Phân tích tình hình sử dụng thuốc ranibizumab cho bệnh nhân bị phù hoàng điểm do đái tháo đường tại bệnh viện mắt hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN BẮC PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC RANIBIZUMAB CHO BỆNH NHÂN BỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI BỆNH VIỆN MẮT HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN BẮC PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC RANIBIZUMAB CHO BỆNH NHÂN BỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI BỆNH VIỆN MẮT HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thành Hải HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi tới lời cảm ơn chân thành tới thầy PGS.TS Nguyễn Thành Hải ln quan tâm, tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy cô môn Dược lâm sàng, Dược lý Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, tận tình giúp đỡ cho tơi tri thức q báu để tơi thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới nhóm nghiên cứu gồm bác sĩ khoa Đáy mắt Bệnh viện Mắt Hà Nội, phòng Kế hoạch Tổng hợp, tập thể khoa Dược sát cánh tơi q trình thực luận văn Tơi gửi lời trân trọng cảm ơn đến Ban Giám đốc Bệnh viện Mắt Hà Nội hỗ trợ, giúp đỡ tơi khắc phục khó khăn trước diễn biến phức tạp dịch Covid-19 Cuối cùng, dành lời cảm ơn tới gia đình thân thương người bạn đồng hành, tiếp sức cho q trình học tập cơng tác Hà Nội, tháng 03 năm 2021 Học viên Nguyễn Xuân Bắc DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tên đầy đủ American Academy of Ophthalmology AAO Học viện Nhãn khoa Hoa Kỳ Age-related Macular Degeneration AMD Anti-VEGF Thoái hóa hồng điểm tuổi già Thuốc kháng VEGF Age-related Eye Disease Study AREDS Nghiên cứu bệnh mắt tuổi già BN Bệnh nhân BMST Biểu mô sắc tố Blood-Retinal Barrier BRB Hàng rào máu võng mạc BVMĐTĐ Bệnh võng mạc đái tháo đường CRT Độ dày võng mạc trung tâm (Diabetes Macular Edema) DME Phù hoàng điểm Đái tháo đường ĐTĐ Đái tháo đường ĐH Đường huyết ĐHLĐ Đường huyết lúc đói FA Chụp mạch huỳnh quang đáy mắt HĐ Hoàng Điểm International Council ophthalmology ICO Hiệp hội nhãn khoa giới Optical Coherence Tomography OCT Chụp cắt lớp quang học kết hợp OCT-A Mạch ký OCT Pan-Retinal Photocoagulation PRP Laser quang đơng tồn võng mạc PRN Điều trị tùy biến SHV Sinh hiển vi TL Thị lực TAE Điều trị mở rộng Vascular Endothelial Growth Factor VEGF VM Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Võng mạc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN BỆNH PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Chẩn đoán 1.1.3 Điều trị 1.2 TỔNG QUAN VỀ THỊ LỰC MẮT VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ THỊ LỰC MẮT 1.2.1 Tổng quan thị lực mắt 1.2.2 Máy chụp OCT mắt 11 1.3 TỔNG QUAN VỀ RANIBIZUMAB 12 1.3.1 Thuốc ranibizumab 12 1.3.2 Kỹ thuật sử dụng thuốc ranibizumab 15 1.3.3 Các biến chứng xảy tiêm nội nhãn 18 1.3.4 Tương tác thuốc 20 1.3.5 Các nghiên cứu ranibizumab bệnh nhân bị phù hoàng điểm đái tháo đường 21 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 24 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 24 2.2.3 Cách lấy mẫu nghiên cứu 25 2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 25 2.2.5 Quy trình tiến hành nghiên cứu 26 2.3 CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 27 2.3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc ranibizumab bệnh nhân bị phù hoàng điểm đái tháo đường 27 2.3.2 Phân tích hiệu thuốc ranibizumab bệnh nhân DME Bệnh viện Mắt Hà Nội 27 2.4 CÁC TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ 28 2.4.1 Đánh giá đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28 2.4.2 Đánh giá thực trạng sử dụng thuốc: 29 2.4.3 Hiệu điều trị phù hoàng điểm ĐTĐ bệnh nhân sử dụng ranibizumab 29 2.5 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 31 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC RANIBIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN BỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI BỆNH VIỆN MẮT HÀ NỘI 32 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 32 3.1.2 Thực trạng sử dụng thuốc ranibizumab bệnh nhân DME 35 3.2 PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ CỦA THUỐC RANIBIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 38 3.2.1 Cải thiện triệu chứng lâm sàng 38 3.2.2 Tình trạng thị lực 38 3.2.3 Đặc điểm chiều dày võng mạc trung tâm 40 CHƯƠNG BÀN LUẬN 43 4.1 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC RANIBIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN BỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 43 4.1.1 Đặc điểm nhân học bệnh nhân 43 4.1.2 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm 44 4.1.3 Đặc điểm thị lực trước điều trị bệnh nhân DME 45 4.1.4 Đặc điểm hình thái phù hồng điểm trước điều trị 45 4.1.5 Đặc điểm thuốc dùng phối hợp với ranibizumab 46 4.1.6 Đặc điểm cách dùng, liều dùng, định ranibizumab bệnh nhân DME 46 4.1.7 Đặc điểm biến cố bất lợi điều trị ranibizumab 47 4.2 HIỆU QUẢ CỦA THUỐC RANIBIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 47 4.2.1 Đặc điểm triệu chứng bệnh nhân mắc DME 47 4.2.2 Đặc điểm mức độ cải thiện thị lực 48 4.2.3 Đặc điểm cải thiện độ dày võng mạc trung tâm CRT 48 4.3 ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 49 4.3.1 Ưu điểm 49 4.3.2 Hạn chế 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 55 DANH MỤC BẢNG Phân loại phù hoàng điểm ĐTĐ OCT theo Arf S 2020 Tóm tắt nghiên cứu giới 21 Đặc điểm nhân học người bệnh mắc DME 32 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm 34 Thị lực trước điều trị 34 Hình thái phù hồng điểm trước điều trị bệnh nhân 35 Đặc điểm sử dụng thuốc tra nhỏ mắt sau tiêm ranibizumab 36 Đặc điểm lựa chọn dùng, liều dùng, cách dùng ranibizumab 36 Đặc điểm biến cố tiêm 37 Đặc điểm biến cố ghi nhận sau dùng thuốc 37 Kiểm định Friedman khác số Logmar thời điểm 40 Đặc điểm chiều dày VM trung tâm trước điều trị 40 Kiểm định Friedman khác độ dày CRT thời điểm 42 Độ tuổi trung bình bệnh nhân phù hoàng điểm đái tháo đường theo số tác giả 43 DANH MỤC HÌNH Phù hồng điểm khu trú khám lâm sàng chụp mạch huỳnh quang (FA) Phù hoàng điểm lan tỏa khám lâm sàng chụp mạch huỳnh quang Phù hoàng điểm đơn OCT Phù hoàng điểm dạng nang không bong dịch OCT Phù hoàng điểm dạng nang kèm theo bong dịch võng mạc OCT Vùng phù hoàng điểm vịng 500 µm tính từ trung tâm hồng điểm Xuất tiết cứng vịng 500 µm tính từ TTHĐ kèm theo phù VM liền kề Vùng phù ≥ đường kính gai thị vùng có bán kính đường kính gai thị Sơ đồ định điều trị cho bệnh nhân DME dựa ảnh hưởng vùng võng mạc trung tâm thị lực Bảng snellen 10 Máy chụp OCT 12 Hình minh hoạ tiêm nội nhãn 16 Quy trình kỹ thuật sử dụng thuốc ranibizumab 17 Sơ đồ quy trình nghiên cứu 26 Cải thiện triệu chứng lâm sàng sau điều trị ranibizumab 38 Phân bố liệu số LogMAR theo mũi tiêm 39 Biểu đồ Boxplot LogMAR theo thời gian 39 Độ dày võng mạc trung tâm theo mũi tiêm ranibizumab 41 Sự khác biệt 02 giá trị CRT theo mũi tiêm 41 Biểu đồ Boxplot độ dày CRT theo thời gian 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ Y Tế (2014), Nhãn khoa tập 3, Nhà xuất Y học, tr 131–185 Bộ Y Tế (2013), Quyết định số 184/QĐ-QLD ngày 05/07/2013 việc cấp giấy phép lưu hành sản phẩm thuốc ranibizumab Bộ Y Tế (2019), Quyết định số 4928/QĐ-BYT ngày 22/10/2019 việc ban hành tài liệu chuyên môn Hướng dẫn chẩn đốn điều trị số bệnh dịch kính võng mạc thường gặp Bộ Y Tế (2019), Quyết định việc gia hạn số đăng ký lưu hành sản phẩm Sanlein 0.1 Bộ Y Tế (2014), Thông tư số 40/2014/TT-BYT ngày 17/11/2014 Bộ trưởng Bộ Y tế việc ban hành hướng dẫn thực danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi toán Bảo hiểm Y tế Bộ Y Tế (2018), Văn số 12092/QLD-ĐK ngày 28/6/2018 việc thay đổi tờ hướng dẫn sử dụng thuốc ranibizumab Lê Thị Thu Hà (2017), ''Đánh giá hiệu sử dụng Lucentis tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm thứ phát tắc tĩnh mạch võng mạc'', Luận văn thạc sĩ y học, tr 34–35 Đỗ Như Hơn (2011), Nhãn khoa, Nhà xuất Y học, tr 265–267 Trường Đại học Y Hà Nội (2005), Nhãn khoa, tr 16–20 Tài liệu Tiếng Anh 10 Arf S., Sayman Muslubas I., et al (2020), ''Spectral domain optical coherence tomography classification of diabetic macular edema: a new proposal to clinical practice'', Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 258(6), pp 1165–1172 11 Berger A., Sheidow T., et al (2015), ''Efficacy/safety of ranibizumab monotherapy or with laser versus laser monotherapy in DME'', Can J Ophthalmol, 50(3), pp 209–216 12 Brown D M., Nguyen Q D., et al (2013), ''Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema: the 36-month results from two phase III trials: RISE and RIDE'', Ophthalmology, 120(10), pp 2013– 2022 13 Chalam K V., Bressler S B., et al (2012), ''Retinal thickness in people with diabetes and minimal or no diabetic retinopathy: Heidelberg Spectralis optical coherence tomography'', Invest Ophthalmol Vis Sci, 53(13), pp 8154–8161 14 Cohen S Y., Quentel G (1997), ''Dianostique Angiographique desmaladies retiniennes EMC'' 15 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Writing Committee, et al (2011), ''Rationale for the diabetic retinopathy clinical research network treatment protocol for center-involved diabetic macular edema'', Ophthalmology, 118(12), pp e5-14 16 Drugs.com, ''Ranibizumab ophthalmic Disease Interactions'', Accessed: 08/04/2021; URL: https://www.drugs.com/disease-interactions/ranibizumabophthalmic.html 17 Elman M J., Ayala A., et al (2015), ''Intravitreal Ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: 5-year randomized trial results'', Ophthalmology, 122(2), pp 375–381 18 Endo H., Kase S., et al (2020), ''Relationship between diabetic macular edema and choroidal layer thickness'', Vavvas DG, editor.PLoS ONE, 15(1), pp e0226630 19 Eriş E., Perente I., et al (2019), ''Evaluation of the effect of combined intravitreal ranibizumab injection and sub-tenon steroid injection in the treatment of resistant diabetic macular edema'', Int Ophthalmol, 39(7), pp 1575–1580 20 Falcão M (2020), ''Impact of Intravitreal Ranibizumab Therapy on Vision Outcomes in Diabetic Macular Edema Patients: A Meta-Analysis'', Ophthalmologica, 243(4), pp 243–254 21 Flaxel C J., Adelman R A., et al (2020), ''Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®'', Ophthalmology, 127(1), pp P66–P145 22 Genentech, ''Product Information Lucentis (ranibizumab ophthalmic)'', South San Francisco, CA, Accessed: 08/04/2021; URL: https://www.drugs.com/drug-interactions/ranibizumab-ophthalmic-withverteporfin-1990-0-2298-0.html?professional=1 23 Giocanti-Aurégan A., Hrarat L., et al (2017), ''Functional and Anatomical Outcomes in Patients With Serous Retinal Detachment in Diabetic Macular Edema Treated With Ranibizumab'', Invest Ophthalmol Vis Sci, The Association for Research in Vision and Ophthalmology, 58(2), pp 797–800 24 Harrison W W., Bearse M A., et al (2011), ''Prediction, by Retinal Location, of the Onset of Diabetic Edema in Patients with Nonproliferative Diabetic Retinopathy'', Invest Ophthalmol Vis Sci, 52(9), pp 6825–6831 25 Hwang H B., Jee D., et al (2019), ''Characteristics of diabetic macular edema patients with serous retinal detachment'', Medicine, 98(51), pp e18333 26 Kanamori A., Nakamura M., et al (2004), ''Optical coherence tomography detects characteristic retinal nerve fiber layer thickness corresponding to band atrophy of the optic discs'', Ophthalmology, 111(12), pp 2278–2283 27 Karam E., Hedges T (2005), ''Optical coherence tomography of the retinal nerve fiber layer thickness corresponding to band atrophy of the optic nerve ophthalmology'', pp 294–298 28 Karst S G., Schuster M., et al (2019), ''Atrophy of the central neuroretina in patients treated for diabetic macular edema'', Acta Ophthalmol, Accessed: 29/03/2021;97(8) URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.11- 11/aos.14173 29 Klein R., Klein B E K., et al (1995), ''The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XV'', Ophthalmology, 102(1), pp 7–16 30 Liew G., Wong V W., et al (2019), ''Profile of a population-based diabetic macular oedema study: the Liverpool Eye and Diabetes Study (Sydney)'', BMJ Open, 9(1), pp e021884 31 Massin P., Bandello F., et al (2010), ''Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema (RESOLVE Study): A 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study'', Diabetes Care, 33(11), pp 2399–2405 32 Massin P., Bandello F., et al (2010), ''Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study'', Diabetes Care, 33(11), pp 2399–2405 33 Mitchell P., Bandello F., et al (2011), ''The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema'', Ophthalmology, 118(4), pp 615–625 34 Nakamura M., Hikida M., et al (1992), ''Concentration and molecular weight dependency of rabbit corneal epithelial wound healing on hyaluronan'', Curr Eye Res, 11(10), pp 981–986 35 Nguyen Q D., Brown D M., et al (2012), ''Ranibizumab for Diabetic Macular Edema'', Ophthalmology, 119(4), pp 789–801 36 Petrella R J., Blouin J., et al (2012), ''Prevalence, Demographics, and Treatment Characteristics of Visual Impairment due to Diabetic Macular Edema in a Representative Canadian Cohort'', Journal of Ophthalmology, 2012, pp 1–6 37 Romero-Aroca P (2011), ''Managing diabetic macular edema: The leading cause of diabetes blindness'', World J Diabetes, 2(6), pp 98–104 38 Romero-Aroca P., Baget-Bernaldiz M., et al (2016), ''Diabetic Macular Edema Pathophysiology: Vasogenic versus Inflammatory'', Journal of Diabetes Research, 2016, pp 1–17 39 Rouvas A., Petrou P., et al (2010), ''Intravitreal ranibizumab (Lucentis) for branch retinal vein occlusion-induced macular edema: nine-month results of a prospective study'', Retina, 30(6), pp 893–902 40 Schmidt-Erfurth U., Lang G E., et al (2014), ''Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study'', Ophthalmology, 121(5), pp 1045–1053 41 Sivaprasad S (2019), ''Baseline Predictive Factors in Diabetic Macular Edema Treated With Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy'', JAMA Ophthalmol, 137(4), pp 390 42 Soliman M A E., Van Den Berg T J T P., et al (2002), ''Retinal nerve fiber layer analysis: relationship between optical coherence tomography and redfree photography'', Am J Ophthalmol, 133(2), pp 187–195 43 Thomas B J., Shienbaum G., et al (2013), ''Evolving strategies in the management of diabetic macular edema: clinical trials and current management'', Can J Ophthalmol, 48(1), pp 22–30 44 Varma R., Bressler N M., et al (2014), ''Prevalence of and Risk Factors for Diabetic Macular Edema in the United States'', JAMA Ophthalmol, 132(11), pp 1334 45 Weber M L (2015), ''Diabetic Macular Edema: Is Your Patient Going Blind?'', Fed Pract, 32(Suppl 11), pp 3S-7S 46 White N H., Sun W., et al (2010), ''Effect of Prior Intensive Therapy in Type Diabetes on 10-Year Progression of Retinopathy in the DCCT/EDIC: Comparison of Adults and Adolescents'', Diabetes, 59(5), pp 1244–1253 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2: Danh mục bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục Phiếu thu thập bệnh án nghiên cứu I Hành Họ tên: Tuổi: Giới: Nam Nữ Nghề nghiệp: Địa chỉ: Số ĐT: Thời gian mắc bệnh ĐTĐ: < năm ≥ năm Tình trạng kiểm sốt đường máu: (chỉ số glucose:………, HbA1c:…… ) Tốt Không tốt Phương pháp điều trị trước 1.Nội khoa 2.Laser Anti- VEGF 4.Khác II Tiền sử Bệnh tim mạch/ đột quỵ Bệnh glôcôm Đái tháo đường Bệnh thận RL mỡ máu Bệnh khác: III Khám bệnh- lâm sàng trước điều trị (tiêm nội nhãn ranibizumab) Toàn thân HA (mmHg): Khám mắt 2.1 Thị lực (Snellen/logmar) MP: 20/… (…….) MT: 20/… (…….) 2.2 Nhãn áp (mmHg): MP : MT: 2.3 Triệu chứng năng: Nhìn mờ 2.Ám điểm Méo hình Mất màu/Nhạt màu Giảm độ tương phản Mất thị lực Khơng có triệu chứng 2.4 Dấu hiệu thực thể: Bán phần trước 1.Bình thường 2.Tân mạch mống mắt 3.Tổn thương khác Soi góc TP 1.Góc mở 2.Góc đóng 3.Tân mạch 4.Tổn thương khác Tình trạng TTT 1.TTT (Độcứng…) 2.IOL Dịch kính 1.Trong 2.Xuất huyết 3.Tổn thương khác Soi đáy mắt Vi phình mạch 1.