Nghiên cứu dược động học, tác dụng hạ lipid máu và độc tính của liposome berberin trên động vật thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUỲNH TRANG NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU VÀ ĐỘC TÍNH CỦA LIPOSOME BERBERIN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUỲNH TRANG NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU VÀ ĐỘC TÍNH CỦA LIPOSOME BERBERIN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thùy Dương NCS Dương Thị Thuấn HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hoàn thành luận văn, em xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc tới thầy giáo, gia đình, bạn bè người giúp đỡ em thời gian vừa qua Trước hết, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thùy Dương – Phó trưởng Bộ mơn Dược lực, người kính mến dành nhiề u thời gian, cơng sức, tận tình hướng dẫn, định hướng, giúp đỡ em suốt quá trình thực luâ ̣n văn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới NCS Dương Thị Thuấn người quan tâm, bảo theo sát em trình thực đề tài Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, chi ̣Đinh Thi Kiề ̣ u Giang và anh chị kĩ thuật viên Bộ môn Dược lực tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho em suốt trình em thực đề tài Xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiê ̣u, Phòng Sau đa ̣i ho ̣c cùng các thầy cô giáo – Trường Đa ̣i ho ̣c Dươc̣ Hà Nô ̣i đã ta ̣o điề u kiê ̣n thuâ ̣n lơị để em hoàn thành quá trình ho ̣c tâ ̣p cũng luâ ̣n văn tố t nghiê ̣p Xin gửi lời cảm ơn tới người em, người bạn thực nghiên cứu khoa học môn Dược lực hỗ trợ nỗ lực, cùng chia sẻ nhiề u kỉ niê ̣m đáng quý Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân và ba ̣n bè người bên cạnh, ủng hộ động viên em suốt thời gian em thực luận văn Hà Nội, tháng năm 2021 Học viên Nguyễn Thị Quỳnh Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU 1.1.1 Lipid máu vai trò sinh lý lipid 1.1.2 Lipoprotein chuyển hóa lipoprotein 1.1.3 Định nghĩa rố i loa ̣n lipid máu 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.1.7 Nguyên nhân rố i loa ̣n lipid máu Phân loại rố i loa ̣n lipid máu Các thuốc sử dụng điều trị rối loạn lipid máu Mô hình đánh giá tác dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu 16 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ BERBERIN 19 1.2.1 Nguồn gốc 19 1.2.2 1.2.3 Đặc tính dược động học 19 Tác dụng dược lý 20 1.2.4 1.2.5 Tính an toàn 23 Liposome berberin 25 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29 2.1.1 Nguyên liệu nghiên cứu 29 2.1.2 2.1.3 2.1.4 Động vật thí nghiệm 30 Hóa chất, thuốc thử 31 Máy móc thiết bị 31 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 32 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.3.1 Phương pháp xác định số thông số dược động học liposome berberin động vật thực nghiệm 33 2.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng hạ lipid máu liposome berberin mô hình gây tăng lipid máu thực nghiệm 35 2.3.3 Phương pháp đánh giá độc tính liposome berberin động vật thực nghiệm 38 2.3.4 Xử lý số liệu 43 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA LIPOSOME BERBERIN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 44 3.2 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU CỦA LIPOSOME BERBERIN TRÊN MƠ HÌNH GÂY TĂNG LIPID MÁU THỰC NGHIỆM 47 3.2.1 Kết đánh giá tác dụng hạ lipid máu liposome berberin mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh 47 3.2.2 Kết đánh giá tác dụng hạ lipid máu liposome berberin mô hình gây tăng lipid máu nội sinh 54 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH CỦA LIPOSOME BERBERIN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 59 3.3.1 Kết đánh giá độc tính cấp liposome berberin 59 3.3.2 Kết đánh giá độc tính bán trường diễn liposome berberin 60 CHƯƠNG IV BÀ N LUẬN 70 4.1 VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦ A LIPOSOME BERBERIN 70 4.2 VỀ TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU CỦ A LIPOSOME BERBERIN 71 4.2.1 Tác dụng hạ lipid máu liposome berberin mô hình gây tăng lipid máu ngoa ̣i sinh 72 4.2.2 Tác dụng hạ lipid máu liposome berberin mô hình gây tăng lipid máu nô ̣i sinh 74 4.3 VỀ ĐỘC TÍ NH CỦ A LIPOSOME BERBERIN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 76 4.3.1 Đô ̣c tính cấ p 76 4.3.2 Đô ̣c tính bán trường diễn 77 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHI ̣ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADH Autosomal dominant hypercholesterolemia (tăng cholesterol máu di truyền theo gen trội) AUC0-∞ Diện tích đường cong từ thời điểm đến vơ AUC0-t Diện tích đường cong từ thời điểm đến t BBR Berberin CETP Cholesteryl ester transfer protein (protein vận chuyển este cholesteryl) CI_90% Khoảng tin câ ̣y 90% Cmax Nồng độ đỉnh huyết tương CRE Creatinin CVD Cardiovascular disease (bệnh tim mạch) FCH Familial combined hyperlipidemia (tăng lipid máu gia đình) FH Familial hypercholesterolemia (tăng cholesterol máu có tính gia đình) GLU Glucose HBG Nồng độ hemoglobin HCT Tỷ lệ hematocrit HDL High density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng cao) IDL Intermediate density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng trung bình) LDL Low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp) LDLR Low density lipoprotein receptor (thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp) LYM Tỷ lệ % lymphocyt MLV Multilamellar vesicle (liposome đa lớp) MRT Mean residence time (thời gian lưu trú trung bình) NST Nhiễm sắc thể P-407 Poloxamer 407 PH Polygenic hypercholesterolemia (tăng cholesterol máu đa gen) PLT Platelet count (số lượng tiểu cầu) RBC Red blood cell (số lượng hồng cầu) RLLPM Rối loạn lipid máu T1/2 Thời gian bán thải TC Total cholesterol (cholesterol toàn phầ n) TG Triglycerid Tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương TTT Tuyế n thươṇ g thâ ̣n Vd Thể tích phân bố VLDL Very low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp) WBC White blood cell (số lượng bạch cầu) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Tên bảng Đặc điểm phân biệt ADH, ARH PH Phân loại rối loạn lipid máu Fredrickson (có bổ sung Tổ chức Y tế Thế giới) Phân loại rối loạn lipid máu EAS (European Atherosclerosis Society) Trang Bảng 1.4 Giá trị LD50 berberin 25 Bảng 2.1 Điề u kiê ̣n khố i phổ đinh ̣ lươṇ g berberin 34 Bảng 2.2 Phân loại đô ̣c tính cấ p dựa vào LD50 theo GHS 41 Bảng 2.3 Chú thích kí hiê ̣u giá tri ̣p 43 Bảng 3.1 Thông số dược động học chuột ở các lô nghiên cứu 45 Bảng 3.2 Kết tính khoảng tin cậy 90% logarit tỷ số số thông số dược động học 46 Nồng độ cholesterol toàn phần huyết tương chuột cố ng Bảng 3.3 trắ ng mô hình gây tăng lipid máu ngoa ̣i sinh ta ̣i các 48 thời điể m nghiên cứu Bảng 3.4 Bảng 3.5 Nồng độ cholesterol LDL-C huyết tương chuột cố ng trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu ngoa ̣i sinh sau tuầ n Nồng độ cholesterol HDL-C huyết chuột cớ ng trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh sau tuầ n 50 52 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Nồng độ triglycerid huyết chuột cố ng trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh sau tuầ n Nồng độ cholesterol toàn phần huyết chuột nhắ t trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh Nồng độ cholesterol LDL-C huyết chuột nhắ t trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh Nồng độ cholesterol HDL-C huyết chuột nhắ t trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh Nồng độ triglycerid huyết chuột nhắ t trắ ng mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh 53 54 56 57 58 Bảng 3.11 Thông số huyết học chuột ở các lô nghiên cứu 62 Bảng 3.12 Thơng số sinh hóa chuột ở các lô nghiên cứu 63 Bảng 3.13 Tỷ lê ̣ khố i lươṇ g các quan so với khố i lươṇ g thể của chuô ̣t ở các lô nghiên cứu Bảng 3.14 Hình ảnh vi thể gan của chuô ̣t cố ng cái ở các lô nghiên cứu Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Hình ảnh vi thể thâ ̣n của chuô ̣t cố ng cái ở các lô nghiên cứu Hình ảnh vi thể gan của chuô ̣t cố ng đực ở các lô nghiên cứu Hình ảnh vi thể thâ ̣n của chuô ̣t cố ng đực ở các lô nghiên cứu 65 66 67 68 69 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Chuyển hóa lipoprotein Hình 1.2 Phương thức hoạt động thuốc ức chế PCSK9 12 Hình 1.3 Thuốc ức chế CETP (CETPi) 13 Hình 1.4 Cơ chế oligonucleotide antisense 14 Hình 1.5 Cơ chế lomitapide 15 Hình 1.6 Cấu trúc liposome đa lớp 27 Hình 2.1 Hình 2.2 Hin ̀ h 3.1 Hin ̀ h 3.2 Sơ đồ quy trình bào chế viên nang chứa proliposome berberin Sơ đồ nội dung nghiên cứu Đồ thị nồng độ trung bình berberin huyết tương theo thời gian chuô ̣t ở lô nghiên cứu Khố i lươṇ g thể (a) chuô ̣t cái và (b) chuô ̣t đực ở các lô nghiên cứu 29 32 44 61 12 Hoàng Khánh Linh (2019), Đánh giá tác dụng hạ lipid máu, chống đông máu thực nghiệm viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam, Khóa luâ ̣n tố t nghiê ̣p Dươc̣ si,̃ Trường Đa ̣i ho ̣c Dươc̣ Hà Nô ̣i, Hà Nô ̣i 13 Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 195 14 Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm - mỹ phẩm, Nhà xuất Y học 15 Đoàn Thị Nhu (2006), Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu thuổc tác dụng vữa xơ động mạch, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, tr 131-138 16 Đoàn Thị Nhu, Quách Mai Loan cộng (1988), "Nghiên cứu dược lý ngưu tất tác dụng hạ cholesterol huyết hạ huyết áp", Dược học, 1, tr 11-13 17 Trần Thị Thơm (2018), Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu thuốc AG thực nghiệm, Luận văn tha ̣c si ̃ Dươc̣ ho ̣c, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội 18 Nguyễn Trọng Thông, Vũ Thị Ngọc Thanh cộng (2013), "Xây dựng mơ hình gây rối loạn lipid máu hỗn hợp dầu cholesterol chứa lượng thấp acid cholic chuột cống trắng", Nghiên cứu dược & Thông tin thuốc, 5, tr 179-182 19 Tạ Thu Thủy (2016), Đánh giá tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu cao lỏng Đại An, Luận án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 20 Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (2007), Dược lý học, Nhà xuất Y học, tr 92101 21 Nguyễn Thi ̣ Trang (2016), Triển khai mơ hình gây tăng lipid máu Poloxamer động vật thực nghiệm, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nô ̣i TIẾNG ANH 22 Abidi P., Zhou Y., et al (2005), "Extracellular signal-regulated kinasedependent stabilization of hepatic low-density lipoprotein receptor mRNA by herbal medicine berberine", Arterioscler Thromb Vasc Biol, 25(10), pp 2170-6 23 Abifadel M., Elbitar S., et al (2014), "Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs", Curr Atheroscler Rep, 16(9), pp 439 24 Akbarzadeh A., Rezaei-Sadabady R., et al (2013), "Liposome: classification, preparation, and applications", Nanoscale research letters, 8(1), pp 102-102 25 Allen T M., Cullis P R (2013), "Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications", Adv Drug Deliv Rev, 65(1), pp 36-48 26 Allijn Iris E., Czarny Bertrand M S., et al (2017), "Liposome encapsulated berberine treatment attenuates cardiac dysfunction after myocardial infarction", Journal of Controlled Release, 247, pp 127-133 27 Ballantyne C M., Banach M., et al (2018), "Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study", Atherosclerosis, 277, pp 195-203 28 Ballantyne C M., Laufs U., et al (2020), "Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy", Eur J Prev Cardiol, 27(6), pp 593-603 29 Bilen O., Virani S., et al (2018), "Chapter 42 - Hyperlipidemia", Cardiology Secrets (Fifth Edition), Levine Glenn N., Elsevier, pp 377-386 30 Bryda E C (2013), "The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research", Mo Med, 110(3), pp 207-11 31 Bulbake U., Doppalapudi S., et al (2017), "Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review", Pharmaceutics, 9(2), pp 12 32 Bundy R., Walker A F., et al (2008), "Artichoke leaf extract (Cynara scolymus) reduces plasma cholesterol in otherwise healthy hypercholesterolemic adults: a randomized, double blind placebo controlled trial", Phytomedicine, 15(9), pp 668-75 33 Calvo A., Moreno E., et al (2020), "Berberine-Loaded Liposomes for the Treatment of Leishmania infantum-Infected BALB/c Mice", Pharmaceutics, 12(9) 34 Chang W., Chen L., et al (2015), "Berberine as a therapy for type diabetes and its complications: From mechanism of action to clinical studies", Biochem Cell Biol, 93(5), pp 479-86 35 Chen W., Miao Y Q., et al (2011), "Bioavailability study of berberine and the enhancing effects of TPGS on intestinal absorption in rats", AAPS PharmSciTech, 12(2), pp 705-11 36 Cheng H., Chang C., et al (2011), "Effects of tremella–alginate–liposome encapsulation on oral delivery of inactivated H5N3 vaccine", Journal of Microencapsulation, 28(1), pp 55-61 37 Cianci A., Cicero A F., et al (2012), "Activity of isoflavones and berberine on vasomotor symptoms and lipid profile in menopausal women", Gynecol Endocrinol, 28(9), pp 699-702 38 Cicero A F., Baggioni A (2016), "Berberine and Its Role in Chronic Disease", Adv Exp Med Biol, 928, pp 27-45 39 Cicero A F., Colletti A., et al (2017), "Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert Panel", Arch Med Sci, 13(5), pp 965-1005 40 Cicero A F., Rovati L C., et al (2007), "Eulipidemic effects of berberine administered alone or in combination with other natural cholesterol-lowering agents A single-blind clinical investigation", Arzneimittelforschung, 57(1), pp 26-30 41 Derosa G., D'Angelo A., et al (2013), "Effects of berberine on lipid profile in subjects with low cardiovascular risk", Expert Opin Biol Ther, 13(4), pp 475-82 42 Dong H., Wang N., et al (2012), "Berberine in the treatment of type diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis", Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM, 2012, pp 591654-591654 43 Duangjai A., Saokaew S (2018), "Inhibitory effects of Tiliacora triandra (Colebr.) Diels on cholesterol absorption", J Complement Integr Med, 16(1) 44 Einbond L S., Manservisi F., et al (2018), "A transcriptomic analysis of turmeric: Curcumin represses the expression of cholesterol biosynthetic genes and synergizes with simvastatin", Pharmacol Res, 132, pp 176-187 45 Esmaillzadeh A., Tahbaz F., et al (2004), "Concentrated pomegranate juice improves lipid profiles in diabetic patients with hyperlipidemia", J Med Food, 7(3), pp 305-8 46 UNECE (United Nations Economic Commission for, Globally Harmonized System for the Classification and Labeling of Chemicals (GHS), in Health Hazards 2013: Geneva: United Nations 47 FDA (2001), "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence", Guidance for Industry 48 Feng X., Sureda A., et al (2019), "Berberine in Cardiovascular and Metabolic Diseases: From Mechanisms to Therapeutics", Theranostics, 9(7), pp 1923-1951 49 Freeman Mason W., Walford Geoffrey A (2016), "Chapter 41 - Lipoprotein Metabolism and the Treatment of Lipid Disorders", Endocrinology: Adult and Pediatric (Seventh Edition), Philadelphia, pp 715-736.e7 50 Gamboa J M., Leong K W (2013), "In vitro and in vivo models for the study of oral delivery of nanoparticles", Adv Drug Deliv Rev, 65(6), pp 80010 51 Gardner Z., McGuffin M (2013), American Herbal Products Association’s Botanical Safety Handbook, New York: CRC Press, pp 130-132 52 Gong Z., Chen Y., et al (2014), "Pharmacokinetic comparison of berberine in rat plasma after oral administration of berberine hydrochloride in normal and post inflammation irritable bowel syndrome rats", Int J Mol Sci, 15(1), pp 456-67 53 Gradauer K., Dünnhaupt S., et al (2013), "Thiomer-coated liposomes harbor permeation enhancing and efflux pump inhibitory properties", J Control Release, 165(3), pp 207-15 54 Guo S., Huang L (2014), "Nanoparticles containing insoluble drug for cancer therapy", Biotechnol Adv, 32(4), pp 778-88 55 Haginiwa J., Harada M (1962), "Pharmacological studies on crude drugs V Comparison of berberine type alkaloid-containing plants on their components and several pharmacological actions", Yakugaku Zasshi, 82, pp 726-31 56 Has C., Sunthar P (2020), "A comprehensive review on recent preparation techniques of liposomes", J Liposome Res, 30(4), pp 336-365 57 Hasani-Ranjbar S., Nayebi N., et al (2010), "The efficacy and safety of herbal medicines used in the treatment of hyperlipidemia; a systematic review", Curr Pharm Des, 16(26), pp 2935-47 58 He H., Lu Y., et al (2019), "Adapting liposomes for oral drug delivery", Acta Pharmaceutica Sinica B, 9(1), pp 36-48 59 Ho C E., Goh Y L., et al (2014), "From prejudice to evidence: the case of rhizoma coptidis in singapore", Evid Based Complement Alternat Med, 2014, pp 871720 60 Hu Y., Ehli E A., et al (2012), "Lipid-lowering effect of berberine in human subjects and rats", Phytomedicine, 19(10), pp 861-7 61 Hua W., Ding L., et al (2007), "Determination of berberine in human plasma by liquid chromatography–electrospray ionization–mass spectrometry", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 44(4), pp 931-937 62 Jain S., Harde H., et al (2014), "Improved stability and immunological potential of tetanus toxoid containing surface engineered bilosomes following oral administration", Nanomedicine, 10(2), pp 431-40 63 Jang M., Kim S., et al (2009), "Hydroxyl radical scavenging activities of isoquinoline alkaloids isolated from Coptis chinensis", Archives of pharmacal research, 32, pp 341-5 64 Jessy S., Vinay B (2013), "Proliposomes: A brief overview of novel delivery system", International Journal of Pharma and Bio Sciences, 4, pp 150-160 65 Ji X., Shi S., et al (2019), "Bioactive compounds from herbal medicines to manage dyslipidemia", Biomedicine & Pharmacotherapy, 118, pp 109338 66 Jia J., Zhang K., et al (2019), "Berberine-loaded solid proliposomes prepared using solution enhanced dispersion by supercritical CO2: Sustained release and bioavailability enhancement", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 51, pp 356-363 67 Jiang Z., Liu F., et al (2012), "Metabolic profile associated with glucose and cholesterol lowering effects of berberine in Sprague–Dawley rats", Metabolomics, 8(6), pp 1052-1068 68 Johnston T P (2004), "The P-407-induced murine model of dose-controlled hyperlipidemia and atherosclerosis: a review of findings to date", J Cardiovasc Pharmacol, 43(4), pp 595-606 69 Johnston T P., Baker J C., et al (2000), "Regression of poloxamer 407induced atherosclerotic lesions in C57BL/6 mice using atorvastatin", Atherosclerosis, 149(2), pp 303-13 70 Johnston T P., Palmer W K (1997), "Effect of poloxamer 407 on the activity of microsomal 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase in rats", J Cardiovasc Pharmacol, 29(5), pp 580-5 71 Julius U (2015), "Niacin as antidyslipidemic drug", Can J Physiol Pharmacol, 93(12), pp 1043-54 72 Jun Y., Ming-dao C., et al (2004), "Effects of berberine on glucose and lipid metabolism in animal experiment", Chinese Journal of Diabetes, 12(3), pp 215-218 73 Kaniwa N., Ogata H., et al (1989), "Power analyses of moment analysis parameter in bioequivalence tests", J Pharm Sci, 78(12), pp 1020-4 74 Karr S (2017), "Epidemiology and management of hyperlipidemia", Am J Manag Care, 23(9 Suppl), pp S139-s148 75 Kellner A., Correll J W., et al (1951), "Sustained hyperlipemia induced in rabbits by means of intravenously injected surface-active agents", The Journal of experimental medicine, 93(4), pp 373-384 76 Kheir M M., Wang Y., et al (2010), "Acute toxicity of berberine and its correlation with the blood concentration in mice", Food Chem Toxicol, 48(4), pp 1105-10 77 Kim M., Kim T., et al (2019), "Berberine Ameliorates Brain Inflammation in Poloxamer 407-Induced Hyperlipidemic Rats", International neurourology journal, 23(Suppl 2), pp S102-S110 78 Kolodgie F D., Katocs A S., Jr., et al (1996), "Hypercholesterolemia in the rabbit induced by feeding graded amounts of low-level cholesterol Methodological considerations regarding individual variability in response to dietary cholesterol and development of lesion type", Arterioscler Thromb Vasc Biol, 16(12), pp 1454-64 79 Kong W., Wei J., et al (2008), "Combination of simvastatin with berberine improves the lipid-lowering efficacy", Metabolism, 57(8), pp 1029-37 80 Kong W., Wei J., et al (2004), "Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins", Nat Med, 10(12), pp 1344-51 81 Koppen L M., Whitaker A., et al (2017), "Efficacy of Berberine Alone and in Combination for the Treatment of Hyperlipidemia: A Systematic Review", J Evid Based Complementary Altern Med, 22(4), pp 956-968 82 Koppen Laura M., Whitaker A., et al (2017), "Efficacy of Berberine Alone and in Combination for the Treatment of Hyperlipidemia: A Systematic Review", Journal of evidence-based complementary & alternative medicine, 22(4), pp 956-968 83 Kosmas Constantine E., Sourlas A., et al (2019), "Therapeutic management of hyperlipoproteinemia (a)", Drugs in context, 8, pp 212609-212609 84 Kulkarni S K., Dandiya P C., et al (1972), "Pharmacological investigations of berberine sulphate", Jpn J Pharmacol, 22(1), pp 11-6 85 Kumar R., Gupta R B., et al (2001), "Formulation, characterization, and in vitro release of glyburide from proliposomal beads", Drug Deliv, 8(1), pp 25-7 86 Kwan Bonnie C H., Kronenberg F., et al (2007), "Lipoprotein Metabolism and Lipid Management in Chronic Kidney Disease", Journal of the American Society of Nephrology, 18(4), pp 1246 87 Lemus H N., Mendivil C O (2015), "Adenosine triphosphate citrate lyase: Emerging target in the treatment of dyslipidemia", J Clin Lipidol, 9(3), pp 384-9 88 Leon C., Wasan K M., et al (2006), "Acute P-407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and downregulating low-density lipoprotein receptor expression", Pharm Res, 23(7), pp 1597-607 89 Levine Glenn N (2014), "Chapter 41 - Hypercholesterolemia", Cardiology Secrets (Fourth Edition), Levine Glenn N., W.B Saunders, Philadelphia, pp 306-311 90 Li G., Yang F., et al (2016), "Development and application of a UPLCMS/MS method for simultaneous determination of fenofibric acid and berberine in rat plasma: application to the drug-drug pharmacokinetic interaction study of fenofibrate combined with berberine after oral administration in rats", Biomed Chromatogr, 30(7), pp 1075-1082 91 Li N., Gu L., et al (2010), "Berberine attenuates pro-inflammatory cytokineinduced tight junction disruption in an in vitro model of intestinal epithelial cells", Eur J Pharm Sci, 40(1), pp 1-8 92 Lin Y., Kuo J., et al (2013), "Optimizing manufacture of liposomal berberine with evaluation of its antihepatoma effects in a murine xenograft model", International Journal of Pharmaceutics, 441(1), pp 381-388 93 Lipnick R L., Cotruvo J A., et al (1995), "Comparison of the up-and-down, conventional LD50, and fixed-dose acute toxicity procedures", Food Chem Toxicol, 33(3), pp 223-31 94 Liu X M., Wu F H (2004), "Comparison of animal models of hyperlipidemia", Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, 2(2), pp 132-4 95 Liu Y., Hao H Fau - Xie H., et al "Oxidative demethylenation and subsequent glucuronidation are the major metabolic pathways of berberine in rats", (1520-6017 (Electronic)) 96 Liu Y T., Hao H P., et al (2010), "Extensive intestinal first-pass elimination and predominant hepatic distribution of berberine explain its low plasma levels in rats", Drug Metab Dispos, 38(10), pp 1779-84 97 Luo J., Yang H., et al (2020), "Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis", Nat Rev Mol Cell Biol, 21(4), pp 225-245 98 Luo X., Li J., et al (2013), "Preparation of berberine hydrochloride longcirculating liposomes by ionophore A23187-mediated ZnSO4 gradient method", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 8(4), pp 261-266 99 Ma J Y., Feng R., et al (2013), "Excretion of berberine and its metabolites in oral administration in rats", J Pharm Sci, 102(11), pp 4181-92 100 Ma X., Zhou J., et al (2013), "Modulation of drug-resistant membrane and apoptosis proteins of breast cancer stem cells by targeting berberine liposomes", Biomaterials, 34(18), pp 4452-4465 101 Mach F., Baigent C., et al (2019), "2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)", European Heart Journal, 41(1), pp 111-188 102 Marrs Joel C., Anderson Sarah L (2020), "Bempedoic acid for the treatment of dyslipidemia", Drugs in context, 9, pp 2020-6-5 103 Martinez-Hervas S., Ascaso Juan F (2019), "Hypercholesterolemia", Encyclopedia of Endocrine Diseases, Huhtaniemi Ilpo,Martini Luciano, Academic Press, Oxford, pp 320-326 104 Mathers C D., Loncar D (2006), "Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030", PLoS Med, 3(11), pp e442 105 McCormick Sally P A (2004), "Lipoprotein(a): biology and clinical importance", The Clinical biochemist Reviews, 25(1), pp 69-80 106 Millar J S., Cromley D A., et al (2005), "Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339", J Lipid Res, 46(9), pp 2023-8 107 Morgan M., Bone K., et al (2005), The Essential Guide to Herbal Safety, USA: Elsevier Health Sciences, pp 255-261 108 Myung Park K (2014), "Dyslipidemias", Park’s The Pediatric Cardiology Handbook, Elsevier Health Sciences, pp 375-389 109 Narayanaswamy M., Sharma S (2020), Polygenic Hypercholesterolemia, StatPearls 110 Nassiri-Asl M., Zamansoltani F., et al (2009), "Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic rats", Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, 7(5), pp 428-33 111 National Research Council (US) Committee on Diet and Health (1989), "7 Fats and Other Lipids", Diet and Health: Implications for Reducing Chronic Disease Risk, Washington (DC): National Academies Press (US), pp 159259 112 Nekkanti V., Venkatesan N., et al (2015), "Proliposomes for oral delivery: progress and challenges", Curr Pharm Biotechnol, 16(4), pp 303-12 113 Nekkanti V., Venkatesan N., et al (2015), "Proliposomes for Oral Delivery: Progress and Challenges", Current pharmaceutical biotechnology, 16 114 Nguyen T X., Huang L., et al (2016), "Recent advances in liposome surface modification for oral drug delivery", Nanomedicine (Lond), 11(9), pp 116985 115 Nguyen T., Huang L., et al (2014), "Chitosan-coated nano-liposomes for the oral delivery of berberine hydrochloride", J Mater Chem B, 116 Ning N., Wang Y Z., et al (2015), "Pharmacological and safety evaluation of fibrous root of Rhizoma Coptidis", Environ Toxicol Pharmacol, 39(1), pp 53-69 117 Nisini R., Poerio N., et al (2018), "The Multirole of Liposomes in Therapy and Prevention of Infectious Diseases", 9(155) 118 OECD/OCDE (2008), "Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents", OECD guideline for testing of chemicals 119 OECD/OCDE (2001), "Acute Oral Toxicity – Fixed Dose Procedure", OECD guideline for testing of chemicals 120 Ong S G., Ming L C., et al (2016), "Influence of the Encapsulation Efficiency and Size of Liposome on the Oral Bioavailability of GriseofulvinLoaded Liposomes", Pharmaceutics, 8(3) 121 Pasta A., Cremonini A L., et al (2020), "PCSK9 inhibitors for treating hypercholesterolemia", Expert Opin Pharmacother, 21(3), pp 353-363 122 Patti A M., Al-Rasadi K., et al (2018), "Natural approaches in metabolic syndrome management", Arch Med Sci, 14(2), pp 422-441 123 Phan Binh An P., Dayspring Thomas D., et al (2012), "Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update", Vascular health and risk management, 8, pp 415-427 124 Pirillo A., Norata G D., et al (2017), "7.18 - Advances in Hypercholesterolemia", Comprehensive Medicinal Chemistry III, Chackalamannil Samuel, Rotella David,Ward Simon E., Elsevier, Oxford, pp 663-693 125 Puri A (2013), "Phototriggerable liposomes: current research and future perspectives", Pharmaceutics, 6(1), pp 1-25 126 Rad S Z K., Rameshrad M., et al (2017), "Toxicology effects of Berberis vulgaris (barberry) and its active constituent, berberine: a review", Iran J Basic Med Sci, 20(5), pp 516-529 127 Raghow R (2017), "Statins redux: A re-assessment of how statins lower plasma cholesterol", World J Diabetes, 8(6), pp 230-234 128 Ramasamy I (2016), "Update on the molecular biology of dyslipidemias", Clin Chim Acta, 454, pp 143-85 129 Roger Walker Cate Whittlesea (2012), Clinical pharmacy and therapeutics, Elsevier Health Sciences, pp 376-389 130 Roth Gregory A., Mensah George A., et al (2020), "Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990–2019: Update From the GBD 2019 Study", Journal of the American College of Cardiology, 76(25), pp 2982-3021 131 Ruscica M., Banach M., et al (2019), "ETC-1002 (Bempedoic acid) for the management of hyperlipidemia: from preclinical studies to phase trials", Expert Opin Pharmacother, 20(7), pp 791-803 132 Samad A., Sultana Y., et al (2007), "Liposomal drug delivery systems: an update review", Curr Drug Deliv, 4(4), pp 297-305 133 Samsoondar J P., Burke A C., et al (2017), "Prevention of Diet-Induced Metabolic Dysregulation, Inflammation, and Atherosclerosis in Ldlr(-/-) Mice by Treatment With the ATP-Citrate Lyase Inhibitor Bempedoic Acid", Arterioscler Thromb Vasc Biol, 37(4), pp 647-656 134 Sanford Goodman Louis (2018), Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics,, McGraw-Hill, New York, pp 585611 135 Santini A., Novellino E (2017), "Nutraceuticals in hypercholesterolaemia: an overview", British journal of pharmacology, 174(11), pp 1450-1463 136 Sarker M., Mahmud Zobaer A., et al (2012), "Anti hyperlipidemic Activity of Flowers of Punica granatum in Poloxamer-407 Induced Hyperlipidemic Mice Model", Pharmacognosy Journal, 4(27), pp 66-70 137 Schurr P E., Schultz J R., et al (1972), "Triton-induced hyperlipidemia in rats as an animal model for screening hypolipidemic drugs", Lipids, 7(1), pp 68-74 138 Singh N., Sharma B (2018), "Toxicological Effects of Berberine and Sanguinarine", Frontiers in molecular biosciences, 5, pp 21-21 139 Sniderman Allan D., Tsimikas S., et al (2014), "The Severe Hypercholesterolemia Phenotype: Clinical Diagnosis, Management, and Emerging Therapies", Journal of the American College of Cardiology, 63(19), pp 1935-1947 140 Song K H., Chung S J., et al (2002), "Preparation and evaluation of proliposomes containing salmon calcitonin", J Control Release, 84(1-2), pp 27-37 141 Staels B., Dallongeville J., et al (1998), "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", Circulation, 98(19), pp 2088-93 142 Stender S., Schuster H., et al (2005), "Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial", Diabetes Obes Metab, 7(4), pp 430-8 143 Stevens W., Peneva D., et al (2016), "Estimating the future burden of cardiovascular disease and the value of lipid and blood pressure control therapies in China", BMC Health Serv Res, 16, pp 175 144 Tachjian A., Maria V., et al (2010), "Use of Herbal Products and Potential Interactions in Patients With Cardiovascular Diseases", Journal of the American College of Cardiology, 55(6), pp 515-525 145 Tan X S., Ma J Y., et al (2013), "Tissue distribution of berberine and its metabolites after oral administration in rats", PLoS One, 8(10), pp e77969 146 Wang K., Feng X., et al (2017), "The metabolism of berberine and its contribution to the pharmacological effects", Drug Metab Rev, 49(2), pp 139-157 147 Wang X., Wang Q., et al (2017), "Preparation, pharmacokinetics and tumour-suppressive activity of berberine liposomes", J Pharm Pharmacol, 69(6), pp 625-632 148 Wang Y., Yi X., et al (2014), "Berberine decreases cholesterol levels in rats through multiple mechanisms, including inhibition of cholesterol absorption", Metabolism, 63(9), pp 1167-77 149 Wasan K M., Subramanian R., et al (2003), "Poloxamer 407-mediated alterations in the activities of enzymes regulating lipid metabolism in rats", J Pharm Pharm Sci, 6(2), pp 189-97 150 Whayne Thomas F (2013), "Nicotinic Acid: Current Status in Lipid Management and Cardiovascular Disease Prevention", Angiology, 65(7), pp 557-559 151 Xue M., Yang M X., et al (2013), "Characterization, pharmacokinetics, and hypoglycemic effect of berberine loaded solid lipid nanoparticles", Int J Nanomedicine, 8, pp 4677-87 152 Yi J., Ye X., et al (2013), "Safety evaluation of main alkaloids from Rhizoma Coptidis", J Ethnopharmacol, 145(1), pp 303-10 153 Yuan J., Shen X Z., et al (1994), "[Effect of berberine on transit time of human small intestine]", Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, 14(12), pp 718-20 154 Zeece M (2020), "Chapter Four - Lipids", Introduction to the Chemistry of Food, Zeece Michael, Academic Press, pp 127-161 155 Zhang C., Sheng J., et al (2020), "Effects of Berberine and Its Derivatives on Cancer: A Systems Pharmacology Review", Frontiers in pharmacology, 10, pp 1461-1461 156 Zhang Y., Li X., et al (2008), "Treatment of type diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine", J Clin Endocrinol Metab, 93(7), pp 2559-65 157 Zhao Z., Wei Q., et al (2018), "Hepatoprotective effects of berberine on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice", Biomed Pharmacother, 103, pp 1319-1326 158 Zhou J Y., Zhou S W., et al (2008), "Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats", Biol Pharm Bull, 31(6), pp 1169-76 159 Zhu X., Yang J., et al (2018), "Combination of Berberine with Resveratrol Improves the Lipid-Lowering Efficacy", Int J Mol Sci, 19(12) 160 Zodda D., Giammona R., et al (2018), "Treatment Strategy for Dyslipidemia in Cardiovascular Disease Prevention: Focus on Old and New Drugs", Pharmacy (Basel, Switzerland), 6(1), pp 10 ... DUNG NGHIÊN CỨU Nội dung nghiên cứu trình bày tóm tắt hình 2.2 Nghiên cứu dược động học, tác dụng hạ lipid máu độc tính liposome berberin động vật thực nghiệm Xác định số thông số dược động học liposome. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUỲNH TRANG NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÁC DỤNG HẠ LIPID MÁU VÀ ĐỘC TÍNH CỦA LIPOSOME BERBERIN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC... giá tác dụng hạ lipid máu liposome berberin mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh  Ngun tắc Nghiên cứu đánh giá tác dụng tác dụng hạ lipid máu liposome berberin, sử dụng mơ hình gây tăng lipid máu