôn, đau bụng dưới, nhũn vú, tiêu chảy, nôn - Rối loạn kinh nguyệt, trễ kinh ngày Có thể xảy rối loạn kinh nguyệt tạm thời 78% phụ nữ có kinh vòng ngày so với ngày dự kiến Nếu trễ kinh ngày, cần phải loại trừ khả mang thai xảy - Thường gặp: triệu chứng cường giáp như: Sụt cân, đánh trống ngực, hồi hộp, dễ kích thích, tiêu chảy, co cứng bụng, vã mồ hôi, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, đau thắt ngực, run, đau đầu, ngủ, khơng chịu nóng, sốt - Ít gặp: rụng tóc - Hiếm gặp: dị ứng, tăng chuyển hóa, suy tim, lỗng xương, gây liền sớm đường khớp sọ trẻ em, u giả não trẻ em Chống định - Quá mẫn với levonorgestrel thành phần thuốc Phụ nữ có thai nghi có thai - Chảy máu âm đạo bất thường khơng chẩn đốn ngun nhân - Viêm tắc tĩnh mạch bệnh huyết khối mạch thể hoạt động Bệnh gan cấp tính, u gan lành ác tính Carcinom vú có tiền sử bệnh Vàng da ngứa dai dẳng lần có thai trước 19 10 Các dạng bào chế thường gặp - Dụng cụ tử cung có chứa 52 mg levonorgestrel, giải phóng 20 microgam - levonorgestrel/24 Viên cấy da chứa 75 mg levonorgestrel, sản phẩm gồm viên Viên nén tránh thai ngày chứa 30 microgam levonorgestrel Viên nén tránh thai khẩn cấp chứa 0,75 mg (2 viên) 1,5 mg levonorgestrel - (1 viên) Viên nén tránh thai phối hợp loại pha chứa 30 microgam ethinylestradiol 150 microgam levonorgestrel, dùng 21 ngày, nghỉ dùng giả - ngày Viên tránh thai phối hợp loại pha chứa 30 microgam ethinylestradiol 50 microgam levonorgestrel dùng ngày đầu, 40 microgam ethinylestradiol 75 microgamlevonorgestrel dùng ngày tiếp theo, 30 microgam ethinylestradiol 125 microgam levonorgestrel dùng 10 ngày cuối, nghỉ dùng giả ngày 11 Một số sản phẩm có chứa hoạt chất Tên sản phẩm Levonogestrel Hình ảnh Cơng thức bào chế 1,5mg Levonorgestrel, Cơ sở bào chế Công ty cổ phần tá dược vừa đủ viên Dược phẩm Trường Thọ Viêt Nam Postinor Postinor 1: 1,5 mg Gedeon richer - Levonorgestrel, tá Hungary dược vừa đủ viên Postinor 2: 0,75 mg Levonorgestrel, tá dược vừa đủ viên 20 Newlevo 0,03 mg Công ty cổ phần Levonorgestrel, tá SHDP Ba Đình dược vừa đủ viên Trifeme 1,5 mg Chi nhánh công Levonorgestrel, tá ty Cổ phần dược vừa đủ viên Armephaco - Xí nghiệp dược phẩm 150 Avalo 0,03 mg Asean Pharma – Levonorgestrel, tá Việt Nam dược vừa đủ viên 12 Các thông tin cập nhật khác Cập nhật thông tin dược lý thuốc chứa levonorgestrel sử dụng tránh thai khẩn cấp Ngày 13/11/2017, Cục Quản lý Dược Việt Nam có công văn 18584/QLD-ĐK gửi Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương; Bệnh viện, Viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế; Các công ty đăng ký, sản xuất thuốc lưu hành Việt Nam việc cập nhật thông tin dược lý thuốc chứa levonorgestrel sử dụng tránh thai khẩn cấp Theo công văn này, kết luận Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc – Bộ Y tế; nhằm đảo bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý, an toàn hiệu quả, Cục Quản lý Dược yêu cầu: I Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương Bệnh viện, Viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế: 21 Tiếp tục thông báo cho sở khám, chữa bệnh, đơn vị kinh doanh dược phẩm địa bàn thông tin liên quan đến khuyến cáo MHRA nêu công văn số 4040/QLD-TT ngày 30/3/2017 Cục Quản lý Dược nội dung hướng dẫn theo phụ lục công văn này; đồng thời tăng cường thực việc theo dõi tác dụng khơng mong muốn thuốc q trình sử dụng lưu hành; gửi báo cáo ADR (nếu có) Trung tâm Quốc gia thơng tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc ( 1315 Lê Thánh Tông, Hà Nội) Trung tâm khu vực thông tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc TP Hồ Chí Minh (201B Nguyễn Chí Thanh, Quận 5, TP Hồ Chí Minh) II Các sở đăng ký lưu hành thuốc Việt Nam Đối với thuốc chứa levonorgestrel cấp phép lưu hành thị trường: 1.1 Trong vòng tháng kể từ ngày ký công văn này, yêu cầu sở đăng ký thuốc thực việc cập nhật, bổ sung thông tin mục Liều dùng cách dùng, tương tác thuốc nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc nội dung theo phụ lục đính kèm cơng văn 1.2 Hình thức cập nhật: Cơ sở đăng ký thuốc thực việc tự cập nhật theo quy định Khoản Điều Thông tư 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 Bộ Y tế quy định việc đăng ký thuốc Đối với hồ sơ đăng ký thuốc chứa levonorgestrel chờ xét duyệt Cục Quản lý Dược: Cục Quản lý Dược xem xét trình Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc – Bộ Y tế sau sở đăng ký thuốc nộp tài liệu cập nhật, bổ sung nội dung danh mục Liều dùng cách dùng, Tương tác thuốc theo phụ lục đính kèm cơng văn vào phần có liên quan hồ sơ thẩm định đạt yêu cầu 22 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ mơn Hóa dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, Hóa dược, tập II Bộ môn Sinh lý học – Trường Đại học Y Hà Nội, Sinh lý học, tập II https://www.vinmec.com/vi/tin-tuc/thong-tin-suc-khoe/san-phu-khoa-va-hotro-sinh-san/ket-hop-estrogen-va-progestin-lieu-phap-hormon-buong-trung/ https://estrogen.vn/dieu-tri-noi-tiet-to-nu-2838/ https://ykhoaphuocan.vn/epas/duoc-thu/cac-chuyen-luan-rieng/Levonorgestreldat-trong-tu-cung https://en.wikipedia.org/wiki/Levonorgestrel#:~:text=The%20primary %20mechanism%20of%20action,and%20thickening%20of%20cervical %20mucus Dược điển Việt Nam V British Pharmacopoeia 2016 23 https://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc-50088/levonorgestrel.aspx? fbclid=IwAR2ul5KydrAWxS3_9R9yrBepuucZakSann40ryU38bfe0kHeCB5Qr iwPf60 10 https://emiviet.com/levonorgestrel/? fbclid=IwAR3eEfhp8IXxecizqjkCCjpV4b5dMZtxlJIVoCRRffUSr4kGfYIGkJ YSlu0 11 https://thuvienphapluat.vn/cong-van/the-thao-y-te/Cong-van-18584-QLD-DK2017-thuoc-chua-levonorgestrel-su-dung-trong-tranh-thai-khan-cap368063.aspx? fbclid=IwAR130ad5rtLD7A6Bol0zxbN5sRF6du7aGXLjIAwwxOxJ3Dbppg06 Cw_iQAY 12 https://pharmog.com/wp/levonorgestrel/? fbclid=IwAR3R4TuZypkLTcnJX02oxgyswfHkIAnLHsGvqbAxVg0Zn4V6Kg GEduoY5po 13 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/13109 24 ... THAM KHẢO 23 I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC 1.Phân loại hormon sinh dục nữ Hormon sinh dục nữ chia thành nhóm: - Nhóm Estrogen - Nhóm Progestin 1.1 Nhóm Estrogen Nhóm Estrogen mang khung...MỤC LỤC I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC 1.Phân loại hormon sinh dục nữ 1.1 Nhóm Estrogen 1.2 Nhóm Progestin .2 2.Tác dụng chung nhóm, chế tác dụng ... đối kháng với hormon sinh dục nam testosterone 2.1.3 Cơng dụng chung nhóm thuốc - Điều trị thay sau mãn kinh, thiểu buồng trứng, cắt buồng trứng - Điều trị viêm đường sinh dục nữ - Điều trị ung