Nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic

Bộ giáo dục đào tạo Tr-ờng đại học vinh === === Nguyễn thị quỳnh giang Nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic Luận văn thạc sĩ hóa học Vinh, 2011 Bộ giáo dục đào tạo Tr-ờng đại học vinh === === Nguyễn thị quỳnh giang Tên đề tài: Nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic Luận văn thạc sĩ hóa học Chuyên ngành: hóa hữu MÃ số: 60.44.27 Ng-ời h-ớng dẫn khoa học: TS Phạm Văn C-ờng Vinh, 2011 LI CAM OAN Tụi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học riêng tôi, số liệu kết nghiên cứu nêu luận văn trung thực, đồng tác giả cho phép sử dụng chưa cơng bố cơng trình khác Vinh, tháng 12 năm 2011 Tác giả luận văn Nguyễn Thị Quỳnh Giang LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi nhận hướng dẫn, giúp đỡ góp ý nhiệt tình quý thầy cô trường Đại học Vinh nghiên cứu viên Viện Hóa sinh biển – Viện Khoa học cơng nghệ Việt Nam Với lịng biết ơn sâu sắc, xin chân thành gửi lời cảm ơn đến: TS Phạm Văn Cường giao đề tài, dành nhiều thời gian, tâm huyết hưỡng dẫn, bảo tơi q trình thực tập giúp đỡ tơi hồn thành luận văn PGS.TS Nguyễn Văn Hùng tạo điều kiện thuận lợi cho thực tập hồn thành luận văn tốt nghiệp Viện Hóa sinh biển – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam PGS.TS Hoàng Văn Lựu, TS Lê Đức Giang đọc thảo, bổ sung đóng góp vào luận văn nhiều ý kiến quý báu Các cô, chú, anh, chị bạn phòng Tổng hợp hữu – Viện Hóa sinh biển – Viện Khoa học cơng nghệ Việt Nam nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình thực tập Ban chủ nhiệm Khoa Hố, Tổ mơn Hố hữu tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn bố mẹ, anh chị người thân gia đình ni dạy, tạo điều kiện thuận lợi cho học tập động viên tơi suốt q trình làm luận văn, cảm ơn bạn bè sát cánh ủng hộ suốt thời gian qua Vinh, tháng 12 năm 2011 Tác giả luận văn Nguyễn Thị Quỳnh Giang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, HÌNH, SƠ ĐỒ MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh loãng xương 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Tình hình lỗng xương 10 1.1.3 Các thuốc điều trị loãng xương 11 1.2 Hợp chất bisphotphonat 13 1.3 Nghiên cứu tổng hợp axit zoledronic 19 1.3.1 Tìm hiểu axit zoledronic 19 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp axit zoledronic 22 CHƢƠNG NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 27 2.1 Nội dung nghiên cứu 27 2.2 Hóa chất thiết bị 28 2.2.1 Hóa chất 28 2.2.2 Dung môi 29 2.2.3 Thiết bị 29 2.3 Thực nghiệm 29 2.3.1 Tổng hợp tác nhân xianometyl-4-metylbenzensulfonat 29 2.3.2 Tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (hợp chất 7) 31 2.3.3 Tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (hợp chất 3) 34 2.3.4 Tổng hợp axit zoledronic (hợp chất 4) 35 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Quy trình tổng hợp tác nhân xianometyl-4-metylbenzensulfonat 38 3.2 Quy trình tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (hợp chất 7) 40 3.3 Quy trình tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (hợp chất 3) 43 3.4 Quy trình tổng hợp axit zoledronic(hợp chất 4) 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ 13 Carbon Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy C-NMR (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cacbon – 13C) H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) DEPT Detortionless Enhancement by Polarization Transfer HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectroscopy (Phổ khối lượng phun mù điện tử) IR Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại) s Singlet d Doublet t Triplet m Multiplet J Coupling constant ppm Parts per million DCM Điclometan DMF N,N-đimetylformamit DMSO Đimetyl sufoxit EtOAc Etyl axetat Tos- Para-toluensulfonyl DANH MỤC BẢNG, HÌNH, SƠ ĐỒ Trang Bảng 1.1 Các hợp chất bisphotphonat thông dụng…………………………16 Bảng 1.2 Hoạt tính chống lỗng xương tương đối loại thuốc bisphotphonat…………………………………………… 17 Bảng 3.1 Khảo sát phản ứng tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (7) nhiệt độ khác nhau………………………………………… 40 Bảng 3.2 Khảo sát phản ứng tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (3) nhiệt độ khác nhau……………………………………… 44 Hình 1.1 Chất xương bình thưởng (normal bone matrix) bị bệnh lỗng xương (osteoporosis)………………………8 Hình 1.2 Các biệt dược chứa thành phần axit zoledronic……… 20 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR chất 1c…………………………………………38 Hình 3.2 Phổ 13C-NMR chất 1c……………………………………… 39 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR chất 7………………………………………….41 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR chất 7…………………………………………42 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR chất 3………………………………………….43 Hình 3.6 Phổ 13C-NMR chất 3…………………………………………44 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR hợp chất 4…………………………………… 46 Hình 3.8 Phổ 13C-NMR hợp chất 4…………………………………….46 Hình 3.9 Phổ ESI-MS hợp chất 4………………………………………47 Sơ đồ 1.1 Phương pháp tổng hợp axit zoledronic Zaderenko cộng sự……………………………………………………….….21 Sơ đồ 1.2 Phương pháp tổng hợp axit zoledronic Pulla Reddy cộng sự………………………………………………………… 22 Sơ đồ 1.3 Phương pháp tổng hợp axit zoledronic Patel cộng sự… 22 Sơ đồ 1.4 Phương pháp tổng hợp axit zoledronic S.K.Singh cộng sự………………………………………………………… 23 Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp axit zoledronic………………………………25 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Hiện nay, loãng xương coi “bệnh dịch âm thầm” (Osteoporosis: the Silent Epidemic Disease) lan rộng khắp giới, ngày có xu hướng gia tăng trở thành gánh nặng cho y tế cộng đồng Tổ chức Y tế giới WHO đánh giá bệnh loãng xương mối đe dọa lớn đến sức khỏe người cao tuổi toàn cầu Riêng Việt Nam, trung bình phụ nữ 50 tuổi có người bị lỗng xương, nam tỷ lệ 10 Với tỷ lệ này, nước ta có triệu phụ nữ nửa triệu nam 50 tuổi tình trạng lỗng xương Do nhu cầu thuốc dùng điều trị bệnh loãng xương Việt Nam lớn Trong số loại thuốc chống bệnh loãng xương nay, nhóm thuốc bisphotphonat hiệu nhất, mà đứng đầu axit zoledronic Axit zoledronic công ty Novartis bào chế đăng ký quyền sử dụng đến năm 2013, với tên thương mại Zometa Aclasta Thuốc nhập Việt Nam với giá cao, gây khó khăn tài cho nhiều bệnh nhân Vì vậy, từ bây giờ, việc nghiên cứu quy trình tổng hợp tinh chế axit zoledronic cấp thiết, tiến tới xây dựng quy trình sản xuất thuốc dạng thuốc generic (thuốc hết hạn bảo hộ quyền) vào năm 2013 với quy mô lớn nhằm hạ giá thành sản phẩm, giảm gánh nặng tài cho người bệnh Với mục đích vậy, Viện Hóa Hóa sinh biển, Viện Khoa học công nghệ Việt Nam tiến hành thực đề tài “ Nghiên cứu quy trình tổng hợp tinh chế axit zoledronic dùng làm thuốc điều trị bệnh loãng xương” Một nhiệm vụ quan trọng đề tài khảo sát tối ưu hóa việc tổng hợp axit zoledronic từ làm sở để ứng dụng tổng hợp hoạt chất 63 Hình Phổ 13C-NMR chất 64 Hình Phổ ESI – MS chất 65 Hình Phổ 1H-NMR chất 66 Hình 10 Phổ 1H-NMR chất (phổ giãn) 67 Hình 11 Phổ 13C-NMR chất 68 Hình 12 Phổ ESI – MS chất 69 Hình 13 Phổ 1H-NMR chất 70 Hình 14 Phổ 1H-NMR chất (phổ giãn) 71 Hình 15 Phổ 13C-NMR chất 72 Hình 16 Phổ 31P-NMR chất 73 Hình 17 Phổ ESI – MS chất 74 Hình 18 Phổ HMBC chất 75 Hình 19 Phổ HMBC chất (phổ giãn) 76 Hình 20 Phổ HMBC chất (phổ giãn) 77 Hình 21 Phổ HSQC chất ... đánh giá quy trình tổng hợp axit zoledronic xuất phát từ nguồn ngun liệu có giá thành khơng cao, có hiệu suất cao, ổn định Đối tƣợng nghiên cứu Axit zoledronic quy trình tổng hợp axit zoledronic. .. tổng hợp hoạt chất quy mô lớn Trong khuôn khổ luận văn thạc sĩ này, vấn đề: ? ?Nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic? ?? lựa chọn thực Mục đích nghiên cứu Mục đích đề tài luận văn nghiên cứu. .. 3.1 Quy trình tổng hợp tác nhân xianometyl-4-metylbenzensulfonat 38 3.2 Quy trình tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (hợp chất 7) 40 3.3 Quy trình tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (hợp