Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF v600e ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN MINH NGUYỆT NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP DƯỚI 45 TUỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH HỌC Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN MINH NGUYỆT NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP DƯỚI 45 TUỔI Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn: TS.BS NGUYỄN QUANG HÙNG ThS.BS NGUYỄN ĐỨC LUÂN HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết em xin trân trọng cảm ơn Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ – Bác sĩ Nguyễn Quang Hùng, Thạc sĩ - Bác sĩ Nguyễn Viết Luân người thầy tận tình giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em làm nghiên cứu, đóng góp ý kiến q báu giúp em hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới thầy cô, bạn, người tạo điều kiện giúp đỡ em thực khóa luận, em xin cảm ơn Phó giáo sư – Tiến sĩ Phạm Cẩm Phương, Thạc sĩ - Bác sĩ Lê Viết Nam, Thạc sĩ - Bác sĩ Lê Quang Hiển, Võ Thị Thúy Quỳnh, toàn thể bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ em trình thu thập số liệu phục vụ cho nghiên cứu Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy giáo Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội người tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện giúp đỡ em suốt năm qua Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình bạn bè động viên, giúp đỡ em trình thu thập số liệu phục vụ nghiên cứu Tuy nhiên kiến thức chun mơn cịn hạn hẹp thân cịn thiếu sót kinh nghiệm thực tiễn kiến thức chun mơn, nội dung khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận góp ý để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2021 Nguyễn Minh Nguyệt LỜI CAM ĐOAN Tên Nguyễn Minh Nguyệt, sinh viện khóa QH.2015.Y, ngành Y đa khoa, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, xin cam đoan: Đây khóa luận thân trực tiếp thực hướng dẫn Tiến sĩ -Bác sĩ Nguyễn Quang Hùng, Thạc sĩ - Bác sĩ Nguyễn Đức Luân Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nôi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nghiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2021 Sinh viên Nguyễn Minh Nguyệt Danh mục hình Hình 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư phổ biến Việt Nam Hình 1.2 Sơ đồ bước khử biệt hóa ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang giáp Hình 1.3 Siêu âm ung thư biểu mơ nhú tuyến giáp Hình 1.4 Hình ảnh nhân lạnh tuyến giáp xạ hình Tc-99m ghi máy SPECT Hình 1.5 Cắt lớp vi tính trường hợp UTTG Hình 1.6 PET/CT bệnh nhân UTTG tái phát Hình 1.7 Con đường tín hiệu MAPK Hình 1.8 Con đường tín hiệu đột biến gen BRAF V600E ung thư tuyến giáp Danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1 Lý vào viện Biểu đồ 3.2 Đặc điểm mô bệnh học Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E Danh mục bảng Bảng 3.1 Phân bố tuổi giới Bảng 3.2 Đặc điểm phương pháp vị trí lấy mẫu bệnh phẩm Bảng 3.3 Đặc điểm tiến triển khối u Bảng 3.4 Vị trí di hạch, di xa Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng theo độ tuổi Bảng 3.6 Đặc điểm phương pháp kết điều trị Bảng 3.7 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm nhân Bảng 3.8 Mối liên quan đột biến gen với vị trí lấy mẫu Bảng 3.9 Mối liên quan đột biến gen với mô bệnh học Bảng 3.10 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với tiến triển khối u tuyến giáp Bảng 3.11 Mối liên quan đột biến gen BRAF với phương pháp điều trị Bảng 4.1 Một số nghiên cứu đột biến BRAF V600E MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư tuyến giáp 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân, yếu tố nguy 1.1.3 Đặc điểm ung thư giáp theo giải phẫu bệnh 1.1.4 Chẩn đoán 1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn 12 1.2.6 Điều trị 14 1.2.7 Tiên lượng bệnh 17 1.2 Tổng quan đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân ung thư giáp trạng 19 1.2.1 Đột biến BRAF V600E 19 1.2.2 Phương pháp phát đột biến gen BRAF V600E 22 1.3 Một số nghiên cứu mối liên quan đột biến BRAF V600E với UTTG nước 23 1.3.1 Trên giới: 23 1.3.2 Tại Việt Nam 24 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 27 CHƯƠNG 3, KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Ung thư tuyến giáp 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E 28 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 28 3.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 29 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển khối u 30 3.1.4 Phương pháp kết điều trị 32 3.2 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân ung thư tuyến giáp 45 tuổi 33 3.2.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 33 3.2.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E số đặc điểm lâm sàng 33 CHƯƠNG BÀN LUẬN 38 4.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTTG 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E 38 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 38 4.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 39 4.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển bệnh 39 4.1.4 Đặc điểm phương pháp kết điều trị 42 4.2 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E mối liên quan đột biến với đặc điểm lâm sàng 43 4.2.1 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 43 4.2.2 Nhận xét mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với số đặc điểm lâm sàng 44 CHƯƠNG KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp (UTTG) bệnh ác tính hay gặp hệ nội tiết, đồng thời ung thư chiếm tỷ lệ cao số ung thư vùng đầu mặt cổ, chiếm 3,6% số tất loại ung thư giới [25] Theo GLOBOCAN 2020, có 586.000 ca mắc báo cáo, đứng thứ tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu, đứng thứ số bệnh ung thư phụ nữ Tại Việt Nam, 100.000 dân có 4,8 người mắc UTTG [28] UTTG bệnh ung thư có tiên lượng tốt, tỷ lệ sống sau 10 năm lên tới 98-99% người trẻ tuổi (70 tuổi), tỷ lệ tử vong đạt ngưỡng 20-25% [55] Theo đó, Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) đưa độ tuổi yếu tố định tiên lượng bệnh ung thư tuyến giáp Cụ thể, AJCC phân loại bệnh nhân 45 tuổi có yếu tố nguy thấp, không phụ thuộc vào yếu tố khác [46] Bên cạnh đó, việc tìm hiểu ngun nhân bệnh sinh yếu tố ảnh hưởng diễn biến lâm sàng thực song song với phát triển phương pháp chẩn đoán điều trị bệnh Đột biến BRAF V600E phát chứng minh vai trị vấn đề nêu Đột biến phát từ năm 2000 tìm thấy 36-83% khối u tuyến giáp đồng thời dấu ấn quan trọng tiên lượng điều trị bệnh [50] Đột biến BRAF V600E chứng minh nguyên nhân hình thành ung thư qua đường tín hiệu MAPK Trong nghiên cứu gần đây, BRAF V600E chứng minh có mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, trình diễn tiến bệnh, yếu tố tiên lượng kết điều trị Iod phóng xạ - phương pháp điều trị bổ trợ cần thiết bệnh nhân UTTG Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với lâm sàng nghiên cứu, nhiên Việt Nam, có đề tài nghiên cứu vấn đề Vì chúng tơi thực đề tài “Nhận xét đặc điểm lâm sàng xét nghiệm gen BRAF V600E bệnh nhân ung thư tuyến giáp 45 tuổi” với hai mục tiêu: Nhận xét đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư tuyến giáp 45 tuổi có định xét nghiệm gen BRAF V600E Nhận xét tình trạng đột biến gen BRAF V600E mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân 22 Bin Xu (2020), "Papillary thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 23 Celik M c.s (2020), "The relation between BRAFV600E mutation and clinicopathological characteristics of papillary thyroid cancer", Medicinski Glasnik Ljekarske komore https://doi.org/10.17392/1086-20 Zenicko-dobojskog kantona, (1) UR: 24 Derwahl M, Nicula D (2014), "Estrogen and its role in thyroid cancer", Endocrine-Related Cancer, Bioscientifica LtdSố 21(5), Tr.T273–83 25 Figge JJ (2006), "Epidemiology of Thyroid Cancer", Thyroid Cancer: A Comprehensive Guide to Clinical Management, Humana Press, Totowa, NJ, tr 9– 13 26 Fugazzola L c.s (2019), "2019 European Thyroid Association Guidelines for the Treatment and Follow-Up of Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer", European Thyroid Journal, Karger PublishersSố 8(5), Tr.227–45 27 Hay ID, Bergstralh EJ, Goellner JR (1993), "Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989.", Số 114, Tr.1050–7 28 International Agency for Research on Cancer (2020), "GLOBOCAN 2020: New Global Cancer Data | UICC", 2020 29 Kakudo K, Bychkov A, Bai Y, Li Y, Liu Z, Jung CK (2018), "The new 4th edition World Health Organization classification for thyroid tumors, Asian perspectives", Pathology International, Số 68(12), Tr.641–64 30 Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M (2015), "Classification and General Considerations of Thyroid Cancer", , Tr.9 31 Liu Y, Su L, Xiao H (2017), "Review of Factors Related to the Thyroid Cancer Epidemic", International Journal of Endocrinology, Số 2017 32 Liu Z, Lv T, Xie C, Di Z (2018), "BRAF V600E Gene Mutation Is Associated With Bilateral Malignancy of Papillary Thyroid Cancer", The American Journal of the Medical Sciences, Số 356(2), Tr.130–4 33 Mazurat A, Torroni A, Hendrickson-Rebizant J, Benning H, Nason RW, Pathak KA (2013), "The age factor in survival of a population cohort of welldifferentiated thyroid cancer", Endocrine Connections, Số 2(3), Tr.154–60 34 Mittendorf EA, Tamarkin SW, McHenry CR (2002), "The results of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy for evaluation of nodular thyroid disease", Surgery, Số 132(4), Tr.648–54 35 Nikiforov YE, Nikiforova MN (2011), "Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer", Nature Reviews Endocrinology, Nature Publishing GroupSố 7(10), Tr.569–80 36 Park AY c.s (2014), "Associations of the BRAFV600E Mutation with Sonographic Features and Clinicopathologic Characteristics in a Large Population with Conventional Papillary Thyroid Carcinoma", PLoS ONE, Số 9(10) UR: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0110868 37 Poller DN, Glaysher S (2017), "Molecular pathology and thyroid FNA", Cytopathology, Số 28(6), Tr.475–81 38 Rahbari R, Zhang L, Kebebew E (2010), "Thyroid cancer gender disparity", Future Oncology, Future MedicineSố 6(11), Tr.1771–9 39 Shuanzeng Wei (2020), "Anaplastic carcinoma - Other Thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 40 Shuanzeng Wei (2020), "Follicular thyroid carcinome", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 41 Shuanzeng Wei (2020), "Medullary carcinoma - Other Thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 42 Sung T-Y c.s (2017), "Dynamic Risk Stratification in Stage I Papillary Thyroid Cancer Patients Younger Than 45 Years of Age", Thyroid, Số 27(11), Tr.1400–7 43 Xing M (2005), "BRAF mutation in thyroid cancer", Endocrine-Related Cancer, BioScientificaSố 12(2), Tr.245–62 44 Xing M c.s (2005), "BRAF Mutation Predicts a Poorer Clinical Prognosis for Papillary Thyroid Cancer", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Oxford AcademicSố 90(12), Tr.6373–9 45 Zaballos MA, Santisteban P (2017), "Key signaling pathways in thyroid cancer", Journal of Endocrinology, Bioscientifica LtdSố 235(2), Tr.R43–61 46 Edge SB, American Joint Committee on Cancer, b.t.v (2010), "AJCC cancer staging manual", Springer 47 Roman SA, Sosa JA, Solórzano CC, b.t.v (2017), "Management of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer", Springer International Publishing, Cham, 48 "Thyroid Cancer Stages", UR: https://www.cancer.org/cancer/thyroidcancer/detection-diagnosis-staging/staging.html 49 Mancino AT, Kim LT, b.t.v (2017), Management of Differentiated Thyroid Cancer, Springer International Publishing, Cham, 50 Crispo F c.s (2019), "BRAF Inhibitors in Thyroid Cancer: Clinical Impact, Mechanisms of Resistance and Future Perspectives", Cancers, Số 11(9) 51 Lim JY c.s (2013), "Clinicopathologic Implications of the BRAFV600E Mutation in Papillary Thyroid Cancer: A Subgroup Analysis of 3130 Cases in a Single Center", Thyroid, Mary Ann Liebert, Inc., publishersSố 23(11), Tr.1423– 30 52 Huang M, Yan C, Wei H, Lv Y, Ling R (2018), "Clinicopathological characteristics and prognosis of thyroid cancer in northwest China: A population‐ based retrospective study of 2490 patients", Thoracic Cancer, Số 9(11), Tr.1453– 60 53 Wang LY, Ganly I (2016), "Nodal metastases in thyroid cancer: prognostic implications and management", Future Oncology, Số 12(7), Tr.981–94 54 Cabanillas ME, Ryder M, Jimenez C (2019), "Targeted Therapy for Advanced Thyroid Cancer: Kinase Inhibitors and Beyond", Endocrine Reviews, Số 40(6), Tr.1573–604 55 Shah JP (2015), "Thyroid Carcinoma: Epidemiology, Histology, and Diagnosis", Clinical advances in hematology & oncology : H&O, Số 13, Tr.3–6 56 Lo TEN, Uy AT, Maningat PDD (2016), "Well-Differentiated Thyroid Cancer: The Philippine General Hospital Experience", Endocrinology and Metabolism, Số 31(1), Tr.72–9 57 Abdelgadir Adam M c.s (2015), "Impact of Extent of Surgery on Survival for Papillary Thyroid Cancer Patients Younger Than 45 Years", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Số 100(1), Tr.115–21 58 Bonjoc K-J, Young H, Warner S, Gernon T, Maghami E, Chaudhry A (2020), "Thyroid cancer diagnosis in the era of precision imaging", Journal of Thoracic Disease, Số 12(9), Tr.5128–39 59 Iwadate M c.s (2020), "The Clinicopathological Results of Thyroid Cancer With BRAFV600E Mutation in the Young Population of Fukushima", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Số 105(12), Tr.4328–36 60 King AD (2008), "Imaging for staging and management of thyroid cancer", Cancer Imaging, Số 8(1), Tr.57–69 61 Liu Z, Shen X, Liu R, Zhu G, Huang T, Xing M (2019), "Stage II Differentiated Thyroid Cancer Is a High-Risk Disease in Patients