Epidemiologie des infections respiratoires (et autres infections) assocoees aux voyages internationaux

THESE DE DOCTORAT Pour obtenir le grade de Docteur d’Université d’Aix-Marseille Spécialité : Biologie de santé, spécialité Maladies infectieuses Soutenue le 01 Juillet 2021 par Thi Loi DAO EPIDEMIOLOGIE DES INFECTIONS RESPIRATOIRES (ET AUTRES INFECTIONS) ASSOCIEES AUX VOYAGES INTERNATIONAUX Membres du Jury : Mme La Professeure Florence FENOLLAR Présidente du Jury M Le Docteur Philippe GAUTRET Directeur de thèse M Le Professeur Pierre MARTY Co-directeur de thèse M Le Professeur Michel CARLES Rapporteur M Le Professeur Emmanuel BOTTIEAU Rapporteur M Le Professeur Matthieu MILLION Examinateur Laboratoire d’accueil : Vecteurs-Infections Tropicales et Méditerranéennes (VITROME), Institut HospitaloUniversitaire Méditerranée Infection, IRD, APHM, Aix-Marseille Université 2021 Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO AVANT PROPOS Le format de présentation de cette thèse correspond une recommandation de la spécialité Maladies Infectieuses et Microbiologie, l’intérieur du Master des Sciences de la Vie et de la Santé qui dépend de l’Ecole Doctorale des Sciences de la Vie de Marseille Le candidat est amené respecter des règles qui lui sont imposées et qui comportent un format de thèse utilisé dans le Nord de l’Europe et qui permet un meilleur rangement que les thèses traditionnelles Par ailleurs, la partie introduction et bibliographie est remplacée par une revue envoyée dans un journal afin de permettre une évaluation extérieure de la qualité de la revue et de permettre l’étudiant de commencer le plus tôt possible une bibliographie exhaustive sur le domaine de cette thèse Par ailleurs, la thèse est présentée sur article publié, accepté ou soumis, associé d’un bref commentaire donnant le sens général du travail Cette forme de présentation a paru plus en adéquation avec les exigences de la compétition internationale et permet de se concentrer sur des travaux qui bénéficieront d’une diffusion internationale Prof Didier RAOULT Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO RESUME Les voyageurs internationaux sont risque d’acquisition d'agents pathogènes associés aux voyages, y compris de bactéries multi-résistantes Chaque année, un grand nombre d'étudiants en médecine de pays revenu élevé participent un stage clinique l'étranger Ces stages se déroulent généralement dans un hôpital, mais les étudiants peuvent également participer des missions non-médicales Les risques pour la santé des étudiants en médecine au cours de leurs stages l'étranger sont un sujet qui concerne la profession médicale et qui n’a pas fait l’objet de publications antérieures en France Nous réalisons ce travail avec trois principaux objectifs : 1/ étudier la prévalence des symptômes cliniques évocateurs de maladies infectieuses et documenter l'acquisition du portage de pathogènes 2/ étudier l'acquisition de bactéries multi-résistantes et/ou de gènes de résistance 3/ identifier les facteurs de risque pour les symptômes et l’acquisition des pathogènes les plus fréquents et pour l’acquisition de bactéries multi-résistantes et de gènes de résistance De plus, une revue de la littérature sur ces sujets a été réalisée Il s’agit d’une enquête de cohorte prospective mono-centrique menée pendant trois ans (2017-2019) auprès d'étudiants en médecine de la Faculté de Médecine de Marseille, partant en stage international pendant l'été Le recrutement a été effectué sur une base volontaire, lors de leur vaccination et de leur consultation pré-voyage l'Institut Méditerranée Infection Les participants ont été invités effectuer eux-mêmes des prélèvements pharyngés, nasaux, rectaux et vaginaux et répondre des questionnaires (éléments démographiques, mesures de prévention, caractéristiques du séjour, symptômes…), avant et après leur séjour Les principaux pathogènes responsables d’infections respiratoires, digestives et vaginales ont été identifiés par PCR en temps réel Quatre milieux de culture ont été utilisés pour isoler des bactéries multi-résistantes aux antibiotiques (Staphylococcus aureus résistant la méthicilline, bactéries productrices de béta-lactamases spectre élargi (BLSE), entérocoques résistants aux glycopeptides et entérobactérie productrice de carbapénémase) L'identification des espèces a été réalisée en utilisant la spectrométrie de masse MALDITOF et les isolats ont été testés par antibiogramme selon la recommandation EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Les gènes de résistance la colistine ont été directement recherchés sur les prộlốvements cliniques par sộquenỗage Nos rộsultats ont montrộ de fortes prévalences de symptômes gastro-intestinaux, respiratoires et vaginaux durant le voyage de l’ordre de 63,5%, 35,8% et 3,6%, respectivement Les résultats sur le portage des pathogènes digestifs ont montré que l’acquisition d’Escherichia Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO coli était la plus fréquente (40,9%) Des cas d’acquisition de Giardia lamblia ont aussi été observés Sur le plan respiratoire et génital, S aureus (18,9%) et Atopobium vaginae (13,9%) étaient respectivement les bactéries les plus fréquemment acquises Être une femme, voyager principalement au Vietnam et vivre dans des conditions d'hébergement sommaires ont été identifiés comme facteurs de risque indépendants associés aux symptômes respiratoires Les étudiants souffrant de symptômes respiratoires étaient trois fois plus susceptibles d’acquérir Streptococcus pneumoniae pendant le voyage Les voyages au nord de l'Inde et au Sénégal étaient des facteurs de risque indépendants pour la diarrhée Une proportion de 29,3% des étudiants ont acquis des bactéries productrices de bétalactamases spectre élargi, 2,6% ont acquis une entérobactérie productrice de carbapénémase La prévalence d’acquisition de gènes de résistance la colistine chez les étudiants en médecine était de 6.8% Nous avons constaté que la participation des missions humanitaires dans des orphelinats, le contact avec des enfants pendant le voyage, un séjour au Vietnam ou dans le nord de l'Inde, ainsi que l’utilisation d’antibiotiques pendant le voyage étaient associés l'acquisition de BLSE La destination Vietnam était associée l'acquisition de gènes de résistance la colistine Notre revue de littérature a montré que les infections gastro-intestinales, y compris la diarrhée du voyageur, étaient les maladies infectieuses les plus fréquemment signalées par les étudiants en médecine l'étranger, suivies des infections des voies respiratoires et des infections cutanées Les infections diffusion hématogène et sexuellement transmissibles et les infections fébriles systémiques dues des agents pathogènes transmission vectorielle ont été rarement rapportées Seules six des 16 études portaient sur le portage microbien L'acquisition de bactéries résistantes semble être fréquente Accidents de la circulation et problèmes de santé mentale ont également été rapportés Les stages médicaux internationaux ont été annulés en 2020 suite au contexte sanitaire international pandémique lié la COVID-19 nécessitant une réorientation partielle du travail de thèse Les variants de SARS-CoV-2 confirmés par le sộquenỗage des gộnomes complets chez les patients suivis notre Institut et l’APHM (Assistance Publique Hôpitaux de Marseille) de mars 2020 janvier 2021 ont été répertoriés Les données démographiques et cliniques ont été rétrospectivement documentées partir des dossiers des patients Des différences significatives d’âge, d’expression cliniques et de sévérité ont été mises en évidence en fonction des génotypes viraux prédominants au cours des différentes phases épidémiques de la maladie Marseille Jusqu’à présent, les éléments en faveur d’une association entre certaines mutations du SARS- Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO CoV-2 et la gravité de la maladie sont limités Une revue de littérature sur ce sujet a été réalisée mettant en évidence des différences de contagiosité selon les variants de SARS-CoV-2, mais l'association entre la mutation virale et la gravité de la maladie reste encore mal connue Un variant du SARS-CoV-2 avec une délétion de 382 nucléotides (Δ382) a été associé une infection moins sévère chez les patients La mutation 11083G>U était significativement associée aux patients asymptomatiques En revanche, les variants de l'ORF1ab 4715L et D614G de la protéine Spike étaient significativement plus fréquents chez les patients originaires de pays où des taux de mortalité élevés ont été observés Ces travaux ont été complétés par deux revues de la littérature L’une a porté sur le portage prolongé (ou récurrence) de SARS-CoV-2 chez les patients hospitalisés L’analyse de 63 articles a montré que la proportion de re-positivation de PCR chez les patients guéris de la COVID-19 variait de 2,4% 69,2%, et persistait de 38 jours après la sortie d’hospitalisation Actuellement, plusieurs explications pour ces re-positivations de PCR sont suggérées, y compris l’existence de faux négatifs et de faux positifs, la réactivation et la réinfection par le SRAS-CoV2 Le mécanisme menant ces re-positivations reste cependant mal compris Le strict contrôle de la négativité des PCR chez les patients sortant d’hospitalisation est une mesure fondamentale pour contrôler la propagation du virus L’autre revue de littérature a porté sur les co-infections SARS-CoV-2-virus grippaux Quarante-trois articles ont été analysés avec une fréquence de coinfections variant de 1.5% 4.7% La méta-analyse a montré que (1) - les co-infections identifiées par sérologie grippale étaient 11 fois plus élevées que celles identifiées par PCR ; et (2) - la proportion de co-infections ne différait pas significativement selon la gravité du COVID19 Mots clés : Voyage, maladies infectieuses, bactéries multi-résistantes, SARS-CoV-2, variants, co-infections, grippe, récurrence Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO ABSTRACT International travelers are at risk of acquiring travel-associated pathogens, including multidrug-resistant bacteria Every year, a large number of medical students from high-income countries participate in a clinical internship abroad These internships usually take place in a hospital, but students can also participate in non-medical assignments The risks to the health of medical students during their internships abroad are a subject which concerns the medical profession, and which has not been the subject of previous publications in France We carry out this work with three main objectives: / to study the prevalence of clinical symptoms suggestive of infectious diseases and to document the acquisition of the carriage of pathogens / to study the acquisition of multi-resistant bacteria and/or resistance genes / to identify risk factors for the symptoms and the acquisition of the most frequent pathogens and for the acquisition of multidrug-resistant bacteria and resistance genes In addition, a literature review on these subjects was realized This is a single-center prospective cohort survey carried out over three years (2017-2019) among medical students from the Faculty of Medicine of Marseille, going on an international internship during the summer Recruitment was carried out on a voluntary basis, during their vaccination and their pre-trip consultation at the Institut Méditerranée Infection The participants were invited to take pharyngeal, nasal, rectal and vaginal samples themselves and to answer questionnaires (demographic elements, preventive measures, characteristics of the stay, symptoms, etc.), before and after their stay The main pathogens responsible for respiratory, digestive, and vaginal infections have been identified by real-time PCR Four culture media were used to isolate multi-antibiotic resistant bacteria (methicillin resistant Staphylococcus aureus, extended spectrum beta-lactamase-producing bacteria (ESBL), glycopeptide-resistant enterococci, and carbapenemase-producing enterobacteria) Species identification was performed using MALDI-TOF mass spectrometry and isolates were tested by antibiogram according to the EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) recommendation The colistin resistance genes were directly sought on clinical samples by sequencing Our results showed high prevalence of gastrointestinal, respiratory, and vaginal symptoms during travel with 63.5%, 35.8% and 3.6%, respectively The results on the carriage of digestive pathogens showed that the acquisition of Escherichia coli was the most frequent (40.9%) Acquisition of Giardia lamblia has also been observed On the respiratory and genitally level, S aureus (18.9%) and Atopobium vaginae (13.9%) were the most frequently acquired bacteria, Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO respectively Being female, traveling primarily to Vietnam, and living in sketchy accommodation conditions have been identified as independent risk factors associated with respiratory symptoms Students with respiratory symptoms were three times more likely to contract Streptococcus pneumoniae while traveling Travel to northern India and Senegal were independent risk factors for diarrhea A proportion of 29.3% of the students acquired bacteria producing broad spectrum betalactamases, 2.6% acquired enterobacteria producing carbapenemase The prevalence of acquisition of colistin resistance genes in medical students was 6.8% We found that participation in humanitarian missions to orphanages, contact with children during the trip, a stay in Vietnam or northern India, and the use of antibiotics during the trip were associated with acquisition of ESBL The Vietnam destination was associated with the acquisition of genes encoding for resistance to colistin Our review of the literature showed that gastrointestinal infections, including traveler's diarrhea, were the most common infectious diseases reported by medical students abroad, followed by respiratory tract infections and skin infections Blood-borne and sexually transmitted infections and systemic febrile infections due to vector-borne pathogens have been reported rarely Only six of the 16 studies investigated microbial carriage The acquisition of resistant bacteria seems to be frequent Traffic accidents and mental health problems have also been reported The international medical internships were canceled in 2020 following the pandemic international health context linked to COVID-19 requiring a partial reorientation of the thesis work The SARS-CoV-2 variants confirmed by whole genome sequencing in patients followed at our Institute and at the APHM (Assistance Publique Hôpitaux de Marseille) from March 2020 to January 2021 have been listed Demographic and clinical data were retrospectively documented from patient records Significant differences in age, clinical expression and severity were demonstrated depending on the viral genotypes predominant during the different epidemic phases of the disease in Marseille So far, there is limited evidence for an association between certain SARS-CoV-2 mutations and disease severity A review of the literature on this subject was carried out highlighting differences in infectivity according to SARS-CoV-2 variants, but the association between the viral mutation and the severity of the disease remains poorly understood A variant of SARS-CoV-2 with a deletion of 382 nucleotides (Δ382) has been associated with less severe infection in patients The 11083G> U mutation was significantly associated with Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO asymptomatic patients In contrast, the ORF1ab 4715L and D614G variants of the Spike protein were significantly more common in patients from countries with high mortality rates This work was supplemented by two reviews of the literature One focused on prolonged carriage of SARS-CoV-2 in hospitalized patients Analysis of 63 articles showed that the proportion of re-positive PCR in patients recovered from COVID-19 ranged from 2.4% to 69.2% and persisted from to 38 days after discharge from hospital Currently, several explanations for these re-positive PCR are suggested, including the existence of false negatives and false positives, reactivation and reinfection with SARS-CoV-2 The mechanism leading to re-positive PCR, however, remains poorly understood Strict control of PCR negativity in patients discharged from hospital is a fundamental measure to control the spread of the virus The other review of the literature looked at SARS-CoV-2-influenza virus co-infections Forty-three articles were analyzed with a frequency of co-infections varying from 1.5% to 4.7% The meta-analysis showed that (1) - co-infections identified by influenza serology were 11 times more frequent than those identified by PCR; and (2) - the proportion of co-infections did not differ significantly depending on the severity of COVID-19 Keywords: Travel, infectious diseases, multi-resistant bacteria, SARS-CoV-2, variants, coinfections, influenza, recurrence Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO REMERCIEMENTS J'aimerais, tout d’abord, exprimer ma reconnaissance mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Philippe GAUTRET pour m’avoir donné l’opportunité de faire cette thèse, pour ses suggestions constantes, ses idées, ses commentaires et conseils, et pour le temps qu’il a consacré me guider dans ce travail Je voudrais remercier sincèrement Monsieur le Professeur Philippe PAROLA pour ses enseignements, son rôle primordial et pour m’avoir accueillie Je tiens remercier sincèrement mon co-directeur de thèse, Monsieur le professeur Pierre MARTY, soyez assuré de ma profonde estime et de mon admiration pour sa motivation et ses encouragements Je tiens remercier profondément Madame la Professeure Florence FENOLLAR d'avoir accepté d'être Présidente de mon comité de soutenance de thèse Je remercie sincèrement Monsieur le Professeur Michel CARLES et Monsieur le Professeur Emmanuel BOTTIEAU pour avoir accepté d'être rapporteurs de ma thèse de doctorat Je présente mes remerciements profonds Monsieur le Professeur Matthieu MILLION pour avoir accepté d'être l'examinateur de ma thèse Cette thèse bénéficiera considérablement des précieux avis et commentaires des membres du comité Je voudrais également exprimer mes remerciements Monsieur le Professeur Quoc Tien NGUYEN – Président de l’Université de Médecine et de Pharmacie de Thaibinh, Vietnam, Monsieur le Professeur Duy Cuong NGUYEN – Directeur de l’Université, Madame le docteur NGUYEN Thi Hanh– Chef du Département de Pneumologie, ainsi que tout le personnel de ce département pour leur aide pendant ma thèse et leur support pendant mon absence au travail l’Université Je tiens aussi remercier sincèrement : Monsieur le Professeur Jean-Marc ROLAIN, Monsieur le Professeur Stéphane RANQUE, Monsieur le Professeur Philippe COLSON, Monsieur le Professeur Anthony LEVASSEUR, Monsieur le Professeur Michel DRANCOURT, Monsieur le Professeur Bernard LA SCOLA, Monsieur le Docteur Hervé CHAUDET, Madame le Docteur Laetitia NINOVE, Madame le Docteur Frédérique GOURIET, Madame le Docteur Sophie BARON, Madame le Docteur Linda HAJJADJ, et les équipes Biomol et bactériologie - IHU Méditerranée Infection pour leur soutien sur les techniques de laboratoire C’était un grand plaisir pour moi de travailler avec vous Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO Grands remerciements Monsieur le Professeur Didier RAOULT pour avoir financé cette thèse et aux secrétaires de l'IHU Méditerranée Infection, en particulier Mme Micheline PITACCOLO, Mme Marine SANTORIELLO, et Mme Alexia BATTISTINI pour leur aimable soutien pour l'organisation de mes études et de mon séjour Marseille Je voudrais remercier Madame et Monsieur le Professeur BUISSON, Madame et Monsieur le Professeur STROBEL et tous mes collègues, mes amis de l’IHU Méditerranée Infection, en particulier mes amis Duc Anh, Ngoc, Ndiaw, Naomie de l’équipe de Monsieur GAUTRET et Thao, Lyna, Hoang Anh, du groupe vietnamien pour partager ses expériences et pour m'avoir facilité la vie en France Enfin et surtout, mes grands remerciements vont toute ma famille, mes parents et beauxparents pour leur soutien indéfectible pendant mon absence de la maison Et je remercie particulièrement mon mari, Thuan, pour son amour et son support tout au long de mon travail Un doux merci mes enfants d'être venus chez nous comme des cadeaux spirituels inestimables, qui aident dissiper toute ma fatigue après le travail A mes chers parents, mes frères et mes sœurs A mon chéri Hoang Thuan A mes petites Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 10 Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 171 500 1000 1500 2000 2500 Number of influenza cases (national data) (7) (5) (3) (1) (4) (6) (2) France (1): Danis et al CID (7.7%) (2): Allou et al Medicine (3.2%) (3): Burrel et al IJID (1.7%) (4): Boschi et al JMV (0.6%) (5): Zayet et al MI (0%) (6) Countou et al AIC (0%) (7) Le Hingrat et al IORV (0.5%) Percentage of co-infection Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 172 100 200 300 400 500 Bordi et al EuroSur (0%) Number of influenza cases (national data) 600 Italy 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Percentage of co-infection Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 173 10 12 Auvinen et al ID (0%) Number of influenza cases (national data) Finland 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Percentage of co-infection Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 174 50 100 150 200 250 Number of influenza cases (national data) India Agarwal et al IJTLD (8.9%) 10 Percentage of co-infection Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 175 10 15 20 25 30 Roh et al CJIDMM (0.9%) Number of influenza cases (national data) 35 Korea 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Percentage of co-infection Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 176 0.02 1000 0.04 2000 0.06 0.1 3000 Marshall et al BMJ (0.1%) Canada Percentage of co-infection 0.12 0.08 Number of influenza cases (national data) 4000 5000 6000 Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 177 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Number of influenza cases (national data) Brazil Eisen et al JMV (1.4%) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 Percentage of co-infection 1.6 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES Notre étude sur les étudiants en médecine voyageant l'étranger a permis d’identifier les facteurs de risque de pathologies infectieuses et d’acquisition de pathogènes y compris résistants aux antibiotiques Ces éléments permettent de mieux cibler les étudiants les plus risque et d’adapter les mesures de prévention au cours de la consultation de conseil aux voyageurs Des prélèvements effectués au moment de l'apparition des symptômes (et conservés 4°C dans la mesure du possible) devront être effectués dans les études futures afin de mieux comprendre la relation entre le portage d'agents pathogènes et les symptômes, lorsque la pandémie actuelle permettra le rétablissement des stages l’étranger En raison d'un risque théorique de propagation communautaire et hospitalière de BMR, le personnel de santé, y compris les étudiants en médecine, doit appliquer des précautions standard renforcées (désinfection des mains avec une solution base d'alcool) après le retour de zones forte prévalence de portage bactérien multirésistant Des études antérieures ont étudié l'effet de l'utilisation de probiotiques pendant les voyages sur les taux de porteurs de BLSE et n'ont trouvé aucun effet [21, 22] Le dépistage direct par PCR est une méthode sensible pour détecter les gènes mcr chez les voyageurs internationaux Concernant la deuxième partie de cette thèse, comme pour le virus de la grippe, le SARSCoV-2 semble présenter des mutations qui peuvent modifier sa virulence et sa contagiosité Il peut être intéressant de constituer de grandes cohortes cliniques pour mieux caractériser ces phénomènes en organisant le sộquenỗage du gộnome viral grande ộchelle L’étude des coinfections virales et bactériennes avec le SARS-CoV-2 est nécessaire afin d’identifier d’éventuelles conséquences cliniques ou épidémiologiques Une approche de diagnostic syndromique grâce l'utilisation de tests de PCR multiplex telle qu’elle est développée dans notre structure permet de répondre ces objectifs L’étude prospective des récurrences de SARSCoV-2 est importante pour distinguer les formes prolongées (portage chronique) des récidives (réinfections), notamment chez les sujets vaccinés La caractérisation génétique des virus dans ce contexte est nécessaire Enfin, pour attester de la contagiosité potentielle des patients présentant des PCR positives récurrentes, la mise en culture des échantillons est nécessaire, notamment lorsque la charge virale est élevée [23, 24] Aix-Marseille Université - Thèse de Doctorat - Thi Loi DAO 178 REFERENCES [1] Watson DA, Cooling N, Woolley IJ Healthy, safe and effective international medical student electives: a systematic review and recommendations for program coordinators Trop Dis Travel Med Vaccines 2019; 5: [2] Work the World Healthcare placements in Africa, Asia and Latin America Available at: https://www.worktheworld.com.au/ (accessed Avril 2sd, 2021) [3] Goldsmid JM, Bettiol SS, Sharples N A preliminary study on travel health issues of medical students undertaking electives J Travel Med 2003; 10:160-3 [4] Sharafeldin E, Soonawala D, Vandenbroucke JP, Hack E, Visser LG Health risks encountered by Dutch medical students during an elective in the tropics and the quality and comprehensiveness of pre-and post-travel care BMC Med Educ 2010; 10:89 [5] Angelin M, Evengård B, Palmgren H Illness and risk behaviour in health care students studying abroad Med Educ 2015; 49:684–91 [6] Vlot JA, Blanter AI, Jonker EFF, Korse NS, Hack E, Visser LG, et al Travel preparation and health risks in Dutch and Belgian medical students during an elective in low- or middle-income countries: A prospective self-reporting cohort study Travel Medicine and Infectious Disease 2020; 37:101779 [7] Angelin M, Forsell J, Granlund M, Evengård B, Palmgren H, Johansson A Risk factors for colonization with extended-spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae in healthcare students on clinical assignment abroad: A prospective study Travel Med Infect Dis 2015; 13:223-9 [8] WHO | Coronavirus n.d Available at: https://www.who.int/westernpacific/healthtopics/coronavirus (accessed February 20, 2021) [9] WHO | SARS-CoV-2 Variants WHO n.d Available at: http://www.who.int/csr/don/31december-2020-sars-cov2-variants/en/ (accessed February 20, 2021) [10] Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity Cell 2020; 182:1284-1294.e9 [11] Levasseur A, Delerce J, Caputo A, Brechard L, Colson P, Lagier JC, et al Genomic diversity and evolution of coronavirus (SARS-CoV-2) in France from 309 COVID-19infected patients bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.04.282616 Aix-Marseille Université - 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