Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian muối bunte ở quy mô 10 gmẻ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - TRƯƠNG THỊ THẢO NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN MUỐI BUNTE Ở QUY MÔ 10 G/MẺ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - TRƯƠNG THỊ THẢO MÃ SINH VIÊN: 1301383 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN MUỐI BUNTE Ở QUY MƠ 10 G/MẺ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Đào Nguyệt Sương Huyền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng lòng biết ơn, lời cho phép tơi bày tỏ lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến Ths Đào Nguyệt Sương Huyền TS Nguyễn Văn Hải, người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo từ ngày đầu tham gia nghiên cứu, thầy cô tạo điều kiện tốt để giúp đỡ, truyền thụ cho kiến thức kinh nghiệm q báu, ln động viên, khích lệ để tơi hồn thành tốt khóa luận Tơi vơ biết ơn PGS.TS Nguyễn Đình Luyện ThS Nguyễn Văn Giang cho nhiều lời khuyên, kinh nghiệm suốt thời gian thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện tốt cho suốt q trình học tập, nghiên cứu trường Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới anh chị, người bạn thực nghiên cứu phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ mơn Cơng nghiệp Dược, anh chị bạn sát cánh bên tôi, giúp đỡ tôi, vượt qua khó khăn q trình nghiên cứu Cuối khơng thể thiếu nguồn động viên tinh thần to lớn toàn thể gia đình bạn bè suốt thời gian qua để giúp tơi vượt qua khó khăn, thăng trầm, giữ vững niềm tin Tôi xin chân thành cảm ơn họ Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Trương Thị Thảo MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm hóa học mesna 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.2 Tác dụng dược lý mesna 1.3 Các phương pháp tổng hợp mesna 1.3.1 Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroni ethansulfonat 1.3.2 Tổng hợp mesna qua trung gian thioester 1.3.3 Tổng hợp mesna qua trung gian muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat 1.3.4 Tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat 11 1.4 Một số phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte 11 1.4.1 Phương pháp tổng hợp muối Bunte 12 1.4.2 Phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu 16 2.2 Dụng cụ, thiết bị 16 2.3 Nội dung nghiên cứu 17 2.4 Phương pháp nghiên cứu 18 2.4.1 Tổng hợp hóa học 18 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết 18 2.4.3 Xác định cấu trúc 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte quy mơ phòng thí nghiệm 20 3.1.1 Tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat (II) 20 3.1.2 Tổng hợp muối natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat (III) 20 3.1.3 Tổng hợp mesna 24 3.2 Tổng hợp mesna quy mô 10 g/mẻ 27 3.2.1 Tổng hợp muối natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat 27 3.2.2 Tổng hợp mesna 29 3.3 Kiểm tra độ tinh khiết 29 3.4 Xác định cấu trúc 30 3.4.1 Phổ hồng ngoại (IR) 31 3.4.2 Phổ khối lượng (MS) 31 3.4.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) Carbon-13 (13CNMR) 32 3.5 Bàn luận 33 3.5.1 Về tổng hợp hóa học 33 3.5.2 So sánh với phương pháp khác 38 3.5.3 Về cấu trúc sản phẩm 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT 13 C-NMR H-NMR Số thứ tự Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon) Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) n-BuOH Butanol AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo KLPT Khối lượng phân tử đvC Đơn vị carbon H Hiệu suất phản ứng IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) M Khối lượng MS Mass spectrometry (Phổ khối lượng) Rf Retention factor (Hệ số lưu giữ) SKLM Sắc ký lớp mỏng tpư Thời gian phản ứng tonc Nhiệt độ nóng chảy V Thể tích mL Mililit Xt Xúc tác m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion tº Nhiệt độ phản ứng δ Độ chuyển dịch hóa học DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Hiệu suất phản ứng điều chế natri 2-halogenoethansulfonat Bảng 1.2 Kết tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm dung dịch lưu huỳnh dioxid……………………………………………………………… 13 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu………………………………………… 16 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị…………………………… ….……16 Bảng 3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ thể tích nước : ethanol đến hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (III) …………………………………… … 22 Bảng 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (III).……………………………………………………………… ….22 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol chất natri 2cloroethansulfonat : natri thiosulfat pentahydrat đến hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (III)…………… 23 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ thể tích methanol : nước tinh chế sản phẩm đến hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (III)………………… ….24 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ thể tích 1,4-dioxan : nước đến hiệu suất tổng hợp mesna………………………………………………… ….25 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi sử dụng đến hiệu suất tổng hợp mesna……………………………………… 26 Bảng 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ acid đến hiệu suất tổng hợp mesna……………………………………………………………………… ….26 Bảng 3.8 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ giai đoạn thủy phân đến hiệu suất tổng hợp mesna……………………… 27 Bảng 3.9 Kết lặp lại quy trình tổng hợp muối natri S-(2sulfonatoethyl)sulfurothioat……………………………………………………28 Bảng 3.10 Kết giá trị Rf, tºnc chất tổng hợp được….…… ………30 Bảng 3.11 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) chất 31 Bảng 3.12 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) chất 31 Bảng 3.13 Kết phân tích phổ 1H-NMR chất……………… ……32 Bảng 3.14 Kết phân tích phổ 13C-NMR chất……………… ……33 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Cấu trúc hóa học mesna…………………………………….….…2 Hình 1.2 Nhóm thiol tạo anion thiolat môi trường base……………… Hình 1.3 Cơ chế giải độc chất chuyển hóa ifosfamid mesna…… Hình 1.4 Cơ chế giải độc acrolein mesna Hình 1.5 Cơ chế giải độc mesna cách tăng đào thải cystein…… .4 Hình 1.6 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan sulfonat… Hình 1.7 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian thioester tác giả Alberto Reiner cộng sự……………………………………………………….7 Hình 1.8 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna từ số thioester nhóm tác giả Trung Quốc………………………………………………………………………8 Hình 1.9 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian muối ethyl-2sulfoethyl xanthat………………………………………………… ……………9 Hình 1.10 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat…… Hình 1.11 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna từ ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo tác giả C H Schramm cộng sự…………………… 10 Hình 1.12 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 1……………………10 Hình 1.13 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp tác giả J Leveque cộng - Hướng 2…… 10 Hình 1.14 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat .11 Hình 1.15 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ alkyl halogenua kim loại kiềm thiosulfat…………………………………………………………… … 12 Hình 1.16 Sơ đồ phản ứng tổng hợp acid S-2-aminoethylthiosulfuric…… 13 Hình 1.17 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte thơm từ sulfenyl clorid kim loại kiềm sulfit……………………………………………………………….…13 Hình 1.18 Sơ đồ phản ứng tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm dung dịch lưu huỳnh dioxid………………………………………… .13 Hình 1.19 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ disulfid muối bisulfit kim loại kiềm………………………………………………………… ……….14 Hình 1.20 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ epoxyalkan natrithiosulfat………………………………………………………… ………15 Hình 1.21 Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte … 15 Hình 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian muối natri S-(2sulfonatoethyl)sulfurothioat…………………………………………… …….18 Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat 20 Hình 3.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối natri S-(2- sulfonatoethyl)sulfurothioat 21 Hình 3.3 Sơ đồ phản ứng tạo mesna từ muối natri S-(2- sulfonatoethyl)sulfurothioat (III) .24 Hình 3.4 Cơ chế phản ứng (SN2) tổng hợp trung gian muối Bunte từ natri 2cloroethansulfonat natri thiosulfat….………………………………….……34 Hình 3.5 Cơ chế phản ứng thủy phân muối Bunte môi trường acid….…36 Hình 3.6 Sơ đồ phản ứng tạo sản phẩm phụ disulfur - dimesna……… …… 37 Hình 3.7 Sơ đồ phản ứng tạo lưu huỳnh natri thiosulfat môi trường acid……… ……………………………………………………………………37 21 Leveque J., Barbarin N., Palacio M (2011), "Sulfanyl derivatives and their use as synthesis intermediates", US8084638B2, The Unites States Patent and Trademark Office 22 M Abbasi, M R Mohammadizadeh, N Saeedi (2016), "The synthesis of symmetrical disulfides by reacting organic halides with Na2S2O3·5H2O in DMSO", Royal Society Of Chemistry, 40, pp 89-92 23 Marvel C S., Sparberg M S (2003), "Sodium 2- Bromoethanesulfonate", Organic Syntheses, John Wiley & Sons, Inc 24 Oae S., Okuyama T (1991), "Organic sulfur chemistry", CRC Press., pp 324- 401 25 Pharmaceutical Press, (2009), "Mesna", Martindale, pp 1449-1450 26 Reiner A (1990), "Process for the preparation of mercaptoethansulfonic acid and sodium salt thereof", US4939291, The Unites States Patent and Trademark Office 27 Schramm C H., Karlson R H (1954), "Preparation of guanidinium mercaptoalkanesulfonate", US2695310, The Unites States Patent and Trademark Office 28 Schramm C H., Lemaire H., Karlson R H (1955), "The Synthesis of Mercaptoalkanesulfonic Acids", Journal of the American Chemical Society, 77(23), pp 6231- 6233 29 Shaw I C., Graham M I (1987), "Mesna—a short review", Cancer Treatment Reviews, 14(2), pp 67-86 30 Sokol.S.Weiss.U (1950), " N-arylamides of mercaptoacetic acid”, Journal of the American chemical society", 72(4), pp 1687-1689 31 Vermeulen C., Collin S (2006), "Combinatorial synthesis and screening of novel odorants such as polyfunctional thiols", Comb Chem High Throughput Screen, 9(8), pp 583-90 32 Westlake Harry E., Dougherty Gregg (1941), "The Use of Bunte Salts in Synthesis I The Preparation of Mercaptals", Journal of the American Chemical Society, 63(3), pp 658-659 33 Reeves J T., Camara K., Han Z S., Xu Y., Lee H., Busacca C A., Senanayake C H (2014), "The reaction of Grignard reagents with Bunte salts: a thiol-free synthesis of sulfides", Org Lett, 16(4), pp 1196-9 34 王新增 金春华 (2012), "一种美司钠 的制备方法", CN101628887B PHỤ LỤC Phụ lục Phổ MS chất (III) Phụ lục Phổ IR chất (III) Phụ lục Phổ 1H-NMR chất (III) Phụ lục Phổ 1H-NMR mở rộng chất (III) Phụ lục Phổ 13C-NMR chất (III) Phụ lục Phổ 13C-NMR mở rộng chất (III) Phụ lục Phổ MS chất (V) Phụ lục Phổ IR chất (V) Phụ lục Phổ 1H – NMR chất (V) Phụ lục 10 Phổ 1H – NMR mở rộng chất (V) Phụ lục 11 Phổ 13C – NMR chất (V) Phụ lục 12 Phổ 13C – NMR mở rộng chất (V) Phụ lục Phổ MS chất (III) Phụ lục Phổ IR chất (III) Phụ lục Phổ 1H-NMR chất (III) Phụ lục Phổ 1H-NMR mở rộng chất (III) Phụ lục Phổ 13C-NMR chất (III) Phụ lục Phổ 13C-NMR mở rộng chất (III) Phụ lục Phổ MS chất (V) Phụ lục Phổ IR chất (V) Phụ lục Phổ 1H – NMR chất (V) Phụ lục 10 Phổ 1H – NMR mở rộng chất (V) Phụ lục 11 Phổ 13C – NMR chất (V) Phụ lục 12 Phổ 13C – NMR mở rộng chất (V) ... cứu tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte quy mô 10 g/mẻ” với mục tiêu: Xây dựng quy trình tối ưu hóa thông số để tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte quy mô 10 g/mẻ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1... Khảo sát thơng số để hồn thiện quy trình tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte quy mơ phòng thí nghiệm - Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte quy mô 10 g/mẻ - Sơ kiểm tra độ tinh... 1.3.1 Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroni ethansulfonat 1.3.2 Tổng hợp mesna qua trung gian thioester 1.3.3 Tổng hợp mesna qua trung gian muối ethyl-2-sulfoethyl xanthat 1.3.4 Tổng