Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride đi từ 1 bromoadamantane qua con đường amino hóa trực tiếp

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp Amantadine hydrochloride từ 1bromoadamantane qua đường Amino hóa trực tiếp ĐẶNG TUẤN ANH tuananhdang.nimm@gmail.com Ngành Kỹ thuật Hóa học Giảng viên hướng dẫn: GS TSKH Phan Đình Châu Viện: Kỹ thuật Hóa học HÀ NỘI, 06/2020 Chữ ký GVHD LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Trung tâm Đào tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng sản xuất thuốc, Hệ Sau đại học – Học viện Quân y tạo điều kiện cho tơi hồn thành đề tài Đặc biệt, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo GS.TSKH Phan Đình Châu – người trực tiếp hướng dẫn, cho lời khuyên quý báu tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn đến thầy PGS.TS Vũ Bình Dương bảo, góp ý tận tình tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn đến anh NCS Nguyễn Văn Thịnh, anh NCS Phạm Văn Hiển, anh Hồ Bá Ngọc Minh, anh chị em Trung tâm Đào tạo - Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất thuốc thực nghiệm Học viện Quân Y giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình nghiên cứu Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người thân gia đình, bạn bè ln giúp đỡ, động viên, quan tâm tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập làm luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, Ngày 19 tháng 06 năm 2020 Học viên Đặng Tuấn Anh ĐẶT VẤN ĐỀ Amantadine hydrochloride thuốc kháng virus Davies cộng công bố tác dụng ức chế virus cúm vào năm 1964 [1] Trong đại dịch cúm châu Á năm 1966, thuốc dùng để điều trị virus cúm A [2] Kể từ đến thuốc sử dụng hiệu phổ biến để phòng điều trị chủng virus cúm A Ngồi tác dụng phịng cúm, amantadine hydrochloride sử dụng điều trị bệnh Parkinson cho hiệu tốt [2] Từ vài năm nay, Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng sản xuất thuốc/ Học viện Quân y kết hợp với Đại học Bách khoa Hà Nội nghiên cứu tổng hợp amantadine hydrochloride từ nguồn nguyên liệu phương pháp khác (trong khn khổ “Chương trình trọng điểm Quốc gia phát triển Hóa dược”) bước đầu cho kết khả quan Trong năm 2015 nhóm nghiên cứu tổng hợp amantadine hydrochloride qua giai đoạn, từ adamantan thông qua dẫn chất trung gian 1-adamantyl nitrat N-(1-adamantyl) acetamid cho hiệu suất tương đối tốt [3], [4] Hiện nay, nhóm nghiên cứu khảo sát số phương pháp tổng hợp amantadine hydrochloride nhằm cải tiến quy trình nâng cao hiệu suất tổng hợp từ nguyên liệu dễ kiếm 1-bromoadamantan nguồn sinh amoniac khác Chúng tiến hành đề tài “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochlorid từ 1-bromoadamantane qua đường amino hóa trực tiếp” nhằm mục tiêu : Xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride từ 1-bromoadamantane qua đường amino hóa trực tiếp quy mơ phịng thí nghiệm MỤC LỤC CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 10 1.1 Tổng quan amantadine hydrochloride 10 1.1.1 Tên gọi, công thức cấu tạo 10 1.1.2 Tính chất vật lý 10 1.2 Các liệu phổ amantadine hydrochloride 10 1.3 Tiêu chuẩn amantadine hydrochloride theo Dược điển 10 1.4 Tác dụng dược lý 11 1.5 1.4.1 Dược lý chế tác dụng 11 1.4.2 Dược động học 12 1.4.3 Chỉ định 12 1.4.4 Chống định 12 1.4.5 Thận trọng 12 1.4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR) 13 1.4.7 Liều lượng cách dùng 14 Các phương pháp tổng hợp amantadine hydrochloride theo thời gian 14 1.5.1 Phương pháp 14 1.5.2 Phương pháp 15 1.5.3 Phương pháp 15 1.5.4 Phương pháp 16 1.5.5 Phương pháp 16 1.5.6 Phương pháp 17 1.5.7 Phương pháp 17 1.5.8 Phương pháp 17 1.5.9 Phương pháp 18 1.5.10 Phương pháp 10 18 1.5.11 Phương pháp 11 18 1.5.12 Phương pháp 12 18 1.5.13 Phương pháp 13 19 1.5.14 Phương pháp 14 19 1.5.15 Phương pháp 15 19 1.6 1.5.16 Phương pháp 16 19 1.5.17 Phương pháp 17 20 1.5.18 Phương pháp 18 20 1.5.19 Phương pháp 19 20 1.5.20 Phương pháp 20 20 1.5.21 Phương pháp 21 20 1.5.22 Phương pháp 22 21 1.5.23 Phương pháp 23 21 Bàn luận lựa chọn phương pháp 21 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 2.2 Nguyên liệu, thiết bị 24 2.1.1 Nguyên liệu 24 2.1.2 Thiết bị 24 Nội dung phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride phương pháp từ 1-bromadamantan cách amino hóa trực tiếp với tác nhân cung cấp amoniac 25 2.2.2 Các nguyên liệu, sản phẩm chính: 26 2.2.3 Quy trình tiến hành dự kiến : 26 2.2.4 Phương pháp xử lý kết nghiên cứu 27 2.2.5 Các phương pháp hóa lý để xác định cấu trúc hợp chất hữu 27 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 33 3.1 Kết xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride từ 1-bromadamantan ure 33 3.1.1 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ- thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan urea điều kiện không dung môi 33 3.1.2 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urea điều kiện không dung môi 34 3.1.3 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan ure 35 3.1.4 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ-thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan urea dung môi diphenyl ether 36 3.1.5 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urea dung môi diphenyl ether 37 3.1.6 Khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi diphenyl ether đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan ure 38 3.1.7 Kết khảo sát nồng độ acid trình tạo amantadine hydrochloride 39 3.1.8 Kết tối ưu yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride từ phản ứng 1bromadamantan urea 40 3.2 Kết xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan nguồn sinh amoniac thioure 40 3.2.1 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ- thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan thioure 41 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 1-bromadamantan thioure đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 42 3.2.3 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi diphenyl ether đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan thioure 43 3.2.4 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng mol NaOH đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochloride 1-bromadamantan thioure 44 3.2.5 Kết tối ưu quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride từ phản ứng 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 thioure 45 3.3 Kết xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 amoni acetate 45 3.3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ-thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochlorid 1bromadamantan amoni acetate 45 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol amoni acetate 1bromadamantan đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid 47 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid 1-bromadamantan amoni acetate 48 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ NaOH đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid 1-bromadamantan amoni acetate 49 3.3.5 Kết tối ưu quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 amoni acetate 50 3.4 Kết xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 urethan 50 3.4.1 Kết khảo sát ảnh hưởng cuả yếu tố thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan urethan 50 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol urethane 1bromadamantan đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid 52 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi acid formic đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urethane 52 3.4.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol acid hydrochloric 1-bromadamantan đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid 53 3.4.5 Kết tối ưu quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 urethan 54 3.5 Kết xác định cấu trúc hóa học hợp chất amantadine hydrochloride tổng hợp 54 3.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 55 3.5.2 Các loại phổ đo amantadine hydrochloride từ phương pháp trên: 55 a) Phổ IR: 55 CHƯƠNG KẾT LUẬN 58 4.1 Kết tối ưu yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride từ phản ứng 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 urea 58 4.2 Kết tối ưu quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride từ phản ứng 1-bromadamantan nguồn cung cấp NH3 thioure 58 4.3 Kết tối ưu quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan nguồn cung cấp NH3 amoni acetate 58 4.4 Kết tối ưu quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride 1bromadamantan nguồn cung cấp NH3 urethan 59 KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 61 DANH MỤC PHỤ LỤC DANH MỤC VIẾT TẮT STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Ad-NHCOCH3 Adamantyl Acetamid Ad-br Adamantyl Bromid Ad-H Adamantan Ad-NH2 Amantadin Ad-NH2.HCl Amantadine hydrochloride 13 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C CTPT Công thức phân tử EtOH Ethanol 10 DEG Diethylene glycol 11 h Giờ 12 HS Hiệu suất phản ứng 13 g Gam 14 IR (Infrared Spectroscopy) Phổ hồng ngoại 15 msp Khối lượng sản phẩm 16 DMF Dimethyl formamid 17 MeOH Methanol 18 MS (Mass spectrometry) Phổ khối lượng 19 Ph2O Diphenyl ether 20 SKBM Sắc ký mỏng 21 t°nc Nhiệt độ nóng chảy 22 tpư Nhiệt độ phản ứng 23 tR Thời gian lưu C – NMR H – NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tiêu chuẩn amantadine hydrochloride theo Dược điển Mỹ 37 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất dung mơi 24 Bảng 3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ- thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urea điều kiện không dung môi 34 Bảng 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urea điều kiện không dung môi 35 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan ure 36 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ-thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urea dung môi diphenyl ether 37 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 1-bromadamantan urea điều kiện có dung mơi diphenyl ether 38 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi diphenyl ether đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan ure 39 Bảng 3.7 Kết khảo sát nồng độ acid trình tạo amantadine hydrochloride 40 Bảng 3.8 Kết ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ- thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan thioure 42 Bảng 3.9 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 1-bromadamantan thioure đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 43 Bảng 3.10 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi diphenyl ether đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan thioure 43 Bảng 3.11 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng mol NaOH đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochloride 1-bromadamantan thioure 44 Bảng 3.12 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ-thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine 1-bromadamantan amoni acetate 47 Bảng 3.13 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol amoni acetate 1bromadamantan đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochloride 48 Bảng 3.14 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochloride 1-bromadamantan amoni acetate 49 Bảng 3.15 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol NaOH đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochloride 50 Bảng 3.16 Kết khảo sát ảnh hưởng cuả yếu tố thời gian đến hiệu suất phản ứng tổng hợp amantadine hydrochloride 1-bromadamantan urethan 51 Bảng 3.17 Kết ảnh hưởng tỷ lệ mol urethane 1-bromadamantan đến hiệu suất tạo thành amantadine hydrochlorid 52 Bảng 3.18 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid.giữa 1-bromadamantan urethane 53 Bảng 3.19 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng acid HCl sử dụng đến hiệu suất phản ứng tạo amantadine hydrochlorid 54 Bảng 3.20 Kết loại phổ đo amantadine hydrochloride thu từ phương pháp tổng hợp 56 Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan thioure Phụ lục 8: Phổ 13 amantadine hydrochloride tổng hợp 1- brom-adamantan thioure Phụ lục 9: Phổ IR amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan urethan Phụ lục 10: Phổ MS amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan urethan Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan urethan Phụ lục 12: Phổ 13C amantadine hydrochloride tổng hợp 1- brom-adamantan urethan Phụ lục 13: Phổ IR amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan amoni acetate Phụ lục 14: Phổ MS amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan amoni acetate Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR amantadine hydrochloride tổng hợp từ 1- brom-adamantan amoni acetate Phụ lục 16: Phổ 13C amantadine hydrochloride tổng hợp 1- brom-adamantan amoni acetate ... ? ?Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochlorid từ 1- bromoadamantane qua đường amino hóa trực tiếp? ?? nhằm mục tiêu : Xây dựng quy trình tổng hợp amantadine hydrochloride từ 1- bromoadamantane. .. pháp 11 18 1. 5 .12 Phương pháp 12 18 1. 5 .13 Phương pháp 13 19 1. 5 .14 Phương pháp 14 19 1. 5 .15 Phương pháp 15 19 1. 6 1. 5 .16 Phương pháp 16 19 1. 5 .17 ... qua đường amino hóa trực tiếp quy mơ phịng thí nghiệm MỤC LỤC CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 10 1. 1 Tổng quan amantadine hydrochloride 10 1. 1 .1 Tên gọi, công thức cấu tạo 10 1. 1.2