Nghiên cứu quy trình tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat quy mô 100g mẻ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ DUY TRUNG NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN ALKYL TRITHIOCARBONAT QUY MÔ 100 G/MẺ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ DUY TRUNG NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN ALKYL TRITHIOCARBONAT QUY MÔ 100 G/MẺ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện ThS NCS Đào Nguyệt Sương Huyền HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS NGUYỄN ĐÌNH LUYỆN ThS.NCS ĐÀO NGUYỆT SƢƠNG HUYỀN Là nh ng người thầy trực tiếp bảo, hướng dẫn tạo điều kiện để hoàn thành mục tiêu đề tài Thầy cô luôn động viên để vượt qua nh ng khó khăn, đưa nhiều góp ý để đề tài hoàn thiện Tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS Nguyễn Văn Hải toàn thể thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Tổng Hợp hóa dược - Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện cho suốt thời gian thực đề tài môn Nhân đây, xin bày tỏ lòng biết ơn thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội tận tâm giảng dạy, tạo điều kiện cho Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình thân yêu, bạn bè giúp đỡ trình học tập hoàn thành đề tài tốt nghiệp Hà Nội, tháng 03 năm 2017 Học viên Đỗ Duy Trung MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Mesna 1.1.1 Cấu trúc hóa học tính chất lý hóa 1.1.2 Đặc điểm dược lý, dược động học 1.1.3 Chỉ định, chống định thận trọng 1.1.4 Liều dùng, đường dùng biệt dược 1.2 Tổng quan phương pháp tổng hợp mesna 10 1.2.1 Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan sulfonat 10 1.2.2 Tổng hợp mesna qua trung gian thioester 15 1.2.3 Tổng hợp mesna t muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat 18 1.2.4 Tổng hợp qua trung gian trithiocarbonat 21 1.3 Phân tích lựa chọn phương pháp nghiên cứu 22 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, dụng cụ, thiết bị 24 2.2 Nội dung nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3.1 Tổng hợp hóa học tinh chế sản phẩm 25 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 26 2.3.3 Xác định cấu trúc 26 2.3.4 Kiểm nghiệm mesna theo BP 2015 27 Chƣơng THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 28 3.1 Tổng hợp mesna quy mô 10 g/mẻ 28 3.1.1 Khảo sát quy trình tổng hợp mesna quy mô 10 g/mẻ 28 3.1.2 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tạo natri 2cloroethansulfonat 29 3.1.3 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp mesna 32 3.1.4 Quy trình tổng hợp mesna quy mô 10 g mẻ 34 3.2 Xây dựng phương pháp tinh chế sản phẩm quy mô 10 g mẻ 36 3.2.1 Lựa chọn dung môi cho quy trình tinh chế mesna 36 3.2.2 Khảo sát t lệ dung môi sử dụng quy trình tinh chế mesna 37 3.2.3 Khảo sát nhiệt độ sử dụng trình tinh chế mesna 37 3.3 Tổng hợp mesna t 1,2 dicloroethan quy mô 50g/mẻ 39 3.3.1 Tổng hợp mesna quy mô 50g/mẻ 39 3.3.2 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp tạo natri 2-cloroethansulfonat 40 3.3.3 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp mesna 41 3.3.4 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế mesna quy mô 50 g mẻ 43 3.4 Tổng hợp tinh chế mesna quy mô 100 g/mẻ 44 3.4.1 Tổng hợp mesna quy mô 100 g/mẻ 44 3.4.2 Xây dựng phương pháp tinh chế mesna quy mô 50 g mẻ 48 3.4.3 Kiểm tra sơ tinh khiết sản phẩm 50 3.5 Khẳng định cấu trúc sản phẩm 51 3.5.1 Phổ hồng ngoại 51 3.5.2 Phổ khối lượng 51 3.5.3 Phổ cộng hưởng t hạt nhân (1H-NMR) 52 3.5.4 Phổ cộng hưởng t carbon (13C-NMR) 52 3.6 Kiểm nghiệm chất lượng mesna tổng hợp theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2015 53 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat 55 4.2 Phản ứng tổng hợp mesna 57 4.3 Phương pháp tinh chế 59 4.4 Khẳng định cấu trúc 61 4.4.1 Phổ hồng ngoại 61 4.4.2 Phổ khối lượng 61 4.4.3 Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton 61 4.4.4 Phổ cộng hưởng t hạt nhân carbon 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng t hạt nhân carbon) Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton) AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử đvC Đơn vị carbon Hpư Hiệu suất phản ứng IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) M Khối lượng MS Mass spectrometry (Phổ khối lượng) Rf Retention factor (Hệ số lưu gi ) SKLM Sắc ký lớp mỏng t Thời gian o T nc Nhiệt độ nóng chảy V Thể tích xt Xúc tác D NH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 24 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 24 Bảng 3.1 Ảnh hưởng t lệ nước cất ethanol đến hiệu suất phản ứng 29 Bảng 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 31 Bảng 3.3 Ảnh hưởng t lệ mol chất đến hiệu suất phản ứng 32 Bảng 3.4 Ảnh hưởng nhiệt độ đến thời gian phản ứng 34 Bảng 3.5 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp mesna 35 Bảng 3.6 Khảo sát dung môi cho quy trình tinh chế mesna 36 Bảng 3.7 Khảo sát t lệ dung môi sử dụng quy trình tinh chế mesna 37 Bảng 3.8 Khảo sát nhiệt độ sử dụng trình tinh chế mesna 38 Bảng 3.9 Khảo sát thời gian kết tinh ảnh hưởng đến hiệu suất tinh chế mesna 38 Bảng 3.1 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế mesna 39 Bảng 3.11 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp tạo natri 2-cloroethansulfonat 41 Bảng 3.12 Ảnh hưởng cách thức nạp liệu đến hiệu suất phản ứng 42 Bảng 3.13 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp mesna 43 Bảng 3.14 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế mesna quy mô 50 g mẻ 43 Bảng 3.15 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat 45 Bảng 3.16 Khảo sát độ lặp lại quy trình tổng hợp mesna quy mô 100g/mẻ 46 Bảng 3.17 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế mesna quy mô 100g/mẻ 50 Bảng 3.18 Kết kiểm tra sơ độ tinh khiết sản phẩm mesna 50 Bảng 3.19 Kết phân tích phổ IR mesna 51 Bảng 3.20 Số liệu phân tích phổ khối lượng mesna 51 Bảng 3.21 Kết phân tích phổ 1H-NMR mesna tổng hợp 52 Bảng 3.22 Kết phân tích phổ 13C-NMR mesna 52 Bảng 3.23 Kết kiểm nghiệm mesna theo BP 2015 53 D NH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học mesna H nh 1.2 Nhóm thiol tạo anion thiolat môi trường base Hình 1.3 Sơ đồ phản ứng oxi hóa halogen Hình 1.4 Phản ứng tạo disulfid với tác nhân ion kim loại oxid kim loại Hình 1.5 Cơ chế oxi hóa nhóm thiol, xúc tác base H nh 1.6 Cơ chế oxy hóa nhóm thiol, xúc tác alkylamin Hình 1.7 Cơ chế oxi hóa nhóm thiol xúc tác ion kim loại Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan sulfonat 10 H nh 1.9 Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat t 1,2-dibromoethan 10 H nh 1.1 Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat t ethylen clorobromid 11 H nh 1.11 Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat t 1,2-diclomoethan 12 H nh 1.12 Điều chế muối 2-halogenoethansulfonat t carbyl sulfat 13 H nh 1.13 Điều chế 2-S-thiouroni ethansulfonat 13 H nh 1.14 Điều chế guanidini 2-mercaptoethansulfonat 14 H nh 1.15 Điều chế mesna 15 Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian thioester 16 H nh 1.17 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian thioester 17 Hình 1.18 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat 18 Hình 1.19 Tổng hợp mesna t ethyl-2-sulfoethyl xanthat b ng phản ứng thủy phân 19 Hình 1.20 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl 19 Hình 1.21 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 20 Hình 1.22 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 21 Hình 1.23 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 23 H nh 2.1 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 26 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng t lệ dung môi tới hiệu suất phản ứng 30 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng 31 H nh 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng t lệ mol chất natri 2cloroethansulfonat/ natri trithiocarbonat tới hiệu suất phản ứng 33 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ đến thời gian phản ứng 34 Hình 3.5 Sơ đồ quy trình tổng hợp mesna 100g/mẻ 47 Hình 3.6 Sơ đồ tinh chế mesna 49 Hình 4.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp muối alkyl sulfonat 55 H nh 4.2 Muối 1,2- ethandisulfonat 56 H nh 4.3 Phản ứng tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat dialkyl trithiocarbonat 58 H nh 4.4 Qúa trình hình thành mesna t trung gian trithiocarbonat 58 H nh 4.5 Phản ứng tạo sản phẩm phụ dimesna 59 việc chứng minh cấu trúc trình tìm điều kiện tối ưu t lệ mol, nhiệt độ cho phản ứng H nh 4.3 Phản ứng tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat dialkyl trithiocarbonat Giai đoạn thủy phân trung gian trithiocarbonat thực đơn giản b ng cách thêm t t acid H2SO4 35% vào dung dịch chứa chất trung gian Về chế phản ứng nhiều ý kiến khác Theo tài liệu tham khảo [39],[40] phản ứng xảy không đơn theo chế thủy phân Theo chế đề xuất C.C Greco DJ Martin phản ứng giải th ch sau: môi trường acid, trung gian dạng monoalkyl trithiocarbonat hình thành nên hợp chất I hình 4.3), chất không bền phân hủy thành CS2 thiol tương ứng [13] H nh 4.4 Qúa trình hình thành mesna t trung gian trithiocarbonat Sản phẩm giai đoạn chứa nhóm thiol dễ bị oxy hóa tạo sản phẩm phụ dimesna nên trình phản ứng cần sục nitơ để tránh tiếp xúc với oxy không kh 58 H nh 4.5 Phản ứng tạo sản phẩm phụ dimesna Giai đoạn điều chỉnh pH tạo mesna dạng muối thực b ng cách nhỏ t t NaOH 1,5M vào khối phản ứng đến đạt pH 6,6 Trong trình thực sục kh nitơ liên tục nh m đảm bảo tiếp xúc với oxy không kh để tránh oxy hóa tạo sản phẩm phụ dimesna T lệ mol gi a natri 2-cloroethansulfonat natri trithiocarbonat ảnh hưởng lớn đến hiệu suất phản ứng Với t lệ khảo sát cho thấy t lệ mol gi a natri 2-cloroethansulfonat natri trithiocarbonat 1:1,5 cho hiệu suất lớn đạt 47,81% quy mô 100 g mẻ Với nhiệt độ khảo sát cho thấy nhiệt độ 55 0C 70oC cho hiệu suất tương đối cao 50% Tuy mesna không bền nhiệt độ cao lựa chọn nhiệt độ 550C cho phản ứng Phương pháp tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat phương pháp tổng hợp mới, đơn giản, sử dụng công nghệ phù hợp với điều kiện môn Quá trình xử lý phản ứng không gặp nhiều khó khăn, sản phẩm dễ tinh chế Nguồn nguyên liệu sử dụng cho trình tổng hợp rẻ tiền, phù hợp với điều kiện kinh tế cho hiệu suất tốt 4.3 Phƣơng ph p tinh ch Mesna tan tự nước, tan t ethanol 96 %, có số phương pháp tinh chế mesna sử dụng dung môi công bố sau: Tác giả J.Jarý cộng sự: Khối phản ứng sau trung hòa cất đến thể t ch khoảng 10ml pha loãng b ng 200 ml ethanol Lọc lấy tủa, sấy chân không sản phẩm đến khô [16] Tác giả Alberto Reiner cộng sự: Khối phản ứng sau trung hòa đem cất đến khô, sau thêm methanol tỉ lệ 15:1 so với hiệu suất l thuyết mesna), đun nóng 40oC có khuấy trộn, lọc lấy dịch, để kết tinh qua đêm thu sản phẩm [26] 59 Tuy nhiên thực theo phương pháp sản phẩm thu tạp, sắc ký lớp mỏng xuất sản phẩm phụ dimesna, tạp dimesna tạp thường xuyên xuất trình tổng hợp bảo quản mesna Để sản phẩm mesna tinh khiết loại hoàn toàn tạp trình tinh chế bảo quản mesna, đòi hỏi phải có phương pháp th ch hợp Chúng khảo sát để xác định loại dung môi phù hợp cho tinh chế mesna Tiến hành khảo sát với loại dung môi nước, ethanol 100%, ethanol 96%, ethanol 70 %, isopropanol, methanol Kết cho thấy với loại dung môi nước, ethanol 70%, isopropanol sản phẩm mesna tinh chế tạp dimesna dimesna tan dung môi ethanol 70%, isopropanol nước sau hòa tan mesna thô sau lọc kết tinh xuất tạp dimesna Đối với dung môi methanol ethanol 100% sản phẩm tinh chế không dimesna cho hiệu suất thấp không sử dụng để tinh chế Đối với dung môi ethanol 96% nhiệt độ thường mesna t tan tan tốt nhiệt độ 55oC khảo sát phương pháp tinh chế b ng ethanol 96 % nhiệt độ 550C Với phương pháp cho thấy phương pháp tinh chế hiệu loại dimesna, phương pháp thực đơn giản, sử dụng dung môi ethanol không độc hại thiết bị sẵn có Phương pháp cho hiệu suất cao T lệ dung môi sử dụng tinh chế ảnh hưởng lớn đến hiệu suất trình tinh chế Tiến hành khảo sát với t lệ khác dung môi cho thấy t lệ 15 ml ethanol 96% cho 1g mesna cho hiệu suất tinh chế tốt 93% Thời gian kết tinh khảo sát nh ng khoảng thời gian khác cho thấy thời gian kết tinh cho hiệu suất cao 12 Khi tăng thời gian kế tinh hiệu suất thay đổi không đáng kể để hiệu suất 60 tinh chế tốt tối ưu hóa thời gian kết tinh, lựa chọn thời gian kết tinh cho quy trình tinh chế 12 4.4 Khẳng định cấu trúc 4.4.1 Phổ hồng ngoại Phân tích phổ hồng ngoại cho phép xác định dải hấp phụ đặc trưng dao động hóa trị dao động biến dạng nhóm chức liên kết điển hình cấu trúc phân tử chất ghi phổ Phổ đồ mesna cho thấy phân tử mesna có dải hấp thụ đặc trưng 2970 2938 nhóm (C-H no), 2571(S-H), 1161 1047(SO3-) So sánh với phổ mesna chuẩn cho thấy phù hợp 4.4.2 Phổ khối ƣợng Phân tích phổ khối lượng MS cho phép phân t ch khối lượng phân tử chất dự kiến, cụ thể sau: xuất píc phân tử [M-Na]-(m/z= 141,34) 4.4.3 Phổ cộng hƣởng t hạt nhân proton Phổ cộng hưởng t hạt nhân cho phép nhận biết dạng proton số lượng proton t ng chất tạo thành Phổ đồ sản phẩm cho thấy tín hiệu đặc trưng δ = 2,748-2779 thể cho proton vị tr C2 đứng cạnh nhóm SH, t n hiệu δ = 3,0643095 thể cho proton vị tr C1 đứng cạnh nhóm SO3Na 4.4.4 Phổ cộng hƣởng t hạt nh n carbon Phổ cộng hưởng t hạt nhân 13C cho phép nhận biết dạng carbon số lượng carbon chất tạo thành Phổ 13 C-NMR cho thấy tín hiệu phù hợp với khung carbon mesna với hai kết 18,37 ppm 54,34 ppm, cho thấy chất có hai nguyên tử carbon phù hợp với cấu trúc dự kiến T kết phân tích phổ đồ trên, kết luận: sản phẩm tổng hợp mesna 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ K t luận Đã xây dựng quy trình tổng hợp mesna qui mô 100g/mẻ t nguyên liệu 1,2 dicloroethan qua trung gian alkyl trithiocarbonat với hiệu suất 33,74 % Sản phẩm khẳng định cấu trúc qua kết phân tích SKLM phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR Tinh chế sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược điển Anh 2015 Hiệu suất tinh chế trung bình đạt 86,16% i n nghị Với kết đạt hy vọng góp phần vào việc nghiên cứu qui trình tổng hợp mesna có hiệu quả, đơn giản, phù hợp với điều kiện sản xuất Việt Nam, nh m tạo nguồn nguyên liệu cho ngành công nghiệp Dược nước nhà Để tiếp tục phát triển nh ng thành đạt được, có đề xuất sau: - Tiếp tục khảo sát điều kiện phản ứng để cải thiện hiệu suất - Tiếp tục theo dõi độ ổn định mesna 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2007), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 2215-2221 Nguyễn Đình Luyện 2007), thuật ho dược , Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 26-36 Đào Nguyệt Sương Huyền cộng (2016), ―Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian natri 2-S-thiouroniethansujfonat‖, tạp ch dược học, tập 56, số 428, tr 34-37 Đào Nguyệt Sương Huyền cộng (2016),―Tổng hợp mesna t 1,2 – dihalogenoethan qua trung gian alkyl trithiocarbonat‖, Tạp ch Nghi n c u dược v thông tin thuốc Số 4+5 2016 Tập Tr 113-117 Trần Tử An 2014), Hóa phân t ch I, NXB y học, tr 224 – 225 TIẾNG ANH Agency for Research on Cancer (2014), "Global battle against cancer won't be won with treatment alone effective prevention measures urgently needed to prevent cancer crisis", Cent Eur J Public Health, 22(1), pp 23, 28 Bai R., Zhang R., Qi H., Yan X and Chen L (2014), "Preparation of Sodium Sulfonates Using by Copper as Catalyst", Asian Journal of Chemistry, 26(21), pp 7226-7228 Bobbio P.A 1960), ―Hydrogenolysis of thioesters‖, The journal of organic chemistry, 26(8), pp 3023-3024 The British Pharmacopoeia Commission (2015), Bristish Pharmacopoeia, the edition on CD-rom 10 Catlin W.E., Jenkins A.M.(1958), ‘Chemical process for producing betachloro ethane sulfonates’ US 2839573 The Unites States Patent and Trademark Ofice 11 Cutler Murray J (2010), "Pharmacokinetics and Therapeutic Uses of Mesna", University of Western Ontario, Electronic Thesis and Dissertation Repository 12 Eberhard E., Alfred K.(1933), ―Process for the preparation of mercaptans‖ US 2031529 63 13 Greco C.C., Martin D.J 1967), ― A simple thiol synthesis‖, The journal of organic chemistry, 33(3), pp 1275-1276 14 Kharasch N (1961), Organic Sulfur Compounds, vol 1, Pregamon Press 15 Hwa Jesse C H Remes Nathaniel L (1967), ―Process of preparing polymethylene sulfide” US 3356656 16 Jarý J., Grossmann V., Doležal S., Labsk´ J 1989), "Preparation of sodium 2-mercapto-[14C]ethanesulfonate", Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 27(8), pp 965-969 17 Johnston T.P., Piper.J.R (1967), ―A new synthesis of 3-mercapto-2mercaptomethyl)propionic acid by phosphorothioate hydrolysis‖, Journal organic chemistry, 32(4), pp 1261-1262 18 Leveque J., Barbarin N., Palacio M., Sulfanyl derivatives and their use as synthesis intermediates 2011, US 8084638 19 Martin B, Mosum E(1991), ―Synthesis of thioglycolic acid‖ US 5023371 20 Marvel C S., Sparberg M S (2003), "Sodium 2-Bromoethanesulfonat", Organic Syntheses, John Wiley & Sons, Inc 21 Monach P A., Arnold L M., Merkel P A (2010), "Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review", Arthritis Rheum, 62(1), pp 9-21 22 Nielsen Morris L(1959), Stone Bobbie D ―Process for preparing thiocarbonates‖, US 2893835 23 Oae S., Okuyama T (1991), Organic sulfur chemistry, CRC Press Pp 324401 24 Otto E., Otto N (1932), ―Process of preparing salts of the chloroethane sulphonic acid‖ US 1888794 25 Pharmaceutical Press (2009), "Mesna", Martindale, pp 1449-1450 26 Reiner A(1990), Process for the preparation of mercaptoethansulfonic acid and sodium salt thereof US 4939291 27 Roger A., Harry E (1936) Marvel C.S., Preparation of halogen alkanesulphonic acids 1936, US2036249 28 Saul Patai (1974), The Chemistry of The Thiol Group, John Wiley &Son vol 64 29 Schramm C H., Karlson R.H.(1954), Preparation of guanidinium mercaptoalkanesulfonate, US 2695310 30 Schramm C H., Lemaire Henry, Karlson R H (1955), "The Synthesis of Mercaptoalkanesulfonic Acids", Journal of the American Chemical Society, 77(23), pp 6231-6233 31 Schramm C H., Walling C T.(1957), Preparation of chloroalkanesulfonates, US 2797239 32 Schramm C H.(1954), Xanthogenato-sulfonates and process for the preparation of mercaptoalkanesulfonates, US 2694723 33 Shaw I C., Graham M I (1987), "Mesna—a short review", Cancer Treatment Reviews, 14(2), pp 67-86 34 Sokol.S., Weiss.U 1950), ― N-arylamides of mercaptoacetic acid‖, Journal of the American chemical society, 72(4), pp 1687-1689 35 Tsuchiya Daisuke, Tabata Masayuki, Moriyama Katsuhiko, Togo Hideo (2012), "Efficient Swern oxidation and Corey–Kim oxidation with ionsupported methyl sulfoxides and methyl sulfides", Tetrahedron, 68(34), pp 6849-6855 36 United States Pharmacoperia NF30, pp 3820 37 Wang Zerong (2010), "Finkelstein Reaction", Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, John Wiley & Sons, Inc 38 Wang Zerong (2010), "Strecker Reaction", Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, John Wiley & Sons, Inc 39 Wardell J.L (1974), ―Preparation of thiols‖, The Chemistry of the Thiol Group, John Wiley & Sons, Inc 40 Ingram G., Tom B.A 1957), ―The Hydrolysis of Sodium Trithiocarbonate and its Reaction with Ethanol‖, Journal of the Chemical society, pp 43284344 41 王新增, 金春华 2012),―一种美司钠 的制备方法‖, CN101628887B 65 Phụ Phụ Phụ Phụ Phụ PHỤ LỤC ục Phổ hồng ngoại Mesna ục Phổ khối lượng Mesna ục Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton Mesna ục Phổ cộng hưởng t carbon Mesna ục Phiếu kiểm nghiệm Mesna 66 Phụ ục Phổ hồng ngoại Mesna 67 Phụ ục 2: Phổ khối lượng Mesna 68 Phụ ục 3: Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton Mesna 69 Phụ ục Phổ cộng hưởng t carbon Mesna 70 Phụ ục 5: Phiếu kiểm nghiệm Mesna 71 72 ... tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat quy mô 100g/ mẻ với hai mục tiêu sau: 1.Xây dựng quy trình tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat quy mô 100 g /mẻ 2.Tinh chế mesna. .. Hình 1.22 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 21 Hình 1.23 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 23 H nh 2.1 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat. .. 1.2 Tổng quan phương pháp tổng hợp mesna 10 1.2.1 Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan sulfonat 10 1.2.2 Tổng hợp mesna qua trung gian thioester 15 1.2.3 Tổng hợp mesna