NSAIDs Giảng viên: Thạc sĩ BS Nguyễn Phúc Học

NSAIDs Giảng viên: Thạc sĩ BS Nguyễn Phúc Học Uỷ viên BCH Hội GMHS Việt Nam & Phó Chủ tịch Chi hội GMHS Miền Trung - Tây Nguyên Nguyên Phó Trưởng Khoa Y & Trưởng Bộ môn Lâm sàng / DTU (2015 - 2018) Nguyên Đại tá Phó Giám đốc Bệnh viện 199 Bộ Công An (2005 – 2015) Nguyên Chủ nhiệm Khoa GMHS Bệnh viện 17 QK 5, Bộ Quốc Phòng (1985 – 2005) Các THUỐC NSAID (CVKS, AINS, NSAID – non-steroidal anti-inflammatory drug) MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày chế tác dụng tác dụng dược lý thuốc chống viêm khơng steroid (NSAID) Trình bày tác dụng phụ (tác dụng không mong muốn thuốc chống viêm không steroid (NSAID) Trình bày định chống định sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) Trình bày đặc điểm nhóm thuốc ức chế COX khơng chọn lọc thuộc NSAID Trình bày đặc điểm nhóm thuốc ức chế chọn lọc COX - thuộc NSAID Trình bày đặc điểm thuốc dẫn xuất para- aminophenol NỘI DUNG I Tổng quan II Cơ chế tác động NSAID III Tác dụng dược động IV Tác dụng dược lý A Tác dụng Tác dụng hạ sốt Tác dụng chống viêm Tác dụng giảm đau Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu chống đông máu B Tác dụng phụ NSAID V Chỉ định – chống định VI Phân loại Loại ức chế COX không chọn lọc Loại ức chế chọn lọc COX - Dẫn xuất para- aminophenol I TỔNG QUAN * Thuốc chống viêm không steroid (tiếng Anh: non-steroidal anti-inflammatory drug, viết tắt NSAID) loại thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm khơng có cấu trúc steroids Là thuốc giảm đau, khác với thuốc opioids, NSAIDs thuốc giảm đau ngoại vi khơng có tác dụng gây nghiện Những thuốc tiêu biểu nhóm gồm có aspirin, ibuprofen, diclofenac, naproxen sử dụng rộng rãi điều trị từ lâu Paracetamol (acetaminophen) có tác dụng chống viêm khơng đáng kể, lại có tác dụng hạ sốt giảm đau tốt, nên xếp nhóm Lịch sử ‒ Năm 460-377 TrCN, Hyppocrates phát tác dụng giảm đau hạ sốt nước chiết xuất từ vỏ liễu (~ thùy dương) ‒ Năm 1838 Raffaelle Piria (Ý) tinh chế Acid Acetylsalicylic từ vỏ này, 15 năm sau (1853) Charle Fredenic Gerherdt chế tạo Acid Acetylsalicylic thành thuốc kháng viêm hạ sốt giảm đau Năm 1899, sản phẩm Aspirin (Acid Acetylsalicylic) hãng Bayer lưu hành thị trường ‒ Sau Aspirin, Phenylbutason (1949) Indomethacin (1964) tổng hợp Tiếp theo đời hàng loạt hệ thuốc NSAID khác như: Ibuprofen (1969), Fenoprofen (1970), Ketoprofen (1973), Naproxen (1973), Acid Tiaprofenic (1975), Sulindac (1977), Diflunisal (1977), Diclofenac (1979), Piroxicam (1981), Nimesulide (1983), Acemetacin (1985), Tenoxicam (1987), Meloxicam (1996), gần Celecoxib, Rofecoxib (1999) Viêm, prostaglandin & cyclooxygenase (COX) a Tổng quan viêm ‒ Từ kỷ thứ trước công nguyên, thầy thuốc người La mã Celsus (- 30 BC > 38 AD ) mơ tả bốn dấu hiệu viêm: sưng, nóng, đỏ, đau ‒ Viêm (Latin: inflammatio) phần hệ thống phản ứng sinh học mô với kích thích có hại, mầm bệnh, tế bào bị tổn thương, chất gây kích ứng, phản ứng bảo vệ liên quan đến tế bào miễn dịch, mạch máu, hóa chất trung gian Chức viêm loại bỏ nguyên nhân ban đầu làm tế bào tổn thương, dọn tế bào chết mô bị tổn thương từ chấn thương ban đầu trình viêm, bắt đầu phục hồi mô ‒ Năm dấu hiệu lâm sàng viêm gồm sốt, đau, đỏ, sưng, rối loạn chức Viêm đáp ứng chung bệnh nguyên, viêm xem phần miễn dịch không đặc hiệu (với tên gọi khác miễn dịch bẩm sinh) ‒ Trong phản ứng viêm, nhiều loại tế bào hoạt hóa, tập trung đến ổ viêm đại thực bào, bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho, dưỡng bào, tiểu cầu, tế bào nội mạc giải phóng nhiều chất hóa học có hoạt tính sinh học cao, gọi chất trung gian hóa học (TGHH) viêm prostaglandin, leucotrien, histamin, serotonin ‒ Riêng chất Prosgtaglandin sản xuất enzyme cyclooxygenase (COX) Enzyme bao gồm hai nhóm nhỏ: COX-1 COX-2 Cả hai loại enzyme sản xuất tiền chất có tác dụng thúc đẩy viêm, đau sốt b Prostaglandin Prostaglandin (PG) acid béo khơng bão hịa mơ, có vai trị chất trung gian hóa học q trình viêm nhận cảm đau, ngồi cịn có tác dụng sinh lý mô riêng biệt Các PG tổng hợp để dùng mô, nồng độ thấp khoảng vài nanogam/gam mơ Chúng có mặt khắp nơi thể, phạm vi tác dụng sinh lý rộng lớn nên gọi hormon tổ chức PG chất đơn, mà ngày biết đến 20 loại PG Gồm PG cổ điển A, B, C, D, E, F PGG PGH; Các prostacyclin: PGI, gọi PGX; Các thromboxan: TXA, TXB Tác dụng số PG: - Tác dụng gây viêm gây đau, đặc biệt PGE2 giải phóng kích thích học, hóa học, nhiệt, vi khuẩn có tác dụng làm giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch gây viêm đau PGF1 gây đau xuất chậm kéo dài PGI1 gây đau xuất nhanh nhanh hết PG làm tăng cảm thụ thụ cảm thể với chất gây đau bradykinin - Trên tiêu hóa: PGE1 làm giảm tiết dịch vị, PGE2 gây nôn rối loạn tiêu hoá - Trên thành mạch: PGE A gây giãn mạch nhỏ, làm đỏ mặt, nhức đầu, hạ huyết áp PGE1 cịn làm tăng tính thấm thành mạch - Trên hơ hấp: có cân sinh lý PGE1 F2α Loại F làm co phế quản, loại E1 làm giãn, người bệnh hen c Cyclooxygenase (COX) Cyclooxygenase (COX), thức gọi prostaglandin-endoperoxide synthase (PTGS), enzyme (cụ thể là, gia đình isozyme) chịu trách nhiệm cho hình thành prostanoids, gồm thromboxan prostaglandin prostacyclin, từ arachidonic axit Trong y học, biểu tượng gốc "COX" thường gặp "PTGS" Phản ứng cụ thể xúc tác chuyển đổi từ axit arachidonic thành Prostaglandin H2 , thông qua trung gian Prostaglandin G2 tồn thời gian ngắn Các nghiên cứu cho thấy có hai loại COX , gọi COX-1 COX-2 (hình ) COX-1 (hay PGG/ H synthetase - 1) có tác dụng trì hoạt động sinh lý bình thường tế bào, "enzym cấu tạo", có mặt hầu hết mô, thận, dày, nội mạc mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn Tham gia trình sản xuất PG có tác dụng điều hồ chức phận sinh lý, ổn định nội môi, bảo vệ tế bào, cịn gọi "enzym giữ nhà'' ("house keeping enzyme") : Thromboxan A2 tiểu cầu Prostacyclin nội mạc mạch, niêm mạc dày Prostaglandin E2 dày bảo vệ niêm mạc Prostaglandin E2 thận, đảm bảo chức phận sinh lý COX-2 (hay PGG/ H synthetase - 2) có chức phận thúc đẩy q trình viêm Thấy hầu hết mơ với nồng độ thấp, tê bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn) Trong mơ viêm, nồng độ COX-2 tăng cao tới 80 lần kích thích viêm gây cảm ứng hoạt hóa mạnh COX-2 Vì COX-2 cịn gọi "enzym cảm ứng” * Như vậy, thuốc ức chế COX-1 nhiều gây nhiều tác dụng không mong muốn, thuốc ức chế COX-2 có tác dụng chống viêm mạnh mà gây tác dụng phụ NSAIDs NSAIDs II CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA NSAID Chủ yếu: Ức chế sinh tổng hợp Prostaglandin (PG) cách ức chế enzym cyclo-oxygenase (COX), loại enzyme quan trọng tổng hợp prostaglandin Có hai dạng enzyme COX: COX-1 COX-2 Khi bị tổn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng Dưới tác dụng phospholipase A2 (là enzym bị corticoid ức chế), chất chuyển thành acid arachidonic ‒ Từ acid arachidonic / Dưới tác dụng cyclo-oxygenase (COX), tạo Prostaglandin (PG - Là acid béo khơng bão hịa mơ, có vai trị chất trung gian hóa học q trình viêm nhận cảm đau, ngồi cịn có tác dụng sinh lý mơ riêng biệt Gồm PGE2 (gây viêm, đau), prostacyclin (PGI2) thromboxan A2 (TXA2) tác động đến lắng đọng tiểu cầu) * Các NSAIDs ức chế COX nên ức chế phản ứng viêm III TÁC DỤNG DƯỢC ĐỘNG Mọi thuổc NSAIDs dùng acid yếu, có pKa từ đến Hấp thu dễ qua tiêu hóa bị ion hóa ỏ dày Gắn mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu albumin, có thc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), dễ đẩy thc khác dạng tự do, làm tăng độc tính thuốc (sulfamid hạ đường huyết, thuốc kháng vitam in K ) Các thuốc NSAIDs dễ dàng thâm nhập vào mô viêm Nồng độ thuốc bao hoạt dịch khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương Khi dùng lâu vượt nồng độ huyết tương Do tác dụng chống viêm khớp trì Bị giáng hóa gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dạng cịn hoạt tính dùng với liều chống viêm liều độc Các thuốc khác độ thải trừ, t/ huyết tương thay đổi từ - (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam) Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (đau răng) viêm cấp tính Các NSAIDs có thời gian bán thải dài dùng cho viêm mạn tính với liều lần/ngày Dựa theo thời gian bán thải thuốc, chia NSAIDs làm nhóm: Các thuốc có thời gian bán thải ngắn, 10 , cần uống lần/ngày Các thuốc có thời gian bán thải dài, 30 giờ, cần dùng lần/ngày Các thuốc có thời gian bán thải trung gian, dễ dùng tác dụng phụ IV TÁC DỤNG DƯỢC LÝ A TÁC DỤNG CHÍNH Tác dụng hạ sốt a Đặc điểm Tác dụng lên trung tâm: tiêm thuốc thẳng vào trung khu điều hịa thân nhiệt (nhân Caudatus) thấy tác dụng hạ sốt rõ rệt Thuốc không gây hạ thân nhiệt người bình thường Thuốc làm tăng trình thải nhiệt như: giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi, khơng tác dụng q trình sinh nhiệt Thuốc tác dụng trực tiếp lên chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố (gọi chung chất gây sốt - pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào thể kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội tại, chất hoạt hóa men cylo-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhiều PG E1 E2) từ acid arachidonic vùng đồi, PG gây sốt - làm tăng trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hơ hấp, tăng chuyển hóa) giảm q trình thải nhiệt (co mạch da ) Thuốc khơng tác động lên nguyên nhân gây sốt nên có tác dụng điều trị triệu chứng 10 Thuốc chống viêm không steroid loại ức chế COX không chọn lọc 1.1 Dẫn xuất acid salicylic Acid salicylic; Methyl salicylat; Natri salicylat; Acid acetyl salicylic (Aspirin) Cho đến nay, aspirin coi thuốc chuẩn để đánh giá, so sánh với thuốc khác Hiện có nhiều thuốc tốt hơn, Aspirin thường cịn dùng để chống đơng vón tiểu cầu ‒ ‒ ‒ ‒ ‒ Tác dụng chống viêm xuất với liều > 3g/ngày, dễ gặp tác dụng phụ nên thường thay thuốc khác Tác dụng giảm đau: nhức đầu, đau cơ, đau kinh, đau xương khớp Liều liều hạ sốt: 0,5g X 4- lần/ngày Trẻ em 50- 75 mg/kg, chia làm 4- lần/ngày Với liều 100 mg/ngày, aspirin ức chế lắng đọng tiểu cầu cách phong toả không hồi phục cyclooxygenase tiểu cầu, làm giảm TX A2 tác dụng kéo dài suốt sống tiểu cầu (8 - ngày) Trên thải trừ acid uric: với liều thấp (1-2 g/ngày), aspirin làm giảm thải trừ acid uric qua nước tiểu làm giảm xuất chất ống lượn xa Liều cao (2- g/ngày) làm tăng thải trừ ức chế tái hấp thu acid uric ống lượn gần Tuy nhiên, aspirin không dùng để chống viêm gout, có thuốc khác đặc hiệu Tai biến tiêu hóa khoảng 50% 23 1.2 Nhóm indol: indometacin sulindacl Indometacin (1963) Tác dụng chống viêm mạnh hydrocortison lần Tác dụng giảm đau liên quan mật thiết vối tác dụng chống viêm Tỷ lệ liều chống viêm/ liều giảm đau Không dùng để hạ sốt đơn nhiều độc tính Hai độc tính thường gặp lt tiêu hóa (dù dùng đường tiêm có chu kỳ gan-ruột) nhức đầu vùng trán (do công thức tương tự serotonin) Ngồi cịn gặp giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, phản ứng q mẫn Độc tính gặp 35- 50% người dùng thuốc Liều dùng: Indometacin (Indocid, Indocin) viên nén viên nang, liều đầu 15 mg X lần/ngày, tăng dần đến 100-150 mg/ngày uống vào lúc ngủ, chịu thuốc dễ 24 Sulindac ‒ Sulindac "tiền thuốc" ("prodrug"): thân khơng có hoạt tính, vào thể chuyển hóa thành dẫn chất sulfur có hoạt tính sinh học mạnh, ức chế cyclooxygenase mạnh 500 lần sulindac cấu trúc hóa học, sulindac indometacin thay methoxy fluor thay clor gốc methylsulinyl (CH3SO -) ‒ Trong thực nghiệm, tác dụng dược lý sulindac nửa indometacin; thực tế lâm sàng, tác dụng chống viêm giảm đau sulindac tương tự aspirin Trong thể, sulindac bị phản ứng sinh chuyển hoá chính: oxy hố thành sulfon khử thuận nghịch thành Sulfid, chất chuyển hố có hoạt tính Thời gian bán thải sulindac khoảng giờ, thời gian bán thải Sulfid dài tới 18 Vì vậy, thời gian bán thải ngắn hiệu giảm đau sulindac dài Thuốc định chủ yếu cho viêm khớp dạng thấp, thoái hoá xương khớp viêm cứng đốt sống Một định sulindac polyp đại tràng di truyền, thuốc làm giảm số lượng kích cỡ polyp Tỷ lệ mức độ độc tính indometacin Độc tính tiêu hóa khoảng 20 %, thường nhẹ Chế phấm: Arthrocin, Artribid, Clinoril viên 150 200 mg; ngày uống 1-2 viên, liều tối đa 400 mg/ngày, liều tương đương với 4g aspirin, 125mg indometacin 25 1.3 Nhóm pyrazolon: Phenylbutazon (1949) ‒ Hiện cịn dùng phenylbutazone Các dẫn xuất khác phenazon (Antipyrin), aminophenazon (Pyramidon), metazon (Analgin), oxy- phenbutazon khơng dùng có nhiều độc tính có nhiều thuổc khác thay ‒ Phenylbutazon có tác dụng chống viêm tốt, đặc biệt với viêm dính khớp, thời gian bán thải dài, ngày ‒ Với liều 600 mg, Phenylbutazon (hoặc dẫn chất chuyển hóa gan gammahydroxyphenylbutazon) có tác dụng thải trừ acid uric làm giảm tái hấp thu acid ống lượn gần Tác dụng tương tự sulfinpirazon, làm giảm sốt giảm viêm nhanh cấp tính bệnh gout ‒ Độc tính thường gặp nặng: loét dày dù dùng đưòng tiêm, giữ natri gây phù, tăng huyết áp, phản ứng dị ứng, giảm bạch cầu, suy tuỷ ‒ Chế phẩm liều lượng: Phenylbutazon, Butazolidin, viên 50 100 mg Uống từ liều thấp 100- 200 mg, tăng dần đến 400-600 mg tuỳ theo tình trạng bệnh chịu thuốc người bệnh Mỗi đợt không 15 ngày, nghỉ tuần, uống lại ‒ Vì nhiều độc tính nên dùng phenylbutazon thuốc khác tỏ tác dụng, phải cân nhắc kỹ khả tai biến cho bệnh nhân 26 1.4 Nhóm acid enolic - Dẫn xuất oxicam: piroxicam tenoxicam Là nhóm thuổc giảm viêm mới, có nhiều ưu điểm: ‒ Tác dụng chống viêm mạnh ngồi tác dụng ức chế COX ức chế proteoglycanase collagenase mô sụn, liều điều trị 1/6 so với thuốc hệ trước Tác dụng giảm đau xuất nhanh, nửa sau uống ‒ Thời gian bán thải dài (2-3 ngày) cho phép dùng liều 24 tiếng Gắn vào protein huyết tương tới 99% Tác dụng điểu trị tối đa đạt sau tuần ‒ Ít tan mỡ so với thuốc NSAIDs khác dễ thấm vào mô bao khớp bị viêm, thấm vào mơ khác vào thần kinh, giảm nhiều tai biến Các tai biến thường có tỷ lệ khoảng 20 % Thường định viêm mạn tính thời gian bán thải dài Chế phẩm liều lượng: ‒ Piroxicam (Felden): 10-40 mg/ngày Viên nang 10 mg, 20 mg; ống tiêm 20 mg/ml ức chế sinh tổng hợp PG tương đương indometacin Tai biến tiêu hóa cao nên nhiều nước bỏ ‒ Tenoxicam (Tilcotil): 20 mg/ngày Viên nén 20 mg; ống tiêm 20 mg/ ml Liều dùng 20mg X lần/ngày ‒ Meloxicam (Mobic): viên nén 7,5 15 mg Liều tối đa 15 mg/ ngày In vivo, ức chế COX- mạnh COX- 10 lần, nên khơng cịn coi thuốc ức chế ưu tiên COX- 27 1.5 Nhóm dẩn xuất acid propionic ‒ ‒ ‒ ‒ ‒ ‒ Liều thấp có tác dụng giảm đau, liều cao có tác dụng chống viêm So với aspirin, indometacin pirazolon thuốc nhóm có tác dụng phụ hơn, tiêu hóa, dùng nhiều trường hợp viêm khớp mạn tính Các thuốc thường khác mức độ ức chế COX (ibuprofen, fenoprofen aspirin, naproxen > 20 lần) Chế phẩm liều lượng: + Ibuprofen: viên 200-300-400mg Uống 1.2-1.6 g/ngày + Naproxen: viên 250 mg Uống 250 mg X 1ần/ngày + Fenoprofen: viên 300-600 mg Uống 600 X lần/ngày + Ketoprofen: viên 50 mg Uổng 50 mg X 2-4 lần/ngày Trong thuốc NSAIDs, ketoprofen thuốc có tác dụng giảm đau ngoại biên trung ương thuốc thấm qua hàng rào máu-não đạt nồng độ tác dụng trung tâm nhận cảm & dẫn truyền đau tuỷ sổng tuỷ sống Tại trung tâm này, thuốc ức chế COX, làm giảm tổng hợp PG, làm giảm giải phóng chất trung gian gây đau (chất p, glutamat) Do có chế trung ương, ketoprofen dùng theo đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch 100-200 mg/ngày Chỉ định cho giảm đau sau mổ, chỉnh hình mổ đưịng niệu 28 1.6 Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic Đại diện diclofenac (Voltaren) ‒ Tác dụng ức chế COX mạnh indometacin, naproxen nhiều thuốc khác ‒ Ngồi cịn làm giảm nồng độ acid arachidonic tự bạch cầu ngăn cản giải phóng thu hồi acid béo ‒ Hấp thu nhanh hồn tồn qua đường tiêu hóa, 50% vào tuần hoàn bị chuyển hóa q trình hấp thu, thời gian bán thải - giờ, tích luỹ dịch bao khớp nên tác dụng giữ lâu ‒ Chỉ định viêm khớp mạn tính Cịn dùng giảm đau viêm cơ, đau sau mô đau kinh nguyệt ‒ Tác dụng phụ ít, khoảng 20%, làm tăng aminotransferase gan gấp lần hồi phục ‒ Chế phẩm liều lượng: viên 50 - 100 mg Uống 100 - 150 mg/ngày 29 1.7 Nhóm dẩn xuất acid heteroarylacetic Tolmetin ‒ Tác dụng chống viêm, giảm đau hạ sốt tương tự aspirin dễ dung nạp Tác dụng phụ: 25- 40%, thường gặp đau thượng vị (15%), khó tiêu, buồn nơn, chóng mặt, ngủ ‒ Hấp thu nhanh hồn tồn qua đường tiêu hóa, thuốc giữ lại bao hoạt dịch tối sau liều ‒ Tác dụng chống viêm, giảm đau liều 0,8- , g/ngày Liều tối đa g/ngày chia làm 3- lần Ketorolac ‒ Là thuốc có tác dụng giảm đau mạnh chống viêm Khác opioid, tác dụng giảm đau ketorolac không gâv quen thuốc dấu hiệu cai thuốc, không ức chế trung tâm hơ hấp Có tác dụng chống viêm chỗ, dùng nhỏ mắt ‒ Hấp thu nhanh qua đường uống, đạt nồng độ huyết tương tối đa sau 30- 50 phút, số’ thuốc NAIDs dùng đường tiêm ‒ Tác dụng phụ gấp lần placebo, thường ngủ gà, chóng mặt, nhức đầu, khó tiêu, nôn, đau chỗ tiêm ‒ Chỉ định để giảm đau ngắn hạn, dưối ngày đau sau mổ: tiêm bắp 30- 60 mg; tiêm tĩnh mạch 15-30mg uống 5-30 mg ‒ Không dùng cho đau sản khoa Khơng dùng cho đau nhẹ đau mạn tính 30 Thuốc chống viêm không steroid loại ức chế chọn lọc COX- Các thuốc loại có đặc điểm sau: ‒ Ức chế chọn lọc COX - nên tác dụng chống viêm mạnh, ức chế COX- yếu nên tác dụng phụ vê tiêu hóa, máu, thận, hen giảm rõ rệt, từ 0,1 - % ‒ Thời gian bán thải dài, khoảng 20 cần uống ngày lần ‒ Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, dễ thấm vào mơ dịch bao khớp nên có nồng độ cao mô viêm, định tốt cho viêm xương khớp viêm khớp dạng thấp ‒ Vì kết tập tiểu cầu phụ thuộc vào COX-1, nên thuốc nhóm khơng dùng để dự phịng nhồi máu tim cần dùng aspirin ‒ Qua thực tế sử dụng, thấy có tác dụng phụ ức chế COX-1 nhiều tác giả đề nghị không dùng từ ức chế "chọn lọc” mà nên thay từ ức chế ''ưu tiên" COX- 31 2.1 Nhóm coxib 2.1.1 Celecoxib (Celebrex) ‒ Thuốc ức chế COX-2 mạnh COX- từ 100 đến 400 lần ‒ Hấp thu qua tiêu hoá Gắn mạnh vào protein huyết tương ‒ Liều thường dùng 100 mg X lần/ngày Trong thấp khớp tăng tới 200 mg X lần/ngày Thận trọng với người có bệnh mạch não, mạch vành 2.1.2 Parecoxib (Dynastat) ‒ Parecoxib tiền thuốc, vào thể bị khử oxy methyl hố thành valdecoxib có hoạt tính ‒ Đây thuốc thuộc nhóm coxib dùng dạng tiêm, thuận tiện cho giảm đau sau mổ ngưòi bệnh chưa thể uống thuốc đựơc Việt Nam chưa cho lưu hành 2.1.3 Lumiracoxib ‒ Thuốc hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau 1-3 Là thuốc ức chế ưu tiên COX-2 mạnh nhóm coxib ‒ Đến hầu thu hồi 2.1.4 Etorícoxib (Arcoxia) ‒ Thuốc phép dùng 70 nước (trừ Mỹ) để điều trị viêm xương khóp, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp cấp dạng gout (acute gouty arthritis), đau cơ, đau sau mổ, đau kinh nguyệt ‒ Liều thường dùng: uống 60-90 120 mg/ngày/lần 32 22 Nhóm acid indol acetic Etodolac (Xem l.2) 2.3 Nhóm sulfonanilid Nimesulid ‒ Là hợp chất sulfonanilid ‒ Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hố, khơng bị ảnh hưởng thức ăn: khởi phát tác dụng nhanh sau uống 15 phút ‒ Ngoài tác dụng ức chế COX-2, cịn ức chế hoạt hố bạch cầu trung tính làm giảm sản xuất cytokin có tác dụng chống oxy hoá ức chế enzym huỷ protid ‒ Tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, nơn, ngứa phát ban, chóng mặt, đắng miệng, suy gan ‒ Liều dùng: viên nén lOOmg, ngày uống - viên ‒ Không dùng cho trẻ em 12 tuổi ‒ 33 Dẫn xuất para- aminophenol: acetaminophen Paracetamol Là chất chuyển hóa có hoạt tính phenacetin • Tác dụng ‒ Paracetamol có cường độ thời gian tác dụng tương tự aspirin giảm đau hạ sốt Khơng có tác dụng chống viêm nên khơng xếp vào nhóm thuốc NSAIDs, chế tác dụng ức chế COX - COX - ‒ Paracetamol khơng có tác dụng chống viêm ố viêm có nhiều peroxid, làm tác dụng ức chế COX, não nồng độ peroxid thấp (Marshall, 1987) Mặt khác acetaminophen không ức chế hoạt hóa bạch cầu trung tính NSAIDs khác (Abramson, 1989) ‒ Cơ chê giảm đau paracetamol chưa hoàn toàn biết rõ, thấy chế ngoại biên, thuốc cịn có tác dụng giảm đau trung ương thấm nhanh vào dịch não tuỷ, ức chế COX-1 , COX-2 hoạt hoá hệ opioid nội sinh (Bjorkman,1994) tuỷ sống não • Dược động học ‒ Paracetamol hấp thu nhanh chóng hoàn toàn qua đường uống, đạt đỉnh huyết tương sau 30- 90 phút, sinh khả dụng 90 - 98%, không gắn vào protein huyết tương, với nồng độ độc cấp tính gắn khoảng 20- 50% ‒ Chuyển hóa phần lớn ỏ gan phần nhỏ thận, cho dẫn xuất glucuro- hợp 60% sufo - hợp 35%, phản ứng liên hợp với cystein 3% ‒ Thải trừ qua thận Thời gian bán thải khoảng ‒ 34 • Độc tính ‒ Với liều điều trị thơng thường khơng có tác dụng phụ, khơng gây tổn thương đường tiêu hóa, khơng gây thăng kiềm toan, khơng gây rối loạn đông máu, không gây tai biến tim mạch hơ hấp, gặp phản ứng q mẫn ‒ Tuy nhiên, dùng liều cao (trên 1Og), sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hoại tử tê bào gan, tiến triển tới chết sau 5- ngày ‒ Liều độc\ người lớn uống lần 5g; trẻ em uống lần 100 mg/kg thể trọng ‒ Các dấu hiệu lảm sàng xét nghiệm: thường khơng có triệu chứng 12 - 24 đầu Nếu liều cao, gặp nơn, tiêu chảy, đau bụng, rối loạn tri giác toan huyết chuyển hóa Ngày thứ hai đến thứ tư đau hạ sườn phải, gan to, vàng da thứ phát tượng tiêu hủy tế bào gan vùng trung tâm múi gan Nặng hôn mê gan tăng amoniac máu, kèm theo hạ đường huyết, toan huyết dấu hiệu chảy máu (đông máu rải rác nội mạc mạch giảm tiểu cầu), dẫn tới mê chết vào ngày thứ bảy ‒ Tổn thương ống thận, thể viêm ống thận cấp vòng khoảng 24- 72 Cơ chế tổn thương tế bào thận có khả khử acetin paracetamol để thành para aminophenol, độc với thận ‒ Điều trị: khơng có phương pháp điều trị đặc hiệu Rửa dày đầu uống than hoạt Trung hòa chất chuyển hóa có tác dụng gây hại để giải độc cho gan: dùng N- acetyl- cystein (NAC) chất tiền thân glutathion có dạng: Mucomyst (ng) Fluimucil (tiêm tĩnh mạch), dùng sớm tốt 35 • Liều lượng ‒ Liều uống thơng thưịng: 350- 1000 mg/lần ‒ Đặt hậu môn: 650 mg Không dùng 4000 mg/ngày ‒ Liều cho trẻ em: 40-480 mg/lần (hoặc mg/kg) Khơng dùng q lần ngày • Các chế phẩm: ‒ Viên nén, viên nang, viên sủi: 80-150-300 500 mg ‒ Gói chứa bột pha uống: 80 mg/ gói 120 mg/ gói ‒ Dung dịch uống cho trẻ em: 150 mg/5 ml- Lọ 90 ml ‒ Dạng tiêm: + Prodafalgan: lọ thuốc bột g + dung môi Pha trưốc dùng, tiêm bắp sâu tiêm chậm tĩnh mạch vòng phút Liều dùng - g/ lần, cách 4-6 Không dùng g/ ngày + Perfalgan: dung dịch paracetamol tan hồn tồn, ổn định, khơng bị thuỷ phân hay oxy hố, dùng Perfalgan lg có tương đương sinh học với 2g prodafalgan có tác dụng giảm đau tương đương với ketorolac 30 mg, diclofenac 75 mg tiêm bắp, morphin 10 mg tiêm bắp Liều dùng: lg X 2-4 lần1 ngày Không dùng g/ ngày Phối hợp perfalgan morphin giảm đau sau mổ làm giảm 40-50% liều morphin thuốc có tác dụng giảm đau trung ương theo chế khác nhau, đồng thời làm giảm tác dụng ức chế thần kinh trung ương morphin 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Mai Phương Mai (2010) Dược lý học 1,2, NXB Y học Đào Văn Phan (2012) Các thuốc giảm đau - chống viêm, NXB Y học Đào Văn Phan (2006) Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Dược thư Quốc gia Việt Nam, 2017, NXB Y học Goodman & Gilman’s (2001)-(2006) and (2011) The pharmacological basis of therapeutics - 10th - 11th and 12th edition - McGraw - Hill "Morphine sulfate" The American Society of Health-System Pharmacists Archived from the original on May 2015 Retrieved June 2015 MIMS annual VIETNAM - 1999/2000, 2001/ 2002, 2010 Courtwright, David T (2017) Forces of habit drugs and the making of the modern world (1 ed.) Cambridge, Mass.: Harvard University Press Clayton J Mosher (2013) Drugs and Drug Policy: The Control of Consciousness Alteration SAGE Publications 2017 Fisher, Gary L (2009) Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery Los Angeles: SAGE p 564 ISBN 978-1-4522-6601-5 Archived from the original on September 2017 10 Ronald Miller, Lars Eriksson, Lee Fleisher, Jeanine Wiener-Kronish, Neal Cohen, William Young (2014) Miller's Anesthesia, 2-Volume Set 8th Edition Saunders 37 ... Dược lý học 1,2, NXB Y học Đào Văn Phan (2012) Các thuốc giảm đau - chống viêm, NXB Y học Đào Văn Phan (2006) Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Dược thư Quốc gia Việt Nam, 2017, NXB Y học Goodman... lympho, dưỡng bào, tiểu cầu, tế bào nội mạc giải phóng nhiều chất hóa học có hoạt tính sinh học cao, gọi chất trung gian hóa học (TGHH) viêm prostaglandin, leucotrien, histamin, serotonin ‒ Riêng... tác dụng không mong muốn, thuốc ức chế COX-2 có tác dụng chống viêm mạnh mà gây tác dụng phụ NSAIDs NSAIDs II CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA NSAID Chủ yếu: Ức chế sinh tổng hợp Prostaglandin (PG) cách ức