Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THANH HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1201188 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN ALKYL TRITHIOCARBONAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THANH HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1201188 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN ALKYL TRITHIOCARBONAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện ThS Đào Nguyệt Sƣơng Huyền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dƣợc Đại học Dƣợc Hà Nội HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Lời cho phép em bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Đình Luyện ThS Đào Nguyệt Sương Huyền – người thầy trực tiếp hướng dẫn bảo em từ ngày đầu tham gia nghiên cứu, thầy cô tạo điều kiện giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu đồng thời động viên gặp khó khăn để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Văn Hải, ThS Nguyễn Văn Giang thầy giáo, cô giáo, anh chị kĩ thuật viên Tổng hợp hóa dược - môn Công nghiệp Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em trình học tập nghiên cứu môn Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện tốt cho em suốt trình học tập trường Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tất người bạn đồng hành em suốt năm năm sinh viên đặc biệt thành viên tổ Tổng hợp hóa dược – môn Công nghiệp Dược, người sát cánh bên em, giúp đỡ em vượt qua khó khăn để hoàn thành khóa luận Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình em - người giúp đỡ em chỗ dựa vững chắc, nguồn động viên to lớn em sống học tập Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2017 Sinh viên Đỗ Thanh Hiền MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan mesna 1.1.1 Đặc điểm hóa học .2 1.1.2 Vai trò mesna điều trị 1.2 Các phương pháp tổng hợp mesna 1.2.1 Tổng hợp mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat 1.2.2 Tổng hợp mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat 1.2.3 Tổng hợp mesna qua trung gian muối ethyl 2-sulfoethyl xanthat 1.2.4 Tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 10 1.3 Một số phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ trithiocarbonat .11 1.3.1 Phản ứng thủy phân trithiocarbonat 12 1.3.2 Phản ứng khử hóa trithiocarbonat 12 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu 15 2.2 Dụng cụ, thiết bị 15 2.3 Nội dung nghiên cứu .17 2.4 Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1 Tổng hợp hóa học 17 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết 18 2.4.3 Xác định cấu trúc .18 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 20 3.1 Tổng hợp hóa học 20 3.1.1 Tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1,2-dicloroethan 20 3.1.2 Tổng hợp trung gian monoalkyl trithiocarbonat (natri 2-(dithiocarboxylatothio)ethan sulfonat, (3)) .21 3.1.3 Tổng hợp trung gian dialkyl trithiocarbonat (natri 2,2'(thiocarbonylbis(sulfanediyl))bis(ethan-1-sulfonat), (4)) 26 3.1.4 Tổng hợp mesna từ monoalkyl trithiocarbonat (3) 28 3.1.5 Thủy phân, khử hóa muối sulfonat dialkyl trithiocarbonat (4) 29 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 31 3.3 Xác định cấu trúc .31 3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 31 3.3.2 Phổ khối lượng (MS) 32 3.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) cacbon-13 (13C-NMR) 34 3.4 Bàn luận 35 3.4.1 Về phản ứng tổng hợp hóa học 35 3.4.2 Về cấu trúc sản phẩm 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47 Kết luận 47 Kiến nghị 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon) H-NMR Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) BuOH Butanol AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DMF Dimethylformamid đvC Đơn vị carbon Hpư Hiệu suất phản ứng IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) M Khối lượng MS Mass spectrometry (Phổ khối lượng) Rf Retention factor (Hệ số lưu giữ) SKLM Sắc ký lớp mỏng T Thời gian Tonc Nhiệt độ nóng chảy V Thể tích Xt Xúc tác DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu vật liệu .15 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 15 Bảng 3.1 Kết phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1,2-dicloroethan 20 Bảng 3.2 Khảo sát tỷ lệ mol chất tham gia phản ứng tạo dẫn chất monoalkyl trithiocarbonat (3) 22 Bảng 3.3 Khảo sát lượng dung môi sử dụng phản ứng tạo dẫn chất monoalkyl trithiocarbonat (3) 24 Bảng 3.4 Kết tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat (3) 25 Bảng 3.5 Khảo sát tỷ lệ mol phản ứng tạo dẫn chất dialkyl trithiocarbonat (4) 27 Bảng 3.6 Kết tổng hợp dialkyl trithiocarbonat (4) 28 Bảng 3.7 Kết phân tích phổ hồng ngoại sản phẩm 32 Bảng 3.8 Kết phân tích phổ MS sản phẩm 32 Bảng 3.9 Kết phân tích phổ 1H-NMR sản phẩm 34 Bảng 3.10 Kết phân tích phổ 13C-NMR sản phẩm .35 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học mesna .2 Hình 1.2 Nh m thiol tạo anion thiolat m i trường base Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp natri 2-halogenoethansulfonat Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp 2-S-thiouroni ethansulfonat từ natri 2-bromoethansulfonat .5 Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp guanidini 2-mercaptoethansulfonat từ 2-S-thiouroni ethansulfonat .6 Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp mesna từ natri 2-mercaptoethansulfonat Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian natri benzoylthioethansulfonat Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp mesna từ số thioester Hình 1.9 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối ethyl 2-sulfoethyl xanthat Hình 1.10 Phương trình tổng hợp mesna qua trung gian ethyl 2-sulfoethyl xanthat theo tác giả C H Schramm cộng Hình 1.11 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl 2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 10 Hình 1.12 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl 2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 10 Hình 1.13 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 10 Hình 1.14 Sơ đồ thủy phân monoalkyl trithiocarbonat thành nhóm thiol môi trường acid 12 Hình 1.15 Sơ đồ thủy phân trithiocarbonat m i trường kiềm 12 Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp trans-cycloheptan-1,2-dithiol ((±) - trans - II) .13 Hình 1.17 Sơ đồ tổng hợp PNIPAM-SH 13 Hình 1.18 Sơ đồ phản ứng ethanolamin trithiocarbonat 14 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat…17 Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1,2-dicloroethan20 Hình 3.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat (3) từ natri 2cloroethansulfonat 21 Hình 3.3 Sơ đồ phản ứng tổng hợp trung gian dialkyl trithiocarbonat (4) 26 Hình 3.4 Sơ đồ tổng hợp mesna từ dẫn chất monoalkyl trithiocarbonat (3) 28 Hình 3.5 Hình ảnh sắc ký lớp mỏng phản ứng với ethanolamin 31 Hình 3.6 Cơ chế phản ứng tổng hợp trung gian alkyl trithiocarbonat 36 Hình 3.7 Sơ đồ tạo sản phẩm phụ tinh chế sản phẩm (3) .37 Hình 3.8 Quy trình tổng hợp mesna từ dẫn chất monoalkyl trithiocarbonat (3) 39 Hình 3.9 Cơ chế tổng hợp nhóm thiol monoalkyl trithiocarbonat (3) 40 Hình 3.10 Sơ đồ phản ứng natri trithiocarbonat m i trường acid 40 Hình 3.11 Phản ứng tạo sản phẩm phụ dimesna 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Hóa trị liệu phương pháp phổ biến sử dụng để điều trị bệnh ung thư với hiệu điều trị cao Trong đ , phác đồ điều trị ung thư sử dụng thuốc thuộc nhóm oxazaphosphorin (ifosfamid, cyclophosphamid) đem lại hiệu điều trị nhiều loại ung thư khác (ung thư tinh hoàn, ung thư vú) đồng thời lại gây tác dụng không mong muốn đường tiết niệu (xuất huyết viêm bàng quang) [7], [17] Để khắc phục hạn chế này, mesna định dùng phối hợp để dự phòng độc tính phác đồ điều trị ung thư c sử dụng hóa trị liệu [1] Với tầm quan trọng vậy, việc nghiên cứu tổng hợp mesna ngày trọng nhằm cung cấp nguồn nguyên liệu làm thuốc giảm chi phí sản xuất Cho đến nay, mesna tổng hợp nhiều phương pháp khác tổng hợp mesna qua trung gian guanidin, thioester, ethyl 2-sulfoethyl xanthat trung gian trithiocarbonat Trong đ , phương pháp tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat [2], [3], [5] phương pháp nhận nhiều quan tâm có nhiều triển vọng nước ta Tuy nhiên, phương pháp tác giả chưa tách riêng hỗn hợp sản phẩm trung gian chứng minh rõ ràng cấu trúc chúng mà tiến hành phản ứng giai đoạn để thu mesna, nhằm hoàn thiện phương pháp tổng hợp mesna qua trung gian tiến hành đề tài ―Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat ‖ với mục tiêu: Tổng hợp trung gian monoalkyl trithiocarbonat dialkyl trithiocarbonat Tổng hợp mesna từ dẫn chất alkyl trithiocarbonat Phụ lục 3.4 Phổ đồ 1H-NMR mở rộng trung gian dialkyl trithiocarbonat (4) Phụ lục 3.5 Phổ đồ 1H-NMR mesna tổng hợp từ trung gian monoalkyl trithiocarbonat (3) Phụ lục 3.6 Phổ đồ 1H-NMR mesna chuẩn Phụ lục 4.1 Phổ đồ 13C-NMR trung gian monoalkyl trithiocarbonat (3) Phụ lục 4.2 Phổ đồ 13C-NMR mở rộng trung gian monoalkyl trithiocarbonat (3) Phụ lục 4.3 Phổ đồ 13C-NMR trung gian dialkyl trithiocarbonat (4) dung môi DMSO Phụ lục 4.4 Phổ đồ 13C-NMR mở rộng trung gian dialkyl trithiocarbonat (4) dung môi DMSO Phụ lục 4.5 Phổ đồ 13C-NMR trung gian dialkyl trithiocarbonat (4) dung môi D2O Phụ lục 4.6 Phổ đồ 13C-NMR mesna tổng hợp từ trung gian monoalkyl trithiocarbonat (3) Phụ lục 4.7 Phổ đồ 13C-NMR mesna chuẩn Monoalkyl trithiocarbonat mesna dimesna Phụ lục 5.1 Sắc ký đồ HPLC trung gian monoalkyl trithiocarbonat (3) mẻ Monoalkyl trithiocarbonat Mesna Dialkyl trithiocarbonat Phụ lục 5.2 Sắc ký đồ HPLC trung gian monoalkyl trithiocarbonat (3) mẻ Dialkyl trithiocarbonat Monoalkyl trithiocarbonat Dimesna Phụ lục 5.3 Sắc ký đồ HPLC trung gian dialkyl trithiocarbonat (4) Phụ lục 5.4 Sắc ký đồ HPLC mesna tổng hợp từ monoalkyl trithiocarbonat (3) Phụ lục 6.1 Hình ảnh sắc ký lớp mỏng phản ứng ethanolamin với dialkyl trithiocarbonat (4) ... thu mesna, nhằm hoàn thiện phương pháp tổng hợp mesna qua trung gian tiến hành đề tài Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat ‖ với mục tiêu: Tổng hợp trung gian monoalkyl... mesna tổng hợp nhiều phương pháp khác tổng hợp mesna qua trung gian guanidin, thioester, ethyl 2-sulfoethyl xanthat trung gian trithiocarbonat Trong đ , phương pháp tổng hợp mesna qua trung gian. .. Các phƣơng pháp tổng hợp mesna 1.2.1 Tổng hợp mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat Quá trình tổng hợp mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat thể qua bốn giai đoạn: