Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 11c choline cho petct trong chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SỸ Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 11 C-Choline cho PET/CT chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến BÙI QUANG KHẢI Peikai108@gmail.com Ngành Kỹ thuật hóa học Giảng viên hướng dẫn: TS Hồ Đức Cường Viện: Kỹ thuật Hóa học HÀ NỘI, 4/2021 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SỸ Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 11 C-Choline cho PET/CT chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến BÙI QUANG KHẢI Peikai108@gmail.com Ngành Kỹ thuật hóa học Giảng viên hướng dẫn: TS Hồ Đức Cường Viện: Kỹ thuật Hóa học HÀ NỘI, 4/2021 Chữ ký GVHD CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn : Bùi Quang Khải Đề tài luận văn: Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 11C-Choline cho PET/CT chẩn đốn ung thư tiền liệt tuyến Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học Mã số học viên: CA180229 Tác giả, Người hướng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày 29/04/2021 với nội dung sau: - Rà soát chỉnh tả, chỉnh sửa luận văn theo thể thức quy định Ngày Giáo viên hướng dẫn TS Hồ Đức Cường CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG PGS.TS Vũ Đình Hồng tháng năm 2021 Tác giả luận văn Bùi Quang Khải Đề tài luận văn Tên đề tài: Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ Cacbon 11-Choline cho PET/CT chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến Ngành: Kỹ thuật hóa học Người hướng dẫn: TS Hồ Đức Cường Giáo viên hướng dẫn (Ký ghi rõ họ tên) Lời cảm ơn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến TS Hồ Đức Cường, thầy mơn Hóa dược- BVTV nói riêng Viện Kỹ thuật hóa học Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, Trung tâm máy gia tốc- Bệnh viện trung ương quân đội 108 nói chung tận tình truyền đạt kiến thức, hướng dẫn, giúp đỡ, đồng hành em suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn thạc sỹ Kính chúc thầy ln dồi sức khỏe, vui vẻ, thành công thuyền tri thức dìu dắt hệ tương lai Với kiến thức ỏi, luận văn khơng tránh khỏi sai sót, kính mong thầy bỏ qua, góp ý cho em để em học hỏi nâng cao kiến thức, kinh nghiệm lĩnh vực Em xin chân thành cảm ơn! Tóm tắt luận văn Hiện ung thư tiền liệt tuyến bệnh ung thư chiếm phần lớn dân số Chính việc nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 11 C-Choline cho PET/CT chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến đánh giá công cụ hữu hiệu giúp bác sĩ điều trị tốt cho bệnh nhân DCPX 11C-Choline đối tế bào khối u với tốc độ phát triển nhanh hấp thu cao Choline cho tổng hợp phospholipids Các dẫn xuất Choline đính nhân phóng xạ 11C xem có ưu phát ung thư tuyến tiền liệt, u não bàng quang Trong luận văn tiến hành nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 11 C-Choline Các nội dung nghiên cứu: - Xây dựng quy trình điều chế 11C-Choline - Xây dựng quy trình kiểm tra chất lượng 11C-Choline - Xây dựng quy trình vận hành triển khai điều chế 11C-Choline module điều chế tự động - Tiêu chuẩn sở thuốc tiêm 11C-Choline Các kết khảo sát phù hợp với mục đích đặt đề tài, có ý nghĩa khoa học tính thực tiễn cao, dược chất phóng xạ 11C-Choline có tính ứng dụng cao y học Hướng phát triển đề tài: Do 11C-Choline, dược chất phóng xạ positron sử dụng đặc hiệu việc nghiên cứu, phát sớm ung thư tuyến tiền liệt kỹ thuật xạ hình PET/CT để nhanh chóng đưa sản phẩm vào lâm sàng HỌC VIÊN Bùi Quang Khải MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm máy gia tốc cyclotron 30 MeV hãng IBA , PET, PET/CT 1.1.1 Máy gia tốc sản xuất đồng vị phóng xạ 1.1.2 Cấu tạo, nguyên lý hoạt động máy gia tốc 30 MeV bệnh viện TƯQĐ 108 1.1.3 1.2 Nguyên lý hoạt động PET PET/CT 12 Dược chất phóng xạ 11C- Choline 14 1.2.1 Khái niệm dược chất phóng xạ 14 1.2.2 Đặc điểm lý hóa dược chất phóng xạ 11C- Choline 14 1.3 Các bước tổng hợp 11C -Choline 18 1.3.1 Điều chế Carbon-11 18 1.3.2 Điều chế 11C-methyl iodide 20 1.3.3 Điều chế 11C-methyl triflate 21 1.3.4 Quá trình methyl hóa 21 1.3.5 Phương pháp điều chế 11C-Choline 22 1.4 Các tiêu chuẩn kiểm tra chất lượng 11C -Choline theo dược điển Anh 2012 27 1.5 Tổng quan an tồn phóng xạ 28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.2 Nguyên liệu trang thiết bị 30 2.2.1 Nguyên liệu 30 2.2.2 Thiết bị nghiên cứu 31 2.3 Phương pháp nghiên cứu 32 2.3.1 Phương pháp bào chế DCPX 2.3.2 11 C-Choline 32 Phương pháp đánh giá chất lượng tính chất sản phẩm 34 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 35 3.1 Điều chế 11C-Choline 35 3.1.1 Điều chế 11CO2 máy gia tốc 30MeV 35 i 3.1.2 Điều chế 11CH3I thực module MeI-Plus 38 3.2 Kiểm tra số tiêu chất lượng 11C-Choline 43 3.3 Chuẩn hóa phương pháp xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ 11CCholine HPLC 44 3.3.1 Độ tinh khiết hóa phóng xạ 44 3.3.2 Độ xác 46 3.3.3 Độ 46 3.3.4 Độ lặp lại 47 3.3.5 Chuẩn hóa test nhận diện độ tinh khiết hóa phóng xạ 11CCholine 48 3.3.6 Xác định độ tuyến tính: 49 3.4 Xác định độ pha loãng mẫu 11C- Choline phù hợp với test nhanh endotoxin 50 CHƯƠNG : KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 55 4.1 Bàn luận việc điều chế 11CH3I thực module MeI-Plus55 4.2 Bàn luận việc điều chế 11C-choline module Reform-Plus 59 4.3 Bàn luận quy trình điều chế 11 C- Choline 65 4.4 Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm xây dựng tiêu chuẩn chất lượng DCPX 11C-choline 66 4.5 Về độ ổn định DCPX 11C- Choline 67 4.6 Bàn luận việc sử dụng HPLC để xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ 11C- Choline 68 KẾT LUẬN 69 ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DCPX Dược chất phóng xạ FDG 2-Deoxy-2-[18F]fluoroglucose Ascaride Kiềm khơ NaOH AgOTf Hợp chất Bạc triflate BP Dược điển Anh, British Pharmacopia Beam Line Ống dẫn chùm tia CM Acell Plus Cartridge Cột trao đổi cation yếu, liên kết silica, kỵ nước C18 Sep Pak Cartridge Cột hấp phụ silica kỵ nước Ci; mCi Curi; milicuri đơn vị đo độ phóng xạ 11 C-Choline Dược chất choline gắn nhân carbon-11 11 C-methyl iodide 11 11 C-MeOTf Hợp chất methyl triflate gắn nhân carbon -11 CH3I; hợp chất methyl iodide gắn nhân carbon - 11 DMAE Hợp chất 2-dimethylaminoethanol DMF Hợp chất dimethylFormamide DMSO Hợp chất hữu dimethylsulfoxide (CH3)2SO Detector RID Đâu đo khúc xạ; detector khúc xạ Detector RD Đầu đo phóng xạ; detector phóng xạ EOB End of Bombard, thời điểm ngừng bắn bia Gringnard Hợp chất CH3MgBr CH3MgCl HPLC Máy sắc ký lỏng cao áp HI Acid Hydro Iodic magnesium perchlorate MnP2O7 magnesium perchlorate, Hợp chất hóa học MeV Megaelectrovolt Đơn vị đo lượng hạt vi mô Module Một khối thiết bị thực trọn vẹn chức quy trình theo định iii MeI-Plus Module Khối thiết bị hãng Bioscan dùng để điều chế 11 C-methyl iodide 11C-MeOTf LiAlH4 Hợp chất Lithium Aluminum Hydride Load, Unload Nạp, tháo vật liệu PET; PET/CT SPECT SPE Sicapent Reform-Plus Module Positron Emission Tomography/ Computed Tomography, Chụp hình xạ positron Single Photo Emission Computed Tomography, Chụp cắt lớp điện tốn xạ phơton đơn Solid Phase Extraction, Phương pháp chiết pha rắn dùng để tinh chế P2O5 Hợp chất peroxide phosphor Hệ thiết bị hãng Bioscan dùng để chuyển dạng cấu trúc hợp chất đánh dấu THF Hợp chất tetrahydrofuran Valve Van, khóa iv DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Thời gian bán rã đồng vị phóng xạ .10 Bảng 1.2 Những đồng vị sử dụng rộng rãi y học 12 Bảng 1.3 Những đồng vị sản xuất máy Cyclotron 12 Bảng 2.1 Vật tư sản xuất 11C-Choline 30 Bảng 2.2: Các thơng số tổng hợp chia liều DCPX 11 C-Choline 33 Bảng 3.1 Bảng hiệu suất tương ứng lượng chùm tia .36 Bảng 3.5 Độ phương pháp HPLC Choline 47 Bảng 3.6 Độ lặp lại phương pháp HPLC 11C- Choline 47 Bảng 3.7 Chuẩn hóa test nhận diện 11C-Choline .48 Bảng 3.8 Độ tuyến tính test độ tinh khiết hóa phóng xạ 49 Bảng 3.9 Độ xác phương pháp HPLC với 11C- Choline 50 v Hình 4.2 cho thấy hoạt độ phóng xạ sàng phân tử tăng nhanh-giảm nhanh chứng tỏ trình bẫy- nhả 11CO2 sàng phân tử tốt Hoạt độ phóng xạ bình phản ứng tăng nhanh giảm đột ngột chứng tỏ trình phản ứng tạo bay 11CH3I tốt Các đường dẫn truyền pha lỏng pha khí Module MeI-Plus thơng thoảng Tuy nhiên hoạt độ phóng xạ đường thải tăng nhanh ln mức cao trình điều chế Điều chứng tỏ rằng: Sàng phân tử khơng bẫy hết 11 CO2 xả từ bia Để khắc phục điều tăng hiệu suất điều chế 11CH3I cần phải điều chỉnh thông số sau: - Giảm thời gian bắn bia - Giảm lưu lượng khí mang N2 - Tăng thời gian bẫy 11CO2 - Tăng thời gian nhả 11CO2 - Tăng thời gian cấp dung dịch LiAlH4 vào bình phản ứng - Tăng thời gian sục 11CO2 vào bình phản ứng - Tăng thời gian chưng cất 11CH3I Hình 4.3 Tắc đường truyền khí 11CH3I Số liệu ghi đo hình 4.3 rằng: Sàng phân tử hoạt động tốt, tốc độ bẫy-nhả 11 CO2 hợp lý Hoạt độ phóng xạ bình phản ứng tăng đột ngột chứng tỏ 11CO2 phản ứng tốt với dung dịch LiAlH4 Tuy nhiên hoạt độ phóng xạ bình phản ứng khơng giảm q trình chưng cất 11CH3I Hoạt độ phóng xạ đường thải không tăng không đáng kể 57 Vậy sản phẩm 11CH3I bị nhốt bình phản ứng Để thu sản phẩm 11CH3I cần phải kiểm tra điều chỉnh thông số sau: - Kiểm tra, chỉnh cảm biến nhiệt độ điều chỉnh tăng nhiệt độ chưng cất 11CH3I - Kiểm tra, thơng đường truyền từ bình phản ứng tới đầu MeI-Plus Bằng thực nghiệm tương tự, tham số điều khiển trình điều chế tự động 11 CH3I tìm với tiêu chí là: Hiệu suất bẫy 11 CO2 = 85-90%; Hiệu suất điều chế 11CH3I = 75-80% Chúng đưa lựa chọn tối ưu sau: 58 Phương pháp “ DefaultMeI Long Distil” chứa thông số xây dựng kiểm chứng, thẩm định tính ổn định chuyên gia hãng Biosscan Tỷ lệ điều chế 11CH3I thành công đạt > 95% Tỷ lệ thất bại < 5% chủ yêu lý học, không liên quan đến thông số điều khiển Hình 4.4 Quá trình điều chế thành cơng 11CH3I thiết bị MeI-Plus Hình 4.4 số liệu ghi nhận điển hình cảm biến phóng xạ q trình điều chế thành cơng 11 CH3I Hoạt độ phóng xạ giai đoạn biến thiên đột ngột tạo xung vuông nối tiếp Xung thứ biểu trình bẫy-nhả 11CO2 sàng phân tử tốt Hoạt độ đường thải khơng đáng kể chứng tỏ khơng có 11 CO2 dư sau trình điều chế Xung thứ biểu trình sục, bẫy, phản ứng 11 CO2 với dung dịch LiAlH4 toàn lượng xung thứ thấp biểu lượng dư LiO11CH3 sau phản ứng với HI Xung thấp hiệu suất điều chế 11 CH3I cao Số liệu hình 3.6 rằng: - Hiệu suất bẫy 11CO2 sàng phân tử là: (200 -15)/200 = 92,5% - Hiệu suất điều chế 11CH3I là: (150-40)/150 = 73,3% 4.2 Bàn luận việc điều chế 11C-choline module Reform-Plus Reform-Plus Module, Bioscan, USA: Reform-Plus module tự động dùng để chuyển đổi cấu trúc dược chất phóng xạ từ pha động HPLC dạng thuốc tiêm dùng lâm sàng Tuy nhiên hệ cịn sử dụng cho tái cấu trúc lại dược chất phóng xạ ( không phân biệt nhân gắn) miễn dung mơi 59 hưu sử dụng tương thích với vật liệu nhựa dùng ống mặt đa diện kit dùng lần Hộp Reform-Plus với kít cứng dùng lần thuốc thử thực chuỗi bước người dùng lựa chọn Một phương pháp chuẩn chiết pha rắn(SPE) sử dụng phương pháp khác phát triển người dùng Phương pháp chuẩn sử dụng cột C18 để bẫy bắt dược chất phóng xạ pha động HPLC, rửa dung mơi cịn sót lại nhả hợp chất thể tích nhỏ ethanol pha loãng với saline thành thuốc tiêm Cụ thể bước sau: • Theo dõi HPLC chạy nhận phân đoạn sản phẩm • Pha lỗng phân đoạn sản phẩm nước • Đẩy dung dịch pha lỗng qua cột SPE sản phẩm giữ lại cột • Rửa cột SPE vừa đủ để loại bỏ hiệu dung mơi dư • Rửa giải sản phẩm cột SPE lượng nhỏ ethanol 0.2 -0.5 ml • Pha lỗng sản phẩm với saline đảm bảo độ muối nồng độ ethanol mức chấp nhận Ở cuối trình chuyển dạng, có hoạt độ dư nhỏ cịn giữ lại Reform-Plus module Do người dùng cần phải loại bỏ kít cứng sử dụng chuẩn bị kít cho lần chạy tiếp sau Bất kì q trình chuyển dạng hồn tất tiếp đến chu trình làm để loại bỏ hoạt độ dư khỏi kit dùng Đầu module MeI-Plus kết nối với đầu vào module ReformPlus thông qua valve cửa Khi valve mở, khí 11CH3I từ module MeI-Plus đẩy vào module Reform-Plus Quá trình điều chế tự động 11C-Choline sau: Bước 1: Sục khí 11CH3I vào dung dịch 10μlDMAE + 200μlDMF tạo 11CCholine 11 CH3I + DMAE + DMF → 11C-Choline + Bước : Hấp thu 11C-Choline cột CM, tách tạp chất 11 C-Choline + (Solvent + Chemicals) + CM catridge → [CM+11C-choline] + Solution out 60 Bước 3: Rửa cột nước muối 0.9% tạo thuốc tiêm 11C-Choline [CM+11C-Choline] + NaCl 0.9% → 11C-Choline Đường q trình phản ứng hóa học đồng vị phóng xạ 11 C module Reform-Plus ghi đo cảm biến phóng xạ bình phản ứng, CM cartridge cột HPLC Ngồi cảm biến nhiệt độ, áp suất lưu lượng dòng ghi đo theo thời gian q trình điều chế 11C-Choline Biến thiên độ phóng xạ bình phản ứng cột chiết pha rắn CM cartridge cho biết diến biến trình điều chế, tinh chế hiệu suất điều chế 11CCholine Hình 4.5 ghi nhận biến thiên hoạt độ phóng xạ bình phản ứng từ tăng dần đến bão hịa giảm đột ngột độ phóng xạ cột chiết pha rắn SCX tăng đột ngột không thay đổi suốt q trình điều chế Điều chứng tỏ rằng: - Lưu lượng cấp 11CH3I từ MeI-Plus vào ReForm-Plus thích hợp - Phản ứng 11CH3I DMAE tạo 11C-Choline thực - Quá trình hấp thu 11 C-choline loại bỏ tạp chất cột SCX thực - Hoạt độ phóng xạ cột SCX khơng thay đổi q trình rửa giải Chứng tỏ nước muối sinh lý giải hấp thụ 11 C-Choline khỏi SCX - Không thu sản phẩm, thu nước muối sinh lý Hình 4.5 11 C-Choline khơng rửa giải khỏi cột SCX 61 Để khắc phục điều cần có điều chỉnh sau: - Thay dung dịch hoạt hóa cột SCX - Thay cột SCX cột hấp thụ yếu - Cột CM Acell-Plus chọn để thay cột SCX thực nghiệm Và kết thực nghiệm thay thích hợp Trên hình 4.6 mẻ điều chế thu lượng nhỏ 11C-Choline đặt tiêu chuẩn thuốc tiêm Các mẻ có hiệu suất điều chế thấp ngun nhân sau: Hoạt độ phóng xạ bình phản ứng tăng đột ngột giảm dần theo thời gian Chứng tỏ 11CH3I không bị bẫy vào dung dịch DMAE bình phản ứng Vậy lượng dung dịch DMAE bình phản ứng khơng đủ để phản ứng hồn tồn với 11CH3I 62 Hình 4.6 Khơng đủ tiền chất DMAE cho phản ứng tạo 11C-Choline Xung hoạt độ phóng xạ cột CM Acell Plus trình hấp thu rửa giải 11C-Choline nước muối sinh lý thực tốt Bằng thực nghiệm tương tự, tham số điều khiển trình điều chế tự động 11C-Choline tìm với tiêu chí là: Tỷ lệ điều chế thành công 11 C- Choline = 90-95%; Hiệu suất điều chế = 65-75% Lựa chọn cuối thông số cài đặt vào phương pháp ‘C-11 Choline New’ cụ thể sau: - Lưu lượng cấp 11CH3I: 15 ml/phút - Thời gian phản ứng: 300 giây - Thời gian rửa cột CM Ethanol: 100 giây - Thời gian rửa cột CM nước: 100 giây - Thời gian rửa giải cột CM nước muối sinh lý: 100 giây - Áp suất bình phản ứng: từ đến – 750mBar - Áp suất đầu vào Reform-Plus: + 750 mBar 63 Hình 4.7 Quá trình điều chế thành cơng 11C-Choline Reform-Plus 64 Hình 4.7 số liệu ghi nhận điển hình cảm biến phóng xạ q trình điều chế thành cơng 11 C-Choline Hoạt độ phóng xạ giai đoạn biến thiên đột ngột tạo xung vuông nối tiếp Xung thứ biểu trình bẫy phản ứng 11 CH3I với DMAE binh phản ứng toàn lượng Hoạt độ đường thải khơng đáng kể chứng tỏ khơng có 11 CH3I dư sau trình điều chế Xung thứ biểu trình chiết tinh chế 11C-Choline cột CM thực tốt, trình hấp thu rửa giải 11 C-Choline toàn lượng Xung cao hiệu suất điều chế cao Số liệu hình 4.7 rằng: Hiệu suất điều chế 11C-Choline là: 28/41 = 68,3% 4.3 Bàn luận quy trình điều chế 11 C- Choline Qui trình điều chế DCPX 11C- Choline thiết kế tự động hoàn toàn tối ưu điều kiện thời gian tổng hợp 20 phút, Có số lưu ý sản xuất 11C- Choline bước chuẩn bị thiết bị, hoạt hóa cột trao đổi ion, lắp đặt kít tổng hợp q trình bắn bia Q trình bắn bia khí N2+0,5% O2 chùm proton gia tốc tạo đồng vị phóng xạ 11 C làm nguyên liệu đầu vào cho trình tổng hợp DCPX 11C- Choline Đây khâu có ảnh hưởng lớn đến trình tổng hợp DCPX Quá trình bắn bia địi hỏi hệ thống máy gia tốc phải hoạt động ổn định kinh nghiệm kỹ sư vận hành máy gia tốc Hệ thống máy gia tốc hệ thống tinh vi đại, có nhiều yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng tới chất lượng chùm tia proton Đầu tiên hệ thống máy phải giữ chân không mức quy định liên quan tới hệ thống bơm hút chân không Chỉ cần cú nháy điện hệ thống chân không để kéo chân không trở lại 2-3 Chính hệ thống máy sau kết thúc vận hành để chế độ hoạt động Standby giúp trì chân không Máy gia tốc điều khiển tự động, thông số máy nhà sản xuất lắp đặt, hiệu chỉnh cài đặt thông số cho máy Tuy nhiên theo thời gian vận hành, thông số bị sai lệch, số thông số phải hiệu chỉnh nút điều khiển lần bắn bia để có hiệu suất dịng cao nhất, kinh nghiệm người vận hành máy quan trọng Trong nghiên cứu sử dụng kết tối ưu hóa số thơng số bắn bia : 65 Hàm kích hoạt phản ứng 14N(p,α)11C[9] carbon-11 tạo với hiệu suất khác tùy thuộc lượng chùm tia proton khoảng 425 MeV Trong nghiên cứu này, carbon-11 tạo bắn bia chùm proton có lượng 16 MeV điều kiện sau: - Vật liệu bia : Khí N2 99,9999 % + 0,05% O2 , - Bia nhơm thể tích : 50ml, - Áp suất bia nạp : 20 Bar, - Năng lượng chùm proton : 16 MeV, cường độ 20-30μA - Áp suất bia bắn : 35-40 Bar, - Thời gian bắn bia : – 10 phút - Hiệu suất dịng tích hợp : 150-200 mCi/μAh Các kỹ sư vận hành máy gia tốc tham gia vào nghiên cứu có kinh nghiệm 10 năm vận hành sử lý nhiều tình kỹ thuật xảy q trình bắn bia Về mơ đun tổng hợp DCPX cần cung cấp điện ổn định suốt q trình tổng hợp Cáp truyền tín hiệu mơ đun (để hotcell) máy tính (bên ngồi hotcell) cần cắm chắn Về kít tổng hợp, lắp đặt phải đảm bảo kín chắn, vị trí pít tống pít tơng 2, cột trao đổi ion phải đặt chiều Cần kiểm tra độ thông đường truyền từ mô đun tổng hợp sang thiết bị chia liều trước đấu nối mẻ sản xuất 4.4 Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm xây dựng tiêu chuẩn chất lượng DCPX 11C-choline Trong nghiên cứu này, tiêu chuẩn chất lượng DCPX 11C- Choline áp dụng theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2012 Qua khảo sát chất lượng mẻ DCPX 11C- Choline qui mô 100 mCi/mẻ cho thấy sản phẩm đạt tiêu theo Dược điển Anh 2012 Các tiêu sau có ảnh hưởng đến chất lượng DCPX 11C- Choline Độ tinh khiết HPX thực sắc ký lỏng cao áp (HPLC), píc phổ phóng xạ mẫu 11C- Choline có thời gian lưu tương ứng với Choline chuẩn có HĐPX chiếm 99 % đỉnh 11C Trên phổ gamma cho thấy độ tinh khiết hạt nhân cao có đỉnh lượng 511 keV xuất chiếm 99.9% phổ hình 3.11 Thời gian bán rã đo máy 66 Curimentor 4, kết trung bình mẫu 20.4 phút phút nằm giới hạn yêu cầu nhận diện ĐVPX [11C] • Độ tinh khiết hạt nhân phải đạt >99,9% Trong nghiên cứu khơng có nghiên cứu khảo sát có mặt đồng vị phóng xạ khác có sản phẩm tồn dư phận kít tổng hợp thu hồi nước giàu oxy-18 bình chứa thải • Độ tinh khiết hóa phóng xạ yếu tố có ảnh hưởng lớn tới chất lượng DCPX tất nhiên ảnh hưởng đến kết chụp hình PET Độ tinh khiết hóa phóng xạ DCPX cao cho chất lượng hình ảnh chẩn đốn tốt Với DCPX 11C- Choline trước tiêu chuẩn dược điển giới qui định phải đạt > 95% giống DCPX phổ biết hình PET 18 F-FDG (chiếm 90% ca ghi hình PET) Gần Dược Điển Anh nâng cao tiêu chuẩn DCPX 11C- Choline lên >98,5% giữ nguyên DCPX • Do thời gian bán rã 11C ngắn nên trình kiểm tra chất lượng phải tiến hành nhanh chóng, thơng thường khoảng 20 phút số tiêu chất lượng đòi hỏi nhiều thời gian thực sau cho kết sau tiêm DCPX cho bệnh nhân Các tiêu là: Độ tinh khiết hạt nhân, nội độc tố vi khuẩn độ vô khuẩn Để đảm bảo chất lượng thuốc cần thực tốt biện pháp quản lý chất lượng như: Nguyên liệu, hóa chất, vật tư đầu vào cung cấp nhà sản xuất có uy tín, tn thủ quy trình vệ sinh vô trùng, vào khu vực sản xuất, thường xuyên lấy mẫu kiểm tra chất lượng khơng khí khu vực sản xuất Riêng với tiêu độ tinh khiết hạt nhân phải định kỳ bảo dưỡng thay chắn cửa sổ buồng bia vật liệu havar cung cấp nhà sản xuất uy tín, vệ sinh buồng bia quy trình 4.5 Về độ ổn định DCPX 11C- Choline DCPX 11C- Choline có đời sống ngắn cần sử dụng sau sản xuất, chia liều làm kiểm nghiệm số tiêu Theo Mirela Mihon tiến hành khảo sát độ ổn định DCPX 11 C- Choline vịng số tiêu có nguy biến đổi ảnh hưởng đến chất lượng thuốc cảm quan, pH, T1/2 Endotoxin cho thấy tiêu đảm bảo vòng kể từ kết thúc sản xuất Lý đánh giá độ ổn định 67 DCPX 11 C- Choline vòng 30 phút máy PET hay PET/CT ghi hình số lượng bệnh nhân có hạn Thời gian ghi hình 11 C- Choline PET/CT tối ưu khoảng 45 - 60 phút sau tiêm thuốc Mỗi bệnh nhân cần 20 phút để quét toàn thân, thay ca bệnh nhân 5-10 phút Như ngày máy PET/CT tối đa ghi hình 15 ca vòng Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu đánh giá độ ổn định DCPX 11 C- Choline vòng tiêu cảm quan, pH, T1/2 Endotoxin Kết cho thấy tiêu giới hạn yêu cầu Dược điển Anh 2012 vòng kể từ kết thúc tổng hợp Thuốc khơng đổi màu, pH từ 7,5-8, độ tinh khiết hóa phóng xạ > 98,5%, thời gian bán rã từ 105 -115 phút Endodtoxin < IU/mL • Phép kiểm tra có giá trị CV ( Coeffcient of Variation ) mẫu spike < 25% Spike Recovery nằm khoảng 50 đến 200 % • Nếu spike recovery không đạt (