Đánh giá tác dụng hạ lipid máu, chống đống máu và độc tính của viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất việt nam trên thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ KIM QUÝ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU, CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ ĐỘC TÍNH CỦA VIÊN HỒN GIỌT CHỨA ĐAN SÂM, TAM THẤT VIỆT NAM TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ KIM QUÝ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU, CHỐNG ĐƠNG MÁU VÀ ĐỘC TÍNH CỦA VIÊN HỒN GIỌT CHỨA ĐAN SÂM, TAM THẤT VIỆT NAM TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: 1.TS.Chử Thị Thanh Huyền PGS.TS.Nguyễn Thùy Dương HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thùy Dương, TS Chử Thị Thanh Huyền rộng lòng trao cho hội làm nghiên cứu thực nghiệm, động viên, đưa nhận xét nghiêm khắc, quan trọng suốt trình nghiên cứu, hướng dẫn nhiệt thành giúp tơi hồn thành luận văn Gửi lời cảm ơn tới TS Bùi Thị Thúy Luyện, ThS Trần Trọng Biên tạo điều kiện cung cấp mẫu ủng hộ tơi suốt q trình nghiên cứu thực nghiệm Cảm ơn DS Đinh Thị Kiều Giang anh chị kĩ thuật viên, em sinh viên nghiên cứu khoa học môn Dược lực- trường đại học dược Hà Nội sát cánh, chia sẻ cơng việc giúp tơi hồn thành luận văn Những ngày tháng nghiên cứu môn, chia sẻ người động lực lớn giúp hồn thành nghiên cứu Và cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy giáo, cô giáo trường đại học Dược Hà Nội, người thầy tận tụy truyền tải tri thức giảng đường gần bảy năm học tập mái trường Dược mến yêu Cảm ơn gia đình, bạn bè ln động viên tinh thần ủng hộ để tơi hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2021 Hoàng Thị Kim Quý MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương rôi loạn lipid máu 1.1.1 Khái niệm lipid chuyển hóa lipid 1.1.2 Hội chứng rối loạn lipid máu 1.1.3 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu 1.1.4 Tình hình nghiên cứu thuốc có nguồn gốc dược liệu điều trị rối loạn lipid máu giới Việt Nam 11 1.1.5 Một số mơ hình dược lý thực nghiệm gây tăng lipid máu để nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn lipid máu 13 1.2 Đại cương đông máu 17 1.2.1 Sinh lý q trình đơng máu 17 1.2.2 Cơ chế đông máu 17 1.2.3 Các thuốc chống đông máu 18 1.3 Mối quan hệ tác dụng chuyển hóa lipid tác dụng chống đơng máu 20 1.3.1 Tương quan bệnh sinh 20 1.3.2 Tương quan tác dụng thuốc 20 1.3.3 Tương quan điều trị 21 1.4 Tổng quan viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 22 1.4.1 Đan sâm 22 1.4.2 Tam thất 24 1.4.3 Các sản phẩm chứa đan sâm, tam thất 26 1.4.4 Viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 27 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Nguyên liệu nghiên cứu 28 2.1.2 Động vật thí nghiệm 30 2.1.3 Hóa chất, thuốc thử 31 2.1.4 Thiết bị, dụng cụ 31 2.2 Nội dung nghiên cứu 32 2.3 Phương pháp nghiên cứu 33 2.3.1 Phương pháp đánh giá tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 33 2.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng chống đông máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 37 2.3.3 Phương pháp xác định độc tính cấp bán trường diễn viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 38 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 42 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43 3.1 Kết đánh giá tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 43 3.2 Kết đánh giá tác dụng chống đơng máu viên hồn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 54 3.3 Kết xác định độc tính tiền lâm sàng viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 56 Chương BÀN LUẬN 69 4.1 Về tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 69 4.2 Về tác dụng chống đông máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 76 4.3 Về độc tính cấp viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 78 4.4 Về độc tính bán trường diễn viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 80 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Apo Apolipoprotein ALT Alanin transaminase Thời gian thromboplastin phần hoạt hóa (activated partial APTT thromboplastin time) AST Aspartate transaminase CE Cholesterol este CETP Protein cholesteryl ester transfer CM Chylomycron DGBX Thuốc sắc Danggui-Buxue DG Bài thuốc Danshen-Gegen ESC Hội Tim mạch châu Âu HCT Hematocrit HCMVC Hội chứng mạch vành cấp HDL Lipoprotein tỷ trọng cao HE Hematoxylin- eosin HGB Nồng độ hemoglobin HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A LPL Lipoprotein lipase %LYM Tỷ lệ % bạch cầu lympho PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1 PL Phospholipids IDL Lipoprotein tỷ trọng trung bình LCAT Enzym lecithin cholesterol acyltransferase LD Liều dùng LD50 Liều trung bình gây chết 50% số lượng động vật thí nghiệm LDL Lipoprotein tỷ trọng thấp LDLR Thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp LRP1 Thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp liên quan đến protein LMWH Heparin có phân tử lượng thấp (low molecular weight heparin) MCV Thể tích trung bình hồng cầu M Giá trị trung bình Non- HDL-C Cholesterol không HDL-C Tổ chức hợp tác phát triển kinh tế (Organization for Economic OECD Cooperation and Development) P-407 Poloxamer 407 PLT Số lượng tiểu cầu PPAR- α PT Thụ thể peroxisome proliferator activated receptor- α PTU Propylthiouracil RLLPM Rối loạn lipid máu RBC Số lượng hồng cầu TC Cholesterol tồn phần UFH Heparin khơng phân đoạn (unfractionated heparin) SE Sai số chuẩn SREBP Protein liên kết yếu tố điều hòa sterol FC Cholesterol tự TG Triglycerid VHG ĐS-TT Viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam VLDL Lipoprotein tỷ trọng thấp VXĐM Xơ vữa động mạch WBC Số lượng bạch cầu Thời gian prothrombin (prothrombin time) DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU STT Nội dung danh mục bảng Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị quản lý điều trị RLLPM Bảng 2.1 Thành phần hỗn hợp dầu cholesterol Trang 36 Bảng 3.1 Tác dụng VHG ĐS-TT lên thời gian đông máu in vivo 55 Bảng 3.2 Ảnh hưởng VHG ĐS-TT đến thông số huyết học 60 Bảng 3.3 Ảnh hưởng VHG ĐS-TT đến thơng số sinh hóa 61 Bảng 3.4 Ảnh hưởng VHG ĐS-TT đến khối lượng quan lơ chuột 63 Bảng 3.5 Hình ảnh vi thê gan lô chuột nhắt đực 65 Bảng 3.6 Hình ảnh vi thê thận lơ chuột nhắt đực 66 10 Bảng 3.7 Hình ảnh vi thê gan lô chuột nhắt 67 11 Bảng 3.8 Hình ảnh vi thê thận lơ chuột nhắt 68 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Nội dung danh mục hình vẽ, sơ đồ STT Hình 1.1 Chuyển hóa lipoprotein nội sinh ngoại sinh Hình 1.2 Chuyển hóa HDL vận chuyển cholesterol Hình 2.1 Viên hồn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế nội dung nghiên cứu Trang 29 33 Hình 2.3 Sơ đồ thí nghiệm đánh giá tác dụng hạ lipid máu VHG ĐS5 TT mô hình tăng lipid máu nội sinh P-407 35 Hình 2.4 Sơ đồ thí nghiệm đánh giá tác dụng chống đơng in vivo VHG ĐS-TT 38 Hình 3.1 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ TC mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh chuột nhắt trắng 44 Hình 3.2 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ TG mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh chuột nhắt trắng 45 Hình 3.3 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ LDL-C mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh chuột cống trắng 47 Hình 3.4 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ TC mơ hình gây 10 tăng lipid máu ngoại sinh chuột nhắt trắng 49 Hình 3.5 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ TG mơ hình gây 11 tăng lipid máu ngoại sinh chuột nhắt trắng 51 Hình 3.6 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ LDL-C mơ hình 12 gây tăng lipid máu ngoại sinh chuột nhắt trắng 52 Hình 3.7 Tác dụng VHG ĐS-TT lên nồng độ HDL-C mơ hình 13 gây tăng lipid máu ngoại sinh chuột nhắt trắng 53 Hình 3.8 Ảnh hưởng viên hồn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt 14 Nam đến khối lượng chuột nhắt đực 58 Hình 3.9 Ảnh hưởng viên hồn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt 15 Nam đến khối lượng chuột nhắt 58 49 Bovenschen Niels, Mertens Koen, et al (2005), "LDL receptor cooperates with LDL receptor–related protein in regulating plasma levels of coagulation factor VIII in vivo", 106(3), pp 906-912 50 Buja L Maximilian (2014), "Nikolai N Anitschkow and the lipid hypothesis of atherosclerosis", Cardiovascular Pathology, 23(3), pp 183-184 51 C M Koon C H Ko, X X Sun et al (2013), "Gene expression profiling on the molecular action of danshen-gegen formula in a randomized placebo-controlled trial of postmenopausal women with hypercholesterolemia", Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2013, pp 14 52 Calderon Rossana M, Cubeddu Luigi X, et al (2010), Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma, Mayo Clinic Proceedings, Elsevier, pp 349-356 53 Chait A., Haffner S (2001), "Diabetes, lipids and atherosclerosis", Endocrinology, W.B Saunders Company, Fourth edition, pp 941-953 54 Chang Bo-Yoon, Oh Bo-Ram, et al (2008), "Single oral toxicity study on the standardized extract of Salvia miltiorrhiza", 39(4), pp 352-356 55 Chen Xiuping, Guo Jiajie, et al (2014), "The anticancer properties of Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen): A systematic review", Medicinal Research Reviews, 34(4), pp 768-794 56 Cheung David Wing‐Shing, Koon Chi‐Man, et al (2017), "Evaluating efficacy and safety of combination medication of atorvastatin and a herbal formula containing salvia miltiorrhiza and pueraria lobata on hyperlipidemia", 31(10), pp 1579-1589 57 Collet Jean-Philippe, Thiele Holger, et al (2020), "2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevationThe Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)", pp 1-79 58 Crawley J T Zanardelli S., et al (2007), "The central role of thrombin in hemostasis", J Thromb Haemost, 5(1), pp 95-101 59 D P Sieveking, K S Woo, et al (2005), "Chinese herbs Danshen and Gegen modulate key early atherogenic events in vitro", International Journal of Cardiology, 105(1), pp 40-45 60 Dale Krista M, White C Michael, et al (2007), "Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase", 120(8), pp 706-712 61 Duan L., Xiong X., et al (2017), "Panax notoginseng Saponins for Treating Coronary Artery Disease: A Functional and Mechanistic Overview", Front Pharmacol, 8, pp 702 62 Fan Hongjing, Li Min, et al (2018), "Effects of Danhong injection on platelet aggregation in hyperlipidemia rats", 212, pp 67-73 63 Frantz ID Hinkelman BT (1955), "Acceleration of hepatic cholesterol synthesis by Triton WR-1339", J Exper Med 101, pp 225-232 64 Fredrickson D.S Lees R S (1965), "A system of phenotyping hyperlipoproteinemia", Circulation, 31, pp 321-327 65 Fukushima H, Aono S, et al (1969), "Cholesterol-lowering effects of amide derivatives of linoleic acid in chickens and mice", 89(6), pp 857-862 66 Garattini S, Paoletti R, et al (1961), "A comparative evaluation of hypocholesteremizing drugs on several tests In: Garattini S, Paoletti R (eds) Drugs affecting lipid metabolism.", pp 144-157 67 Garattini S Paoletti P, Paoletti R (1958), "The effect of diphenylethylacetic acid on cholesterol and fatty acid biosynthesis", Arch Int Pharmacodyn 117, pp 114122 68 Gluba-Brzozka A, B Franczyk, et al (2016), "Molecular mechanisms of statin intolerance", Arch Med Sci, 12(3), pp 645-58 69 H Zhang, S Chen, et al (2007), "The effects of Danggui-Buxue-Tang on blood lipid and expression of genes related to foam cell formation in the early stage of atherosclerosis in diabetic GK rats", Diabetes Research and Clinical Practice, 77(3), pp 479–481 70 Hall J E (2015), Guyton and Hall textbook of medical physiology, Elsevier Health Sciences, pp 451- 460 71 Hogarth Cathryn A., Roy Alison, et al (2003), "Genomic evidence for the absence of a functional cholesteryl ester transfer protein gene in mice and rats", Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology, 135(2), pp 219-229 72 Howard BV, WJ Howard (2005), "Pathophysiologyand treatment of Lipid Disorder in Diabetes", Joslin diabetes center fifteen Edition, pp 564-584 73 Hu L., Shi Y., et al (2015), "Enhancement of Oral Bioavailability of Curcumin by a Novel Solid Dispersion System", AAPS PharmSciTech, 16(6), pp 1327-34 74 Hugel Helmut M., Jackson Neale (2014), "Danshen diversity defeating dementia", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(3), pp 708-716 75 James L Zehnder MD (2020), "Clinical use of coagulation tests", uptodate, pp 76 Ji W., Gong B Q (2008), "Hypolipidemic activity and mechanism of purified herbal extract of Salvia miltiorrhiza in hyperlipidemic rats", J Ethnopharmacol, 119(2), pp 291-8 77 Ji W., Gong B Q (2007), "Hypolipidemic effects and mechanisms of Panax notoginseng on lipid profile in hyperlipidemic rats", J Ethnopharmacol, 113(2), pp 318-24 78 Jlang, Aik Lau (2007), "Chemical studies of Panax notoginseng and related species and evaluation of potential antiplatelet and anticoagulant effects", pp 120- 191 79 Johnston T P., Palmer W K (1993), "Mechanism of poloxamer 407-induced hypertriglyceridemia in the rat", Biochem Pharmacol, 46(6), pp 1037-42 80 Joo Il Woo, Ryu Jae Hwan, et al (2010), "The influence of Sam-Chil-Geun (Panax notoginseng) on the serum lipid levels and inflammations of rats with hyperlipidemia induced by poloxamer-407", Yonsei medical journal, 51(4), pp 504-510 81 Joseph DiPiro, Robert Talbert, et al (2017), Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Tenth Edition, pp 1015- 1070 82 Karen Whalen Carinda Feild, Rajan Radhakrishnan (2019), Lippincott® Illustrated Reviews: Pharmacology, pp 827- 850 83 Kellner A., Correll J W., et al (1951), "Sustained hyperlipemia induced in rabbits by means of intravenously injected surface-active agents", J Exp Med, 93(4), pp 373-84 84 Kornbrust DJ, MacDonald JS, et al (1989), "Toxicity of the HMG-coenzyme A reductase inhibitor, lovastatin, to rabbits", 248(2), pp 498-505 85 Kowala MC, Nunnari JJ, et al (1991), "Doxazin and cholestyramine similarly decrease fatty streak formation in the aortic arch of hyperlipidemic hamsters Atherosclerosis ", (91), pp 35-49 86 Lau Aik-Jiang, Ding-Fung Toh, et al (2009), "Antiplatelet and anticoagulant effects of Panax notoginseng: comparison of raw and steamed Panax notoginseng with Panax ginseng and Panax quinquefolium", Journal of ethnopharmacology, 125(3), pp 380-386 87 Lee H U., Bae E A., et al (2005), "Hepatoprotective effect of ginsenoside Rb1 and compound K on tert-butyl hydroperoxide-induced liver injury", Liver Int, 25(5), pp 1069-73 88 Leon Carlos Wasan Kishor M., et al (2006), "Acute P-407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and down-regulating low-density lipoprotein receptor expression", Pharmaceutical research, 23(7), pp 1597-1607 89 Liu Z H., Li X J., et al (2017), "Preparation and Characterization of Silymarin Synchronized and Sustained Release Dropping Pill", Curr Drug Deliv, 14(5), pp 650-657 90 Long Linzi, Yu Zikai, et al (2020), "Prediction of the Network PharmacologyBased Mechanism for Attenuation of Atherosclerosis in Apolipoprotein E Knockout Mice by Panax notoginseng Saponins", Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2020, pp 8574702 91 Lustalot P, Schuler W, et al (1961), " Comparison of drug actions in a spectrum of experimental anti-atherosclerotic test systems In: Garattini S, Paoletti R (eds) Drugs affecting lipid metabolism Elsevier Publ Comp., Amsterdam", pp 271276 92 Mach Franỗois, Baigent Colin, et al (2019), "2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk", 290, pp 140-205 93 Mary J.M., John P.K (2001), "Disorder of lipoprotein metabolism", Basic & Clinical Endocrinology, International Edition, 6th edition, pp 716-744 94 Merl Steinberg Sibylle Tolksdorf, Albert S Gordon (1967), "Relation of the Adrenal and Pituitary to the Hypocholesterolemic Effect of Estrogen in Rats", Endocrinology, 81(2), pp 340-344 95 Millar J S Cromley D A., et al (2005), "Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339", J Lipid Res, 46(9), pp 2023-2028 96 Moon Jae Hoon, Kang Saet Byol, et al (2011), "Up-regulation of hepatic lowdensity lipoprotein receptor–related protein 1: a possible novel mechanism of antiatherogenic activity of hydroxymethylglutaryl–coenzyme A reductase inhibitor: Atorvastatin and hepatic LRP1 expression", 60(7), pp 930-940 97 Nassiri-Asl Marjan, Zamansoltani Farzaneh, et al (2009), "Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic rats", Zhong xi yi jie he xue bao = Journal of Chinese integrative medicine, 7, pp 428-33 98 OECD (2008), Test No 407: Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents 99 Paigen B., Morrow A., et al (1987), "Quantitative assessment of atherosclerotic lesions in mice", Atherosclerosis, 68(3), pp 231-40 100 Palta S Saroa R., et al (2014), "Overview of the coagulation system", Indian J Anaesth, 58(5), pp 515- 523 101 Rader D.J and Hobbs H.H (2005), "Disorders of Lipoprotein Metabolism", Harrison's principles of Internal medicin sixteenth edition, pp 2287 – 2298 102 Roger Walker Cate Whittlesea (2012), Clinical pharmacy and therapeutics, Elsevier Health Sciences, pp 376-389 103 Ross Russell, Glomset John A (1973), "Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell", Science, 180(4093), pp 1332-1339 104 S C W Sze H P Cheung, T B Ng et al (2011), "Effects of Erxian decoction, a Chinese medicinal formulation, on serum lipid profile in a rat model of menopause", Chinese Medicine, 6, pp 40 105 Sahebkar Amirhossein, Serban Corina, et al (2016), "The impact of statin therapy on plasma levels of von Willebrand factor antigen: Systematic review and metaanalysis of randomised placebo-controlled trials", 115(3), pp 520-532 106 Sajja Ravindra Babu, Goud K Priyanka (2018), "Evaluation of AntiHyperlipidemic and Antioxidant Activity of Ethanolic Extract of Delonix elata on High-Fat Diet Induced Rats", International Journal of pharmacy & pharmaceutical research, 12(1), pp 97-107 107 Sanford Goodman Louis (2018), Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics,, McGraw-Hill, New York, pp 585- 611 108 Shen Qin, Li Jun, et al (2017), "Panax notoginseng saponins reduce high-risk factors for thrombosis through peroxisome proliferator-activated receptor-γ pathway", 96, pp 1163-1169 109 Singh-Joy S D., McLain V C (2008), "Safety assessment of poloxamers 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, and 407, poloxamer 105 benzoate, and poloxamer 182 dibenzoate as used in cosmetics", Int J Toxicol, 27 Suppl 2, pp 93-128 110 Tamasi G Borsy J, Patthy A (1968), "Comparison of the antilipemic effect of nicotinic acid (NA) and 4-methylpyrazole-5-carboxylic acid (MPC) in rats", Biochem Pharmacol, (17), pp 1789–1794 111 Undas Anetta, Brummel-Ziedins Kathleen E, et al (2005), "Statins and blood coagulation", Arteriosclerosis, thrombosis, vascular biology, 25(2), pp 287-294 112 Verma Prashant, Deshpandec S A., et al (2012), "Hypolipidemic and antihyperlipidemic effects from an aqueous extract of Pachyptera hymenaea (DC.) leaves in rats", Food Chemistry, 132, pp 1251–1257 113 Wang C Z., Xie J T., et al (2007), "Chemopreventive effects of Panax notoginseng and its major constituents on SW480 human colorectal cancer cells", Int J Oncol, 31(5), pp 1149-56 114 Wang X P., Wang P F., et al (2019), "Investigating the effects and possible mechanisms of danshen- honghua herb pair on acute myocardial ischemia induced by isoproterenol in rats", Biomed Pharmacother, 118, pp 109268 115 Wang Ya-Li , Zhang Qian, et al (2019), "Screening of blood-activating active components from Danshen–Honghua herbal pair by spectrum-effect relationship analysis", 54, pp 149-158 116 Wasan K M., Subramanian R et al (2003), "Poloxamer 407-mediated alterations in the activities of enzymes regulating lipid metabolism in rats", J Pharm Pharm Sci, 6(2), pp 189-197 117 WL Holmes (1964), "Drugs affecting lipid synthesis In: Paoletti R (ed) Lipid Pharmacology", Academic Press, (chapter ), pp 131–184 118 Wout Z G Pec E A., et al (1992), "Poloxamer 407-mediated changes in plasma cholesterol and triglycerides following intraperitoneal injection to rats", J Parenter Sci Technol, 46(6), pp 192-200 119 Writing Group of Recommendations of Expert Panel from Chinese Geriatrics Society on the Clinical Use of Compound Danshen Dripping Pills (2017), "Recommendations on the Clinical Use of Compound Danshen Dripping Pills", Chinese medical journal, 130(8), pp 972-978 120 Wu Jian-Hong, Leung George Pak-Heng, et al (2013), "Suppression of dietinduced hypercholesterolaemia by saponins from Panax notoginseng in rats", Journal of Functional Foods, 5(3), pp 1159-1169 121 Xia W., Sun C., et al (2011), "Hypolipidemic and antioxidant activities of sanchi (radix notoginseng) in rats fed with a high fat diet", Phytomedicine, 18(6), pp 516-20 122 Xu Meijuan, Hao Haiping, et al (2016), "Cardiotonic pill reduces myocardial ischemia-reperfusion injury via increasing EET concentrations in rats", 44(7), pp 878-887 123 Yamaguchi Y, Kitagawa S, et al (1993), "Enhancement of cholesterol deposition by dietary linoleic acid in cholesterol-fed mice: an animal model for primary screening of antiatherosclerotic agents", J Pharm Toxicol Meth, (30), pp 169175 124 Yamashita Shizuya, Tsubakio-Yamamoto Kazumi, et al (2010), "Molecular mechanisms of HDL-cholesterol elevation by statins and its effects on HDL functions", 17(5), pp 436-451 125 Yin Shi-Jun, Luo Ying-Qing, et al (2020), "Antithrombotic effect and action mechanism of Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng herbal pair on the zebrafish", 15, pp 1-10 126 Z W Lin L Y Zhou, and Q L Yi (2013), "Effect of the Danggui Buxue decoction on blood lipid of rats with atherosclerosis", Clinical Journal of Chinese Medicine, 5(12), pp 19-20 127 Zhao H., Han Z., et al (2017), "Therapeutic Potential and Cellular Mechanisms of Panax Notoginseng on Prevention of Aging and Cell Senescence-Associated Diseases", Aging Dis, 8(6), pp 721-739 Trang web 128 https://www.accessdata.fda.gov/, truy cập ngày 28/3/2021 129 http://viendinhduong.vn/, truy cập ngày 28/3/2021 130 https://drugbank.vn/, truy cập ngày 28/3/2021 PHỤ LỤC TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VỀ VHG ĐS-TT ... ? ?Đánh giá tác dụng hạ lipid máu, chống đơng máu độc tính viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam thực nghiệm? ?? với ba mục tiêu chính: Đánh giá tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan. .. 1: đánh giá tác dụng hạ lipid máu thực nghiệm viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam, nghiên cứu thực hiện: Nội dung 1: đánh giá tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất. .. Phương pháp đánh giá tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam 33 2.3.1.1 Phương pháp đánh giá tác dụng hạ lipid máu viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam mơ hình