Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Trong bối cảnh đó, tổng hợp các bằng chứng hiện có về hiệu quả của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm là cần thiết để đưa ra các quyết định điều trị trong thực

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU THU HƯƠNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA DAPAGLIFLOZIN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM PHÂN SUẤT TỐNG

MÁU GIẢM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2021

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU THU HƯƠNG

Mã sinh viên: 1601336

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU

LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA DAPAGLIFLOZIN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM PHÂN SUẤT TỐNG

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến NCS Kiều Thị Tuyết Mai -

giảng viên Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược, Đại học Dược Hà Nội Cô là người đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian tôi thực hiện khóa luận này Những kiến thức và kỹ năng liên quan đến nghiên cứu khoa học mà cô chia sẻ cho tôi

là nền tảng quan trọng để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Tôi cũng muốn cảm ơn các thầy cô của Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược cũng như các bạn bè cùng thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Bộ môn đã đồng hành và hỗ trợ tôi thực hiện đề tài này

Đồng thời, tôi xin bày tỏ sự biết ơn với toàn thể thầy cô, ban giám hiệu và lãnh đạo Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi một môi trường giáo dục chất lượng và tận tâm trong suốt 5 năm học, giúp tôi có được kiến thức và lòng nhiệt tâm với nghề

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, những người bạn đã luôn bên cạnh ủng hộ tôi trong suốt quãng thời gian học tập tại trường Họ cũng là nguồn động viên tinh thần quý báu khi tôi thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 5 năm 2021

Sinh viên

Kiều Thu Hương

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 11

NỘI DUNG 13

CHƯƠNG 1 BỐI CẢNH 13

1.1 Suy tim……… 13

1.1.1 Định nghĩa suy tim 13

1.1.2 Phân loại suy tim 13

1.1.3 Dấu hiệu và triệu chứng của suy tim 14

1.1.4 Dịch tễ học suy tim 14

1.1.5 Gánh nặng của suy tim 15

1.1.6 Phác đồ điều trị suy tim 16

1.2 Tổng quan về dapagliflozin……….19

1.2.1 Nhóm thuốc ức chế sodium-glucose cotransporter-2 và tiềm năng trong điều trị suy tim 19

1.2.2 Dapagliflozin 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 25

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.2 Nguồn cơ sở dữ liệu 25

2.1.3 Chiến lược tìm kiếm 25

2.1.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu 25

2.1.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 26

2.1.6 Quy trình trích xuất dữ liệu 27

2.1.7 Phương pháp xử lý số liệu 27

2.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 27

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu 28

2.2.3 Chiến lược tìm kiếm 28

2.2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu 28

2.2.5 Quy trình trích xuất dữ liệu 29

2.2.6 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 30

2.2.7 Phương pháp xử lý dữ liệu 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 31

3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu 31

3.1.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 32

3.1.3 Đặc điểm các nghiên cứu 33

3.1.4 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu 34

3.1.5 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm 36

3.1.6 Tính an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 37

3.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 38

3.2.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu 38

3.2.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 39

3.2.3 Đặc điểm các nghiên cứu 41

3.2.4 Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả 44

3.2.5 Kết quả các phân tích độ nhạy 45

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 48

4.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 48

4.1.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống 48

4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu 49

4.1.3 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm 50

4.1.4 Tính an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm………51

4.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm……… 52

4.2.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống 52

4.2.2 Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả 53

4.2.3 Kết quả phân tích độ nhạy 53

4.2.4 Một số vấn đề liên quan đến việc sử dụng dapagliflozin trong điều trị suy

tim phân suất tống máu giảm trong thực hành lâm sàng 54

4.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài……… 57

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO 61

PHỤ LỤC 68

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACC/AHA American College of Cardiology/American Heart Association

Trường môn tim mạch Hoa Kỳ/Hội tim mạch Hoa Kỳ

ACEI Angiotensin-converting enzyme inhibitor

Thuốc ức chế men chuyển angiotensin

ARB Angiotensin receptor blocker

CVOT Cardiovascular outcome trial

Thử nghiệm lâm sàng có đầu ra trên tim mạch

eGFR estimated Glomerular Filtration Rate

Mức lọc cầu thận ước tính

Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu

ESC European Society of Cardiology

Hội Tim mạch châu Âu

FDA Food and Drug Administration

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ

HFrEF Heart failure reduced ejection fraction

Suy tim phân suất tống máu giảm

HFpEF Heart failure perserved ejection fraction

Suy tim phân suất tống máu bảo tồn

HHF Hospitalization for heart failure

Nhập viện do suy tim

ICER Incremental cost-effectiveness ratio

Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả

LVEF Left ventricular ejection fraction

Phân suất tống máu thất trái

Hội Tim mạch New York

QALY Quality-adjusted life year

Năm sống điều chỉnh chất lượng

RCT Randomized controlled trial

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

SGLT-2 Sodium-glucose cotransporter-2

Kênh đồng vận chuyển Natri-glucose 2

Đô la Mỹ

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân độ suy tim theo NYHA 13

Bảng 1.2 Một số triệu chứng và dấu hiệu điển hình của suy tim [40] 14

Bảng 3.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống hiệu lực, an toàn 33

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu 35

Bảng 3.3 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm 36 Bảng 3.4 Các biến cố bất lợi liên quan đến tính an toàn của dapagliflozin 38

Bảng 3.5 Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả 42

Bảng 3.6 Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả 45

Bảng 3.7 Kết quả phân tích độ nhạy 46

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Lưu đồ điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm có triệu chứng theo Hội Tim mạch châu Âu 2016 19 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống hiệu lực, an toàn 32 Hình 3.2 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan hệ thống 39 Hình 3.3 Kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS (n=6) 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy tim là một căn bệnh mạn tính, có xu hướng ngày càng gia tăng, ảnh hưởng đến hơn 26 triệu người trên toàn thế giới [44] Tại Việt Nam, mặc dù chưa có số liệu chính thức nhưng với tỷ lệ mắc của thế giới, ước tính có khoảng 320.000 đến 1,6 triệu người bị suy tim Tại bệnh viện Tim Hà Nội, có khoảng 15% ca nhập viện do suy tim, chi phí cho mỗi đợt nhập viện là 1000 đô la Mỹ (USD) [41] Bệnh nhân nhập viện do suy tim phân suất tống máu giảm ngoài bị ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, còn phải đối mặt với nguy cơ tử vong nội viện, tử vong sớm và tái nhập viện sau khi ra viện

Hội Tim mạch học Việt Nam đưa ra mục tiêu điều trị suy tim là giảm triệu chứng, ngăn ngừa nhập viện và kéo dài thời gian sống thông qua các biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc [2] Từ những năm 1990, thông qua các thử nghiệm lâm sàng, nhiều thuốc đã được chứng minh hiệu quả cải thiện chất lượng cuộc sống và nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy tim Không dừng lại ở đó, các thuốc mới vẫn được tiếp tục được nghiên cứu và phát triển để cho hiệu quả điều trị tốt hơn, như ivabradin hay phức hợp valsartan với sacubitril đã được đưa vào các hướng dẫn điều trị trong những năm gần đây [40]

Dapagliflozin là một thuốc thuộc nhóm ức chế protein vận chuyển natri-glucose

2, được phát triển để điều trị đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 Trong thử nghiệm lâm sàng DECLARE-TIMI 58, dapagliflozin làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch hoặc nhập viện

do suy tim ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa [55] Một số thử nghiệm lâm sàng khác cũng cho kết quả tương tự ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, mắc hoặc không mắc ĐTĐ típ 2, cho thấy tiềm năng của dapagliflozin trong điều trị bệnh lý mạn tính này Trong năm 2020, dapagliflozin đã được cấp phép cho chỉ định suy tim phân suất tống máu giảm có triệu chứng lần lượt bởi Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ và Cơ quan Dược phẩm châu Âu [63],[7] Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, chỉ định này vẫn chưa được cấp phép rộng rãi trên toàn thế giới cũng như chưa được chính thức đưa vào các hướng dẫn điều trị suy tim của Hội Tim mạch Mỹ hay châu Âu Trong bối cảnh đó, tổng hợp các bằng chứng hiện có về hiệu quả của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm là cần thiết để đưa ra các quyết định điều trị trong thực hành lâm sàng Ngoài ra, lợi ích về kinh tế cũng cần được đánh giá, đặc biệt trong xây dựng chính

sách y tế Tại Việt Nam, theo quyết định số 5315/QĐ-BYT, đánh giá kinh tế Dược là căn cứ quan trọng trong việc đưa một thuốc vào danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Trong bối cảnh chưa có một phân tích chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm tại Việt Nam, tổng quan hệ thống bằng chứng của các quốc gia khác cần được thực hiện

Xuất phát từ thực tế trên, nhóm nghiên cứu tiến hành đề tài “Tổng quan hệ

thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất máu giảm” với hai mục tiêu:

1 Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất máu giảm

2 Tổng hợp các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất máu giảm

NỘI DUNG CHƯƠNG 1 BỐI CẢNH Suy tim

1.1.1 Định nghĩa suy tim

Trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim mạn tính 2020 của Bộ Y tế, suy tim được định nghĩa như sau: “Suy tim là tình trạng bệnh lý trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhu cầu ôxy của cơ thể trong mọi tình huống sinh hoạt của bệnh nhân” [1]

Hội tim mạch học Châu Âu (ESC) đưa ra định nghĩa suy tim trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn như sau: “Suy tim là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi các triệu chứng đặc hiệu (như khó thở, sưng mắt cá chân và mệt mỏi) có thể kèm với các dấu hiệu (như tăng áp lực tĩnh mạch, ran phổi và phù ngoại vi) gây ra bởi dị tật về cấu trúc và/hoặc chức năng của tim, dẫn đến làm giảm cung lượng tim và/hoặc tăng áp lực cơ tim lúc nghỉ hoặc khi căng thẳng” [40]

1.1.2 Phân loại suy tim

Suy tim có thể được phân loại theo các cách sau:

➢ Theo tiến triển của bệnh, Hội Tim mạch New York (NYHA) phân loại suy tim theo mức độ nặng của triệu chứng và khả năng tập luyện thể lực [25]

Bảng 1.1 Phân độ suy tim theo NYHA

Độ I Suy tim không làm hạn chế vận động thể lực: Vận động thể lực

thông thường không gây mệt, khó thở hoặc hồi hộp trên bệnh nhân

Độ II

Suy tim hạn chế nhẹ vận động thể lực: khỏe khi nghỉ ngơi, nhưng khi hoạt động thể lực thông thường dẫn đến mệt, khó thở, tim đập nhanh

Độ III

Suy tim hạn chế nhiều vận động thể lực: khỏe khi nghỉ ngơi nhưng khi hoạt động thể lực nhẹ cũng dẫn đến mệt, khó thở, tim đập nhanh

Độ IV

Không có hoạt động nào không gây khó chịu, triệu chứng xuất hiện ngay cả khi nghỉ Thực hiện bất kì vận động thể lực nào cũng làm tăng triệu chứng cơ năng

➢ Theo phân suất tống máu thất trái (LVEF), ESC phân loại suy tim thành 3 loại sau [40]:

- Suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm (HFrEF): EF < 40%

- Suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm vừa (HFmrEF): EF 40 - 49%

- Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF): EF ≥ 50%

Suy tim tâm thu là suy tim có phân suất tống máu thất trái giảm, suy tim tâm trương là suy tim có phân suất tống máu bảo tồn [2] Việc phân loại suy tim dựa trên LVEF rất quan trọng do sự khác biệt về nguyên nhân, đặc điểm nhân khẩu học, bệnh mắc kèm và đáp ứng với điều trị giữa các loại suy tim [40]

1.1.3 Dấu hiệu và triệu chứng của suy tim

Triệu chứng của suy tim thường không đặc hiệu và không có vai trò trong chẩn đoán phân biệt suy tim Các dấu hiệu có thể đặc hiệu hơn nhưng khó để phát hiện và ít lặp lại [18] Tuy nhiên, dấu hiệu và triệu chứng luôn cần được đánh giá mỗi lần thăm khám cùng với tình trạng sung huyết để theo dõi đáp ứng với điều trị của bệnh nhân

Bảng 1.2 Một số triệu chứng và dấu hiệu điển hình của suy tim [40]

1.1.4 Dịch tễ học suy tim

1.1.4.1 Thế giới

Suy tim hiện nay là vấn đề sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến hơn 26 triệu người trên toàn thế giới [44] Theo thống kê của Hội Tim mạch Hoa Kỳ, số liệu từ năm 2013 đến 2016 cho thấy có khoảng 6,2 triệu người Mỹ trên 20 tuổi bị suy tim, số liệu này từ năm 2009 đến 2012 là 5,7 triệu người [53] Suy tim cũng là vấn đề sức khỏe đáng quan tâm ở các nước châu Á Khi lối sống và thói quen ăn uống thay đổi

theo hướng Tây hóa do sự phát triển kinh tế, các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch cũng xuất hiện nhiều hơn trong cộng đồng Một nghiên cứu về suy tim tại 9 nước châu

Á cho thấy tỷ lệ dân số mắc suy tim khoảng 1-3%, trong đó bệnh nhân có độ tuổi trẻ hơn so với bệnh nhân tại Mỹ và châu Âu [41] Ở Đông Nam Á, số bệnh nhân suy tim ước tính khoảng 9 triệu người với tỷ lệ dân số mắc suy tim khoảng 6,7% ở Malaysia, 4,5% ở Singapore [24]

Mặc dù tỷ lệ mắc mới của suy tim là ổn định, nhưng tỷ lệ hiện mắc sẽ tiếp tục tăng do sự già hóa dân số và những cải thiện về tỷ lệ sống sót [44] Nhìn chung, tỷ lệ mắc mới suy tim trên toàn thế giới khoảng 900 ca trên 100000 người - năm phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [42] Tại Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân bị suy tim được dự đoán sẽ tăng 46% từ năm 2012 đến 2030 dẫn đến trên 8 triệu người trên

18 tuổi bị suy tim Tỷ lệ mắc mới suy tim ở người trên 55 tuổi là khoảng 1 triệu người trong năm 2014, với số ca mắc ở nữ giới cao hơn nam giới một lượng nhỏ và số ca mắc ở người da màu cao hơn so với người da trắng [53]

1.1.4.2 Việt Nam

Tại Việt Nam, mặc dù chưa có số liệu chính thức nhưng ước tính có khoảng

320 nghìn đến 1,6 triệu người mắc suy tim Nếu như ở các nước khác suy tim là hậu quả cuối cùng của các bệnh lý tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh lý mạch vành, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thì ở Việt Nam có thêm các bệnh lý lây nhiễm, bệnh van tim

do thấp nên độ tuổi suy tim có xu hướng thấp hơn so với thế giới [64]

1.1.5 Gánh nặng của suy tim

Suy tim không chỉ làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mà còn tăng nguy cơ tử vong trong 5 năm Bệnh nhân cũng phải đối mặt với các đợt nhập viện và tái nhập viện do suy tim tiến triển Trong đó, bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có nguy cơ cao tử vong bệnh viện và tái nhập viện trong vòng 1 năm cao hơn bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân suy tim bị ảnh hưởng nhiều hơn so với các bệnh lý mạn tính khác Trong một nghiên cứu tại Thụy Điển, số năm tuổi thọ mất do suy tim tương đương với ung thư, thậm chí cao hơn ở nam giới [44]

Suy tim là bệnh lý mạn tính đòi hỏi chi phí cho thuốc điều trị và cả những lần thăm khám hoặc nhập viện do triệu chứng suy tim tăng nặng Gánh nặng chi phí do suy tim của thế giới được ước tính là khoảng 108 tỷ đô la Mỹ (USD) vào năm 2012

Trong đó, chi phí trực tiếp chiếm khoảng 60% (65 tỷ USD), chi phí gián tiếp chiếm khoảng 40% (43 tỷ USD) tổng chi phí [9] Tại Mỹ, chi phí chung cho suy tim tiếp tục tăng Năm 2012, tổng chi cho suy tim ước tính là 30,7 tỷ USD với hơn 2/3 là chi phí trực tiếp Dự đoán đến năm 2030, con số này sẽ tăng khoảng 127% lên 69,8 tỷ USD, tương ứng với khoảng 244 USD cho mỗi người Mỹ trưởng thành Chi phí liên quan đến điều trị các tổn thương do suy tim và các đợt tăng nặng của suy tim là rất đáng kể, khoảng 1 tỷ USD cho chi phí ngoại trú và con số này được dự báo sẽ tiếp tục tăng [53] Theo thống kê vào năm 2012, ước tính chi phí liên quan đến suy tim ở châu Âu (24 nước thành viên) là 33,14 tỷ USD Trong đó, Đức là quốc gia có chi phí tiêu tốn cho suy tim lớn nhất vào khoảng 7,38 tỷ USD [9]

Tại Việt Nam, tại 5 trung tâm tim mạch lớn trên cả nước là Viện Tim mạch Việt Nam, bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, Viện Tim Hồ Chí Minh, bệnh viện Thống Nhất số lượng bệnh nhân nhập viện do suy tim là khoảng 4000 ca/năm, chi phí cho mỗi đợt điều trị vào khoảng 25 triệu đồng [64] Một nghiên cứu về tình hình suy tim tại 9 nước châu Á trong đó có Việt Nam đã ước tinh

số lượng nhập viện do suy tim ở Việt Nam chiếm khoảng 15% tổng số lượt nhập viện Chi phí trung bình cho mỗi đợt nhập việt là 1000 USD/bệnh nhân [41] Một thống kê khác của nhóm nghiên cứu của Đại học Hoàng gia Luân Đôn vào năm 2012 đã ước tính chi phí cho suy tim tại Việt Nam là 96 triệu USD, trong đó 11 triệu USD là chi phí trực tiếp, 85 triệu USD là chi phí gián tiếp [9]

1.1.6 Phác đồ điều trị suy tim

gồm bisoprolol, metoprolol, carvediol cũng đã được chứng minh hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng từ những năm 1990 Nhóm thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid, cụ thể là spironolacton cũng làm giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm trong thử nghiệm RALES (1999) [39] Gần đây nhất trong thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF (2014), lợi ích giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm của kết hợp giữa valsartan - sacubitril đã được chứng minh [29]

Có thể thấy, các thử nghiệm lâm sàng từ năm 1986 đến nay hầu hết thực hiện trên nhóm bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, các hướng dẫn điều trị cũng tập trung vào đối tượng bệnh nhân này [1],[40] Bộ Y Tế (2020) đã đưa ra 2 nhóm lớn các thuốc điều trị suy tim phân suất tống máu giảm là nhóm thuốc điều trị nền tảng và nhóm thuốc điều trị áp dụng trong những trường hợp cụ thể [1]

(a) Nhóm thuốc điều trị nền tảng

➢ Thuốc ức chế men chuyển angiotensin: có tác dụng giãn mạch (cả tiểu động mạch và tĩnh mạch), do vậy làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh, từ đó làm giảm gánh nặng cho tim, giảm suy tim và cải thiện chức năng nội mạc, cải thiện chức năng thất trái, Thuốc được coi là lựa chọn hàng đầu trong điều trị suy tim, không chỉ giảm triệu chứng suy tim mà còn cải thiện tiên lượng bệnh đáng kể

➢ Thuốc ức chế thụ thể angiotensin: có tác dụng giãn mạch, cải thiện chức năng thất nhưng không gây ho khan như ACEI Thuốc được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp với ACEI hoặc có thể được lựa chọn ngay từ đầu trong điều trị suy tim

➢ Thuốc ức chế kép thụ thể angiotensin-neprilysin (ARNI): ARNI là phức hợp sacubitril/valsartan được chỉ định cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, đặc biệt khi đã được điều trị bằng các thuốc suy tim cơ bản nhưng không đáp ứng hoặc bệnh nhân suy tim mạn hoặc cấp đã ổn định huyết động mà không cần phải

sử dụng thuốc ACEI hoặc ARB trước đó

➢ Thuốc chẹn beta: có hiệu quả cải thiện sống còn, giảm tái nhập viện do đợt cấp và giảm đột tử trên bệnh nhân suy tim Hiện nay có 4 thuốc BB được cấp phép trong điều trị suy tim là: carvedilol, metoprolol, bisoprolol và nevibolol

➢ Thuốc lợi tiểu kháng aldosteron: có tác dụng lợi tiểu và giảm quá trình

bù trừ quá mức của sự tăng aldosteron trong suy tim nặng, do đó giảm sự co mạch, giữ

muối nước, sự phì đại cơ tim, suy thận, rối loạn chức năng nội mạch Thuốc đã được chứng minh giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện ở những bệnh nhân suy tim nặng

(b) Nhóm thuốc điều trị khác, áp dụng trong những trường hợp cụ thể

➢ Thuốc lợi tiểu (ngoài nhóm aldosteron): có tác dụng tăng thải muối nước, giảm triệu chứng ứ huyết của suy tim

➢ Glucosid trợ tim: được chỉ định trong suy tim với cung lượng tim thấp, bệnh cơ tim giãn, đặc biệt khi có nhịp tim nhanh; suy tim có kèm các rối loạn nhịp trên thất, đặc biệt trong rung nhĩ hay cuồng nhĩ

➢ Nhóm chẹn kênh If (Ivabradin): được khuyến cáo trên bệnh nhân suy tim

có triệu chứng (NYHA II-IV), LVEF < 35%, nhịp xoang, tần số tim > 70 ck/phút dù

đã tối ưu hóa điều trị suy tim bằng BB, ACEI, kháng aldosteron

➢ Kết hợp hydralazin và isosorbid dinitrat: được chỉ định trên bệnh nhân suy tim (bệnh nhân da màu) LVEF < 35% hoặc LVEF < 45% có kèm giãn buồng tim trái, triệu chứng NYHA III-IV dai dẳng dù đã tối ưu hóa điều trị suy tim bằng ACEI,

BB, kháng aldosteron hoặc thay thế cho ACEI trong trường hợp không dung nạp hoặc

có chống chỉ định

ESC khuyến cáo ACEI và BB cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm

có triệu chứng để giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện do suy tim Trong trường hợp bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm vẫn có triệu chứng dai dẳng dù đã điều trị bằng ACEI/ARB và BB thì có thể thêm thuốc lợi tiểu kháng aldosteron để làm giảm nguy

cơ tử vong và HHF Hình 1.1 là lưu đồ điều trị suy tim phân suất tống máu giảm giảm

có triệu chứng theo hướng dẫn điều trị của ESC 2016 [40]

Hình 1.1 Lưu đồ điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm có triệu chứng theo

Hội Tim mạch châu Âu 2016

có thể vượt ngoài tác dụng hạ đường huyết của những thuốc này [62],[33],[55] Do đối tượng nghiên cứu của những thử nghiệm này phần lớn không bị suy tim tại thời điểm bắt đầu, vì vậy lợi ích lâm sàng của các thuốc từ các CVOT phản ánh hiệu quả dự phòng suy tim Trong một phân tích gộp 3 RCT trên, kết quả cho thấy hiệu quả giảm nguy cơ tử vong tim mạch hoặc nhập viện do suy tim (HHF) của nhóm thuốc ức chế SGLT-2 không khác biệt giữa nhóm bệnh nhân suy tim (HR 0,71, 95% CI 0,61 – 0,84)

và không suy tim (HR 0,79, 95% CI 0,71–0,88) [60] Qua những phát hiện từ các CVOT, hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Hội ĐTĐ Mỹ khuyến cáo sử dụng nhóm thuốc ức chế SGLT-2 là lựa chọn ưu tiên ở bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm suy tim đặc biệt là suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 45%) [3]

Đến 2 thử nghiệm lâm sàng mới đây nhất trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, hiệu quả của dapagliflozin (thử nghiệm DAPA-HF) và empagliflozin (thử nghiệm EMPEROR-Reduced) trong giảm nguy cơ tử vong tim mạch và HHF được chứng minh Trong đó thử nghiệm DAPA-HF là RCT đầu tiên được công bố đánh giá hiệu quả và an toàn của một thuốc nhóm ức chế SGLT-2 trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 40%) Kết quả cho thấy bổ sung dapagliflozin vào điều trị chuẩn làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch hoặc HHF (HR 0,75, 95% CI 0,65 – 0,85) so với điều trị chuẩn [30] Dapagliflozin cũng có hiệu quả với từng tiêu chí thành phần là tử vong tim mạch (HR 0,82, 95% 0,69 – 0,98) và HHF (HR 0,70, 95% CI 0,59 – 0,83) [30] Thử nghiệm EMPEROR-Reduced thực hiện trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 40%) cho thấy empagliflozin giảm nguy cơ kết hợp tử vong, HHF hoặc thăm khám khẩn cấp do suy tim cần điều trị qua đường tĩnh mạch (HR 0,76, 95% CI 0,67 – 0,87), hiệu quả này xuất hiện sớm (12 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên) Empagliflozin cũng cho thấy cải thiện trong phân độ NYHA [36]

Kết quả từ các RCT là bằng chứng quan trọng cho các sự thay đổi trong hướng dẫn điều trị suy tim của các hiệp hội trên thế giới Trong bản đồng thuận chuyên gia của ESC về cập nhật trong thực hành lâm sàng suy tim 2019, empagliflozin nên được xem xét sử dụng cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 để làm chậm hoặc dự phòng mắc suy tim hoặc kéo dài sự sống, dapagliflozin và canagliflozin cũng nên được xem xét sử dụng cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tim mạch cao để làm chậm hoặc dự phòng mắc suy tim và HHF Tại thời điểm này, ESC chưa có khuyến cáo cụ thể về việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 cho bệnh nhân suy tim [48] Hội Tim mạch Canada cập nhật bằng chứng liên quan đến thuốc ức chế SGLT-2 và đưa ra khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mắc kèm bệnh tim mạch do xơ vữa để giảm nguy cơ HHF và tử vong Bản cập nhật cũng đưa ra khuyến cáo cụ thể cho dapagliflozin cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm [35]

1.2.2 Dapagliflozin

Dapagliflozin là thuốc thuộc nhóm ức chế SGLT-2 được Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) cấp phép vào năm 2014 với chỉ định điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Theo hướng dẫn của FDA, một thuốc điều trị ĐTĐ cần được chứng minh không làm tăng nguy cơ tim mạch đến mức không chấp nhận được Kết quả của một CVOT của dapagliflozin là DECLARE-TIMI 58 cho thấy dapagliflozin không chỉ tính an toàn trên tim mạch mà còn lợi ích giảm 27% nguy cơ HHF [55] Hiệu quả trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm tiếp tục được nghiên cứu sâu hơn trong thử nghiệm DAPA-HF và được chứng minh kết quả nhất quán trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm mắc hoặc không mắc ĐTĐ [30]

1.2.2.1 Cơ chế tác dụng

Dapaglifozin là một chất ức chế SGLT-2 mạnh (Ki: 0,55 nM), chọn lọc và thuận nghịch Dapagliflozin không ức chế các protein vận chuyển khác của glucose vào các mô ngoại vi và chọn lọc trên SGLT-2 gấp trên 1400 lần so với SGLT-1 (chất vận chuyển glucose ở ruột)

SGLT-2 là protein vận chuyển natri-glucose có ở thận mà không có ở hơn 70

mô khác như gan, cơ xương, mô mỡ, não, bàng quang, SGLT-2 đóng vai trò tái hấp thu glucose từ cầu thận trở lại tuần hoàn Dù trong ĐTĐ típ 2 xuất hiện tình trạng tăng glucose huyết, sự tái hấp thu glucose tại vị trí này vẫn tiếp diễn Nhờ việc ức chế SGLT-2, dapagliflozin cải thiện cả đường huyết lúc đói và đường huyết sau ăn do làm giảm sự tái hấp thu glucose ở thận gây tăng thải glucose vào nước tiểu Tác dụng này được quan sát ngay sau liều đầu tiên, duy trì trong 24h của khoảng cách đưa liều và ổn định trong suốt khoảng thời gian điều trị Lượng glucose được thải trừ thông qua cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và mức lọc cầu thận Dapagliflozin không làm thay đổi tình trạng sản xuất glucose nội sinh đáp ứng với tình trạng hạ glucose máu Dapagliflozin hoạt động độc lập với sự bài tiết insulin và hoạt động của insulin Tác dụng tăng thải trừ glucose của dapagliflozin đi kèm với việc đốt cháy calo

và giảm cân Tác dụng ức chế protein vận chuẩn natri-glucose của dapagliflozin cũng

đi kèm với tác dụng lợi tiểu nhẹ và natri niệu thoáng qua [11]

Hiệu quả lâm sàng của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm đã được chứng minh tuy nhiên cơ chế tác dụng của dapagliflozin trên đối tượng này còn chưa rõ ràng Cơ chế giả thuyết liên quan đến lợi ích trên tim mạch bao gồm:

(1) giảm áp lực lên tâm thất do tác dụng lợi niệu và natri niệu làm giảm tiền gánh, và

do giảm huyết áp và chức năng mạch máu làm giảm hậu gánh, (2) cải thiện chuyển hóa cơ tim và năng lượng sinh học, (3) ức chế trao đổi Na+/H+ ở cơ tim; (4) giảm hoại

tử và xơ hóa cơ tim; (5) ảnh hưởng lên việc sản xuất adipokin và cytokin, lượng mỡ thượng tâm mạc [51]

1.2.2.2 Hiệu quả lâm sàng

➢ Kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2

Dapagliflozin được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc hạ đường huyết đường uống khác hay insulin trong điều trị ĐTĐ típ 2

- Đơn trị liệu:

Dapagliflozin đã được so sánh hiệu lực với giả dược hoặc với metformin Trong những nghiên cứu này, trung bình HbA1c giảm so với giả dược ở tuần 24 là 0,66 -1,45% và giảm 1,00-2,73 kg cân nặng Ngoài ra, đường huyết lúc đói cũng giảm và nhiều bệnh nhân đạt mức HbA1c dưới 7% hơn ở nhóm dapagliflozin được quan sát thấy trong ít nhất một nghiên cứu [43]

- Trị liệu đôi:

Trong trị liệu kép, dapagliflozin được kết hợp với metformin, metformin giải phóng chậm, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin và exenatid trong các RCT và so sánh với giả dược HbA1c giảm tốt nhất khi dapagliflozin được kết hợp với metformin Cụ thể khi dapagliflozin kết hợp với metformin, HbA1c giảm 0,8% sau 102 tuần so với mức giảm 0,50-0,68% khi kết hợp với các thuốc khác Cân nặng giảm tốt nhất khi phối hợp với các thuốc nhóm sulfonylurea [43]

- Trị liệu ba

Trong các nghiên cứu về trị liệu ba, dapagliflozin được phối hợp với metformin

và sitagliptin, metformin và saxagliptin, metformin và một sulfonylurea HbA1c giảm đến 0,6% và cân nặng giảm 2,2 kg được báo cáo [43]

- Phối hợp với insulin

Trong một RCT trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 châu Á không kiểm soát đường huyết đầy đủ bằng insulin, việc bổ sung dapagliflozin cho hiệu quả giảm HbA1c 0,87% ở tuần thứ 24 Bổ sung dapagliflozin cũng là giảm đường huyết lúc đói, cân nặng và huyết áp so với giả dược [56]

➢ Giảm nguy cơ HHF, tử vong tim mạch

Trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nhiều nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa, dapagliflozin liều 10mg/ngày cho hiệu quả làm giảm 27% nguy cơ HHF [55] Thậm chí, trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm mắc hoặc không mắc kèm ĐTĐ, việc bổ sung dapagliflozin vào điều trị của bệnh nhân cũng được chứng minh có hiệu lực giảm 26% tiêu chí kết hợp tử vong tim mạch hoặc suy tim tiến triển nặng (HHF hoặc đợt thăm khám cấp cần điều trị đường tĩnh mạch do suy tim) [30]

➢ Giảm biến cố trên thận, tử vong tim mạch trên bệnh nhân suy thận mạn

Trên bệnh nhân suy thận mạn mắc hoặc không mắc kèm ĐTĐ có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) từ 25 đến 75 ml/phút/1,73 m2 và có tỷ số albumin creatinin niệu (UACR) từ 200 đến 5000, dapagliflozin 10mg/ngày được chứng minh có hiệu quả giảm nguy cơ giảm eGFR ít nhất 50% hoặc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong (do bệnh thận hoặc tim mạch) đến 49% [12]

1.2.2.3 Tình hình cấp phép tại Việt Nam

Các thuốc chứa dapagliflozin được cấp phép lưu hành tại Việt Nam là:

• Forxiga (dapagliflozin) 5mg và 10mg với số đăng ký (SĐK) là VN3-38-18 và VN3-37-18

• Xigduo XR (dạng giải phóng kéo dài chứa dapagliflozin và metformin) với liều 5mg/500mg, 5mg/1000mg, 10mg/1000mg, 10mg/1000mg có SĐK lần lượt là VN3-219-19, VN3-218-19, VN3-217-19, VN3-216-19

• Datagalas (dapagliflozin 10mg) với SĐK là VD-34367-20

1.1.2.4 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

➢ Chỉ định trên thông tin sản phẩm

- FDA: Tháng 5 năm 2020, FDA cấp phép cho dapagliflozin (Farxiga) cho chỉ định điều trị suy tim phân suất tống máu giảm phân độ NYHA II-IV để làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch và HHF với liều khuyến cáo là 10mg/lần/ngày [63]

- Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA): Tháng 11 năm 2020, EMA cũng đã cập nhật thông tin chỉ định của dapagliflozin (Forxiga) Cụ thể ngoài chỉ định điều trị đái tháo đường, dapagliflozin có thêm chỉ định điều trị suy tim

phân suất tống máu giảm có triệu chứng ở người lớn với liều 10mg/lần/ngày [7]

➢ Chỉ định trong các hướng dẫn điều trị/khuyến cáo của hiệp hội

- Trong bản cập nhật điều trị suy tim dựa trên các thử nghiệm lâm sàng vào năm 2019, Hội Tim mạch Canada đưa ra khuyến cáo sử dụng dapagliflozin

ở bệnh nhân suy tim nhẹ đến trung bình có LVEF ≤ 40% mắc kèm ĐTĐ típ

2 để cải thiện triệu chứng, chất lượng cuộc sống và giảm nguy cơ HHF và tử vong tim mạch (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng cao) Dapagliflozin cũng được khuyến cáo cho bệnh nhân suy tim nhẹ đến trung bình có LVEF ≤ 40% không mắc ĐTĐ với mục đích tương tự (khuyến cáo

có điều kiện, chất lượng bằng chứng cao) [35]

- Tháng 10 năm 2020, Hiệp hội suy tim (HFA) thuộc ESC đã đưa ra quan điểm (position paper) liên quan đến các bằng chứng của các thuốc ức chế SGLT-2 trong điều trị suy tim từ các thử nghiệm VERTIS-CV, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, phân tích gộp của DAPA-HF và EMPEROR-HF và kết luận như sau: Dapagliflozin hoặc empagliflozin được khuyến cáo làm giảm nguy cơ HHF và tử vong tim mạch ở BN suy tim phân suất tống máu giảm có triệu chứng (mắc hoặc không mắc đái tháo đường) đang được điều trị bằng các liệu pháp theo hướng dẫn điều trị [47]

- Tháng 1 năm 2021, trong bản đồng thuận chuyên gia của Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC) cập nhật năm 2021 đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 bao gồm dapagliflozin hoặc empagliflozin cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (EF ≤ 40%) mắc hoặc không mắc đái tháo đường, NYHA II-IV sau bằng chứng từ các thử nghiệm DAPA-HF, EMPEROR-Reduced [26]

- Tháng 2 năm 2021, Viện Y tế và Chất lượng Điều trị Quốc gia Anh (National Institute of Health and Care Excellence) đã đưa ra khuyến cáo liên quan đến dapagliflozin Theo đó, dapagliflozin được khuyến cáo là một biện pháp điều trị bổ sung vào điều trị chuẩn ở người trưởng thành suy tim phân suất tống máu giảm có triệu chứng Bắt đầu điều trị với dapagliflozin khi có lời khuyên của một chuyên gia về suy tim và giám sát quá trình điều trị bởi nhân viên y tế thích hợp [32]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực và an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm được báo cáo bằng tiếng Anh

2.1.2 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn dữ liệu được sử dụng là cơ sở dữ liệu Pubmed (dữ liệu tính đến ngày 10/12/2020)

2.1.3 Chiến lược tìm kiếm

Các từ khóa liên quan đến bệnh và thuốc và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm

- Nhóm từ khóa liên quan đến bệnh: heart failure, HF, heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF, systolic failure, cardiac failure, myocardial failure

- Nhóm từ khóa liên quan đến thuốc: dapagliflozin, SGLT-2 inhibitor, SGLT-2 inhibitors, gliflozin, gliflozins, sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, sodium glucose cotransporter 2 inhibitors, sodium glucose transporter 2 inhibitor, sodium glucose transporter 2 inhibitors

Các từ khóa trên được giới hạn tìm kiếm ở Tiêu đề/Tóm tắt (Title/Abstract) Toán tử OR được sử dụng để liên kết các từ khóa trong củng một nhóm, sau đó toán tử AND được sử dụng để liên kết hai nhóm từ khóa với nhau Câu lệnh tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1

2.1.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Kết quả soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn (senior investigator) cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc bản đầy đủ dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thỏa mãn tiêu

chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào bước ba là đánh giá chất lượng nghiên cứu

➢ Tiêu chuẩn lựa chọn

Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICOS

- P (Population – bệnh nhân): Bệnh nhân là người lớn (trên 18 tuổi) được chẩn đoán suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 40%, tuy nhiên chấp nhận giới hạn LVEF có thể chênh lệch ở một số nghiên cứu), mắc hoặc không mắc đái tháo đường

- I (Intervention – phác đồ điều trị): Bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin

- C (Comparator – phác đồ đối chứng): Nhóm đối chứng là giả dược hoặc các thuốc điều trị suy tim phân suất tống máu giảm bao gồm ACEI/ARB/ARNI, BB hoặc lợi tiểu kháng aldosteron

- O (Outcome – tiêu chí đầu ra): Nghiên cứu báo cáo ít nhất một trong các tiêu chí sau:

• Tiêu chí kết hợp tử vong tim mạch hoặc HHF

• Tử vong tim mạch

- S (Study design – thiết kế nghiên cứu): Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

có đối chứng hoặc các nghiên cứu quan sát với can thiệp điều trị kéo dài ít nhất 12 tuần

➢ Tiêu chuẩn loại trừ

- Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận, thư

- Nghiên cứu trên động vật, in vitro

- Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh

- Phân tích thứ cấp từ nghiên cứu đã được chọn

2.1.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu sau được đánh giá thông quan bảng kiểm CONSORT [46] đối với RCT và bảng kiểm STROBE đối với nghiên cứu quan sát định lượng [54] Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Bảng kiểm STROBE bao gồm 22 mục, trong đó 18 mục dành cho tất cả 3 loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, 4 mục còn

lại (mục số 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo loại nghiên cứu Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin

2.1.6 Quy trình trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn được trích xuất dữ liệu liên quan đến: đặc điểm của nghiên cứu, đặc điểm của bệnh nhân, kết quả đánh giá hiệu lực và an toàn của thuốc

- Đặc điểm của nghiên cứu: tên tác giả chính, năm xuất bản, nơi tiến hành nghiên cứu, thời gian theo dõi, nhóm đối chứng, liều dapagliflozin

- Đặc điểm của bệnh nhân: số bệnh nhân, tuổi trung bình, tỷ lệ bệnh nhân

nữ, tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường, tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử HHF, trung bình LVEF ban đầu, trung vị NT-proBNP ban đầu trong mỗi nhóm nghiên cứu

- Kết quả đánh giá hiệu lực: số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố

tử vong tim mạch hoặc HHF, số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân tử vong tim mạch, số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân HHF của mỗi nhóm nghiên cứu, mức độ khác biệt giữa hai nhóm với mỗi tiêu chí

- Kết quả đánh giá an toàn: số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn là giảm thể tích, biến cố trên thận, gãy xương, cắt cụt chi, tụt đường huyết, nhiễm toan ceton do ĐTĐ của mỗi nhóm nghiên cứu

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu kinh tế dược có đề cập đến tác động kinh tế của dapagliflozin trong điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm được công bố bằng tiếng Anh

2.2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn dữ liệu được sử dụng là cơ sở dữ liệu Pubmed (dữ liệu tính đến ngày 10/1/2021)

2.2.3 Chiến lược tìm kiếm

Các từ khóa liên quan đến bệnh, thuốc, loại nghiên cứu và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm

- Nhóm từ khóa liên quan đến bệnh: heart failure, HF, heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF, systolic failure, cardiac failure, myocardial failure

- Nhóm từ khóa liên quan đến thuốc: dapagliflozin, SGLT-2 inhibitor, SGLT-2 inhibitors, gliflozin, gliflozins, sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, sodium glucose cotransporter 2 inhibitors, sodium glucose transporter 2 inhibitor, sodium glucose transporter 2 inhibitors

- Nhóm từ khóa liên quan đến loại nghiên cứu: cost-effectiveness, cost minimization, cost benefit, cost utility, pharmacoeconomics, economic evaluation, health technology assessment, economic burden, costing, cost

Các từ khóa trên được giới hạn tìm kiếm ở Tiêu đề/Tóm tắt (Title/Abstract) Toán tử OR được sử dụng để liên kết các từ khóa trong củng một nhóm, sau đó toán tử AND được sử dụng để liên kết hai nhóm từ khóa với nhau Câu lệnh tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1

2.2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Kết quả soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn (senior investigator) cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc bản đầy đủ dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào bước ba là đánh giá chất lượng nghiên cứu

➢ Tiêu chuẩn lựa chọn

Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICOS

- P (Population – bệnh nhân): Bệnh nhân là người lớn (trên 18 tuổi) được chẩn đoán mắc suy tim hoặc suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 40%, tuy nhiên chấp nhận giới hạn LVEF có thể chênh lệch ở một số nghiên cứu), mắc hoặc không mắc đái tháo đường

- I (Intervention – phác đồ điều trị): Bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin

- C (Comparator – phác đồ đối chứng): Nhóm đối chứng là giả dược hoặc các thuốc điều trị suy tim phân suất tống máu giảm bao gồm ACEI/ARB/ARNI, BB hoặc lợi tiểu kháng aldosteron

- O (Outcome – tiêu chí đầu ra): Đầu ra là một trong các chỉ số: chi phí - hiệu quả, chi phí - thỏa dụng, tác động ngân sách, chi phí

- S (Study design – thiết kế nghiên cứu): Nghiên cứu kinh tế dược bao gồm phân tích chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng, chi phí – lợi ích, chi phí – tối thiểu, chi phí bệnh tật

➢ Tiêu chuẩn loại trừ

- Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận, thư

- Nghiên cứu trên động vật, in vitro

- Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh

- Nghiên cứu thị trường

2.2.5 Quy trình trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn được trích xuất dữ liệu liên quan đến các thông tin sau:

- Tác giả chính, năm xuất bản

- Quốc gia thực hiện nghiên cứu

- Nhà tài trợ

- Loại nghiên cứu

- Quan điểm chi trả

- Năm quy đổi

- Mô hình

- Đối tượng nghiên cứu

- Biện pháp can thiệp và so sánh

- Khung thời gian

- Tỷ lệ chiết khấu chi phí và hiệu quả đầu ra

- Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả (ICER)

- Ngưỡng sẵn sàng chi trả

- Kết quả của các phân tích độ nhạy

2.2.6 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS [14] Bảng kiểm CHEERS bao gồm 24 mục cùng với hướng dẫn về lượng thông tin tối thiểu khi báo cáo một đánh giá kinh tế Để đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu, mỗi mục được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu

Sau khi tìm kiếm ở cơ sở dữ liệu Pubmed, nhóm nghiên cứu thu được 971 bài báo Kết quả khi đọc tiêu đề và tóm tắt của các bài báo trên thu được 168 bài báo thỏa mãn tiêu chí đã đề ra và 803 bài báo bị loại Các bài báo bị loại gồm:

- 58 nghiên cứu trên động vật, nghiên cứu in vitro

- 552 nghiên cứu không phải thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát

- 1 nghiên cứu không công bố bằng tiếng Anh

- 13 nghiên cứu lựa chọn đối tượng nghiên cứu không phải bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm

- 125 nghiên cứu không liên quan đến dapagliflozin

- 18 nghiên cứu có nhóm đối chứng không phải giả dược hoặc thuốc điều trị suy tim khác

- 36 nghiên cứu có đầu ra hiệu quả không thỏa mãn

Sau đó, 168 bài báo tiếp tục được rà soát bản toàn văn Có 165 bài báo bị loại bao gồm:

- 3 nghiên cứu không tìm được bản toàn văn

- 2 nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh

- 113 nghiên cứu không phải thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát

- 16 nghiên cứu là phân tích thứ cấp của các nghiên cứu đã được lựa chọn

- 8 nghiên cứu không liên quan đến dapagliflozin hoặc không có phân tích cụ thể cho dapagliflozin

- 6 nghiên cứu không lựa chọn bệnh nhân là suy tim phân suất tống máu giảm

- 8 nghiên cứu có nhóm đối chứng không phải giả dược hoặc thuốc điều trị suy tim khác

- 9 nghiên cứu không có đầu ra hiệu quả thỏa mãn

Cuối cùng có 3 nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống Kết quả tìm kiếm

và lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày theo sơ đồ ở Hình 3.1

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống hiệu lực,

an toàn

Chú thích: BN: bệnh nhân; HFrEF: suy tim phân suất tống máu giảm; NC: nghiên cứu; TNLS: thử

nghiệm lâm sàng

3.1.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Cả 3 nghiên cứu đều đạt từ 17,5/25 điểm trở lên và chất lượng của các nghiên cứu cũng tương đối đồng đều Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu được

Số nghiên cứu tìm được trên Pubmed:

- Không phải TNLS, NC quan sát: 552

- Không công bố bằng tiếng Anh: 1

- Đối tượng NC không phải BN HFrEF: 13

- NC không liên quan đến dapagliflozin: 125

- Nhóm đối chứng không thỏa mãn: 18

- Đầu ra hiệu quả không thỏa mãn: 36

- -

Các bài báo bị loại: 165

- Không phải TNLS, NC quan sát: 113

- Không công bố bằng tiếng Anh: 2

- Đối tượng NC không phải BN HFrEF: 6

- NC không liên quan đến dapagliflozin, hoặc không có phân tích cụ thể cho dapagliflozin: 8

- Nhóm đối chứng không thỏa mãn: 8

- Đầu ra hiệu quả không thỏa mãn: 9

- Phân tích thứ cấp của NC đã được chọn: 16

- Không tìm được toàn văn: 3

Số nghiên cứu được chọn: 3

Các nghiên cứu đều báo cáo đầy đủ các thông tin liên quan đến tiêu chí lựa chọn đối tượng tham gia, đặc điểm của can thiệp và các tiêu chí đánh giá và phương pháp thống kê Tuy nhiên, các chỉ tiêu liên quan đến quy trình làm mù và phân nhóm ngẫu nhiên không được trình bày đầy đủ trong các báo cáo Chỉ có 1 nghiên cứu báo cáo cách thức xây dựng trình tự phân nhóm ngẫu nhiên Không có nghiên cứu nào báo cáo phương thức giấu trình tự phân nhóm và chi tiết quy trình làm mù Các nghiên cứu cũng không báo cáo các phân tích tạm thời để thăm dò hiệu lực hoặc cách kết thúc nghiên cứu Kết quả liên quan đến quá trình thu nhận và theo dõi bệnh nhân cùng kết quả về hiệu lực và an toàn của dapagliflozin đều được báo cáo đầy đủ trong các nghiên cứu

3.1.3 Đặc điểm các nghiên cứu

Đặc điểm của các nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống hiệu lực, an toàn

Thời gian theo dõi (tháng)

Liều dùng dapagliflozin (mg/ngày)

Nhóm đối chứng

2017 –

2019 18,2 10

Giả dược

2016 –

2019 3 10

Giả dược

3 Kato, 2019

[17] RCT*

33 quốc gia b

HFrEF (EF < 45%) NYHA I-III

2013 -

2018 50,4 10

Giả dược

Chú thích: BN: bệnh nhân; EF: phân suất tống máu; HFrEF: suy tim phân suất tống máu giảm; RCT:

thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng; RCT*: phân tích thứ cấp từ RCT

Cả 3 nghiên cứu được lựa chọn đều là RCT hoặc phân tích thứ cấp từ RCT đa trung tâm Trong đó có 2 nghiên cứu được tiến hành ở nhiều quốc gia trải dài trên nhiều châu lục Các nghiên cứu đều được công bố gần đây vào năm 2019

Đối tượng của các nghiên cứu là bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, tuy nhiên giới hạn trên của LVEF được lấy trong các nghiên cứu khác nhau, có 2 nghiên cứu định nghĩa bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có LVEF ≤ 40%, nghiên cứu còn lại định nghĩa bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có LVEF < 45% Trong 3 nghiên cứu được chọn, có 1 nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân có phân độ NYHA II-IV, 1 nghiên cứu chọn bệnh nhân có phân độ NYHA II-III, nghiên cứu còn lại chỉ loại bệnh nhân có phân độ NYHA IV Cả 3 nghiên cứu đều có thời gian theo dõi ít nhất là 3 tháng, trong đó có nghiên cứu của Kato và cộng sự 2019 có trung vị thời gian theo dõi dài nhất là 50,4 tháng [17]

Trong 3 nghiên cứu được lựa chọn, dapagliflozin đều được sử dụng với chế độ liều là 10mg/lần/ngày, và so sánh với giả dược

3.1.4 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

Đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống được trình bày ở Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

Tuổi (năm) ¶

Giới tính (Nam,

%)

BN ĐTĐ (Tỷ lệ,

%)

BN có tiền sử HHF (Tỷ

lệ, %)

Phân độ NYHA (Tỷ lệ, %)

LVEF ban đầu (Trung bình,

%) ¶

NT-proBNP ban đầu (Trung vị, pg/ml) ¶

eGFR ban đầu (Trung bình, ml/min/1.73m 2 )

31,2 ± 6,7 1428 (857 – 2655) 66,0 ± 19,6

PL 2371 66,5 ±

10,8 77,0 41,8 47,5

II: 67,4 III: 31,7 IV: 1,0

PL 132 60,4 ±

12,0 74,2 64,4 81,8

II: 62,1 III: 37,9 25,7 ± 8,2 1136 (545 – 2049) 71,2 ± 23,1

Kato, 2019

[17]

DAPA 318

63 (58 - 68) 62,8 100

- I: 32,4

II: 56,4 III: 10,8 Không rõ: 0,2

38 (30 – 40)

-

83 (66 – 95)

Chú thích: BN: bệnh nhân; DAPA: dapagliflozin; ĐTĐ : đái tháo đường; eGFR: mức lọc cầu thận ước tính; HHF: nhập viện do suy tim; LVEF: phân suất tống

máu thất trái; NC: nghiên cứu; PL: giả dược; ¶: dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung vị (min – max); -: không báo cáo

Bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu có tuổi tương đối cao, tuổi trung bình/trung vị đều trên 60 tuổi Bệnh nhân nam chiếm đa số trong cả 3 nghiên cứu với

tỷ lệ trên 60% Các bệnh nhân trong cả 3 nghiên cứu phần lớn có phân độ NYHA II Trong nghiên cứu của Kato và cộng sự, tất cả bệnh nhân được lựa chọn đều mắc kèm đái tháo đường, 2 nghiên cứu còn lại có tỷ lệ bệnh nhân mắc ĐTĐ trên 40%, tỷ lệ này không quá chênh lệch giữa 2 nhóm nghiên cứu [17] Giá trị LVEF trung bình/trung vị của bệnh nhân trong các nghiên cứu dao động từ 25,7 đến 38,0% Mặc dù nghiên cứu của Kato và cộng sự có giới hạn trên của LVEF là 45% nhưng các bệnh nhân được lựa chọn đều có LVEF ≤ 40% [17] Giá trị eGFR trung bình/trung vị ban đầu của các bệnh nhân dao động từ 65,5 đến 83,0 ml/min/1,73m2 và tất cả các bệnh nhân đều có eGFR trên 30ml/min/1,73m2 Có 2 trong 3 nghiên cứu báo cáo tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử HHF và giá trị NT-proBNP ban đầu

3.1.5 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Cả 3 nghiên cứu đều báo cáo tỷ lệ tử vong tim mạch và tỷ lệ HHF Có 2 nghiên cứu báo cáo thêm tiêu chí gộp của tử vong tim mạch/HHF Kết quả về hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm được trình bày ở Bảng 3.3

Bảng 3.3 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Tên tác giả,

năm công bố Nhóm NC

Tử vong tim mạch/HHF, n (%)

PL (n = 2371) 495 (20,9) 273 (11,5) 318 (13,4)

HR (95% CI) 0,75 (0,65 – 0,85) 0,82 (0,69 – 0,98) 0,70 (0,59 – 0,83) Nassif, 2019

Chú thích: DAPA: dapagliflozin; HHF: nhập viện do suy tim; PL: giả dược; -: không báo cáo

Tiêu chí gộp của tử vong tim mạch/HHF được báo cáo ở 2 nghiên cứu Kết quả của 2 nghiên cứu này đều cho thấy dapagliflozin làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch/HHF so với giả dược có ý nghĩa thống kê Cụ thể, dapagliflozin được chứng

37

minh giảm tỷ lệ tử vong tim mạch/HHF 25% trong nghiên cứu của McMurray và cộng

sự [30], và 38% trong nghiên cứu của Kato và cộng sự [17]

Tiêu chí tử vong tim mạch được báo cáo ở cả 3 nghiên cứu Trong đó, có 2 nghiên cứu cho thấy dapagliflozin làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch so với giả dược có

ý nghĩa thống kê Trong nghiên cứu của McMurray và cộng sự dapagliflozin được chứng minh giảm 18% tử vong tim mạch [30], trong khi kết quả nghiên cứu của Kato cho thấy dapagliflozin giảm 45% tử vong tim mạch [17] Nghiên cứu của Nassif và cộng sự ghi nhận số tử vong tim mạch bằng nhau ở cả 2 nhóm, đều là 1 biến cố [31]

Tiêu chí HHF cũng được báo cáo ở cả 3 nghiên cứu Trong đó, 2 nghiên cứu cho thấy dapagliflozin làm giảm tỷ lệ HHF có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu của McMurray và cộng sự chứng minh dapagliflozin giảm 30% tỷ lệ HHF [30], nghiên cứu của Kato và cộng sự chứng minh dapagliflozin giảm 36% tỷ lệ HHF [17] Nghiên cứu của Nassif và cộng sự báo cáo tỷ lệ HHF gặp ở nhóm dùng dapagliflozin và giả dược lần lượt là 7,6% và 6,0%, tỷ lệ này không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (p = 0,62) [31]

3.1.6 Tính an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Kết quả đánh giá độ an toàn của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm được trình bày ở Bảng 3.4 Các biến cố bất lợi liên quan đến dapagliflozin được đánh giá bao gồm giảm thể tích, biến cố trên thận, gãy xương, cắt cụt chi, hạ đường huyết nghiêm trọng, nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Trong cả 3 nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về biến cố bất lợi giữa nhóm dùng dapagliflozin và nhóm dùng giả dược

Biến cố bất lợi thường gặp là giảm thể tích và các biến cố trên thận Tỷ lệ gặp các biến cố này ở nhóm dùng dapagliflozin đều nhỏ hơn 10% Liên quan đến giảm thể tích, cả 3 nghiên cứu đều ghi nhận tỷ lệ gặp ở nhóm dùng dapagliflozin cao hơn giả dược nhưng không đáng kể Các biến cố trên thận ở nhóm giả dược có tỷ lệ cao hơn hoặc bằng nhóm dùng dapagliflozin Trong nghiên cứu của Kato và cộng sự, nhóm dùng dapagliflozin có tỷ lệ biến cố trên thận ít hơn nhóm dùng giả dược có ý nghĩa thống kê (HR = 0,57, 95% CI 0,34 – 0,96) [17]

Tình trạng gãy xương được báo cáo trong 2 nghiên cứu và không ghi nhận sự gia tăng đáng kể ở nhóm dùng dapagliflozin Biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng