Viên nang chứa Pellet Metoprolol succnat phóng thích kéo dài 47,5mg

Nghiên cứu bào chế viên mang chứa Pellet Metoprolol succnat phóng thích kéo dài 47,5mg có độ giải phóng hoạt chất đại diện tiêu chuẩn quy định theo USP XXX

VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg

TÓM TẮT

Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat

phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn qui định theo USP XXX

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế pellet

chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu Nghiên cứu bao pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymethacrylate (eudragit RS 100, eudragit RL 100) hoặc ethyl cellulose trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến Lượng metoprolol trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng 274 nm

Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol

succinat bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel PH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép đùn – tạo cầu ở

tốc độ 750 vòng phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm,…) Việc phối hợp 2 loại euragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng ethyl clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX

Kết luận: Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể bào chế viên nang chứa

pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp

Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài ABSTRACT

FORMULATION OF METOPROLOL SUCCINATE RELEASE PELLETS

SUSTAINED-Duy Dao Minh, Hoai Trang Lương Thi, Hai Nguyen Thien, Minh Vo Xuan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29

Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release

pellets containing metoprolol succinate in which the drug release complied to the specification of USP XXX

Methods: Pellets containing metoprolol succinate were prepared by extrusion

and spheronization process Then, these pellets were coated by either polymethacrylate group (eudragit RS 100, eudragit RL 100) or ethyl cellulose to develop the sustained-release pellets Drug release was tested according to USP XXX Metoprolol succinate was measured by UV- spectrometry

Results: The pellets containing metoprolol succinate were coated by the

mixture of eudragit RS and RL 100 (95:5) or ethyl cellulose with ratio of coating layer about 16.5% was the best fitted to zero-order kinetics and complied with the specification of USP XXX

Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate

sustained-release pellets can be prepared and be used for effective treatment of hypertension

Key words: pellet, metoprolol succinate, sustained-release

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh về tim mạch, cao huyết áp, đau thắt ngực là những bệnh chiếm tỉ lệ cao và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hiện nay Đối với cao huyết áp, bệnh thường là mãn tính, nên ngoài thực hiện một chế độ sinh hoạt, làm việc điều độ, dinh dưỡng hợp lý, việc dùng thuốc cũng cần phải được tuân thủ

nghiêm ngặt theo chế độ trị liệu, đòi hỏi dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dùng trong thời gian dài Metoprolol là thuốc điều trị khá hiệu quả các bệnh cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim, thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1 Nhược điểm của metoprolol là thời gian bán thải ngắn (3-7 giờ) và sinh khả dụng khoảng 50% nên hiệu quả trị liệu không ổn định, dùng thuốc nhiều lần trong ngày Nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) sẽ giúp khắc phục những nhược điểm này Trong số các dạng bào chế PTKD hiện nay thì dạng pellet PTKD ngoài ưu điểm của pellet như phân bố đồng đề trong đường tiêu hóa, không bị lưu giữ quá lâu trong dạ dày còn có ưu điểm của dạng PTKD, đặc biệt với cấu trúc màng bao hạn chế được hiện tượng “dose-dumping’’, cho tốc độ phóng thích hoạt chất thường theo động học bậc 0, giúp ổn định được nồng độ của thuốc trong huyết tương và có thể kiểm soát được tác dụng trị liệu trong nhiều giờ

Mục tiêu của nghiên cứu này ngoài việc tạo ra dạng bào chế mới pellet PTKD chứa metoprolol succinat dùng để phòng ngừa và điều trị bệnh cao huyết áp còn góp thêm những kinh nghiệm trong việc nghiên cứu các chế phẩm PTKD tại Việt Nam, bổ sung thêm các dạng bào chế mới cho thuốc sản xuất trong nước

MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu

Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg có độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu USP XXX

Đối tượng

Nguyên vật liệu

Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma (Poland)), microcrystal cellulose (Avicel PH 101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100 và eudragit RS 100 (Rohm Pharma-Germany), Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis GmbH-Germany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan), ethyl cellulose (EC45 – Dow chemical – USA) Các dung môi và hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất

Trang thiết bị

Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 - Germany), máy ép đùn (Extruder 20 – Caleva - England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 - Caleva - England), máy đo độ hoà tan (Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV-1601 PC SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn (Erweka TYPE TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern - Germany), máy đo khối lượng riêng biểu kiến (Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy cốm (ERWEKA Type GT- L Germany)

Phương pháp nghiên cứu

Bào chế pellet chứa metoprolol succinat

Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu Khảo sát thành phần công thức cũng như các thông số cần thiết cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet tạo thành

Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet PTKD

Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất (GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao trên hệ thống nồi bao đường truyền thống, nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX

Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất (GPHC) Thử nghiệm độ GPHC

được thực hiện theo chuyên luận viên metoprolol succinat PTKD (USP XXX) Viên thử trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8; dùng cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút Tiêu chuẩn về độ GPHC được trình bày trong bảng 1

Bảng 1 Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích Metoprolol succinate theo

USP XXX

Thời gian (giờ)

(%) hoạt chất phóng thích

1 4 8 20

< 25%

Từ 20 % đến 40 % Từ 40 % đến 60 % Không ít hơn 80 %

Định lượng metoprolol succinat Lượng metoprolol succinat trong pellet và trong môi trường phóng thích hoạt chất được xác định bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 274 nm

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Bào chế pellet chứa metoprolol succinat

Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất và tá dược trong điều chế pellet

Thành phần chủ yếu của một pellet gồm dược chất, tá dược độn, tá dược dính Tá dược độn đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo cầu cho pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose, tinh bột và cellulose vi tinh thể (avicel) Chúng có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các tỉ lệ khác nhau

Tuy nhiên về lý thuyết, lactose và tinh bột có ảnh hưởng đến bề mặt của pellet gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6)

Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm cho thấy dùng đơn độc aviel PH 101 làm tá dược độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ dàng cho pellet nên được chọn để nghiên cứu xây dựng công thức CT 1- CT 4

Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu

Metoprolol succinat được trộn với tá dược độn là avicel PH 101, sau đó trộn ướt với tá dược dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn chữ Z (Erweka Type LK5) trong 10 phút Thời gian ủ ẩm là 2 giờ Khối bột ướt sau đó được ép đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt tạo cầu tốc độ 750 vòng/ phút trong thời gian 10 phút Pellet thu được sẽ được sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các tính chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2 mm)

Bảng 2 Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng

phương pháp đùn và tạo cầu

84 - 86 81,5 - 83,5

79 - 81

Caleva) Thời gian Ép liên tục

Tốc độ máy 750 vòng/ phút

Vo tạo hạt cầu

(Spheronizer 250–Caleva)

Thời gian 10 phút / lô 250 gam cốm ướt

Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm

Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo pellet phổ biến hiện nay do tính chất đa năng của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu Tỉ lệ thiết kế giữa dược chất và tá dược phải phù hợp ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh sai số hàm lượng do đóng nang Nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược cao sai số khi đóng nang sẽ dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và đồng đều hàm lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng nang đủ hàm lượng Thường thì tỉ lệ này không quá 15% và còn tuỳ thuộc vào hàm lượng trị liệu của dược chất Do đó trong thành phần các công thức nghiên cứu tỉ lệ khảo sát từ 7,5 – 15% Tá dược dính PVP được dùng khảo sát trong công thức điều chế pellet nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt chắc, dễ tạo cầu cho vi hạt Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 – 4% Trong thiết kế

này, 2 tỉ lệ PVP 2% và 4% được khảo sát Bên cạnh đó dung môi đóng vai trò quan trọng trong sự kết tụ, tạo khối ẩm, ép đùn và làm tròn hạt Sự bay hơi dung môi quá nhanh dẫn đến không tạo hạt Dung môi nhiều dẫn đến sự kết dính, hạt không đều Cồn - nước được sử dụng làm môi tạo hạt với nhiều tỉ lệ khác nhau nhằm đánh giá hiệu suất tạo vi hạt, tính chất cầu của vi hạt Qua sàng lọc, các công thức khảo sát với PVP tỉ lệ 2%, đều có khả năng tạo hạt, tuy nhiên độ chắc của hạt kém, mức độ cầu ít, hiệu suất thấp so với các công thức sử dụng PVP với tỷ lệ 4% Dung môi nước cho kết quả tốt hơn so với hỗn hợp cồn nước

Kết quả thực nghiệm về các tính chất kỹ thuật như hiệu suất tạo hạt, mức độ cầu và tỉ trọng của các lô pellet (CT 1 - CT 4) điều chế với tá dược dính PVP tỷ lệ 4%, dung môi nước được trình bày trong bảng 2

Kết quả thực nghiệm từ bảng 2 cho thấy CT 1 có hiệu suất tạo pellet cao nhưng pellet thiếu độ cầu, trong khi CT 4 cho pellet có độ cầu cao, bề mặt hạt nhẵn nhưng các hạt có xu hướng dính nhau và có kích thước lớn nhỏ không đồng đều CT 2 và CT 3 đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất tạo hạt, độ đồng đều và độ cầu, nhưng CT 3 được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm lượng Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng nang số 0 Kết quả tính chất pellet metoprolol nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong bảng 3

Bảng 3 Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều chế nâng cỡ lô theo qui

trình đã khảo sát

Tính chất (CT 3) Kết quả

Cảm quan (mắt thường hoặc soi kính lúp)

Hạt cầu, gần như cầu, đều

Hiệu suất tạo hạt (P %)

P (<0,6 mm) P (0,6 – 0,8 mm)

P (0,8 – 1,2 mm)

P (>1,2 mm) 0,07 33,3 65,76 0,87

Độ ẩm (%) (n = 3)

4,23 ± 0,15

Độ mài mòn (%) (n = 3)

0,19 ± 0,001

Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n = 3)

0,7201 ± 0,0079

Tốc độ chảy (g/s) (n = 3)

12,15 ± 0,056

metoprolol succinat (%) (n = 3)

12, 44 ± 1, 09

Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol đạt yếu cầu nên tiếp tục thử nghiệm bằng cách bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm tạo pellet PTKD chứa metoprolol succinat

Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet metoprolol PTKD

Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa chọn các thông số của quá trình bao phim

Các polymer thuộc nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC) do không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD (1, 3, 8) Các polyme khảo sát để bao phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao từ 10 - 20% (theo như lý thuyết về tỉ lệ lớp bao PTKD đối với các polyme này)

Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành bao pellet metoprolol với các polyme trên theo 3 tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20% Pellet metoprolol sau khi bao được tiến hành đánh giá tỷ lệ lớp bao thật thông qua xác định hàm lượng hoạt chất trong pellet từ đó tiến hành đánh giá khả năng GPHC theo tiêu chuẩn USP XXX (7) để chọn lựa polyme và tỉ lệ lớp bao phù hợp cho điều chế pellet metoprolol PTKD

Công thức dịch bao và các thông số của qui

trình bao trên nồi bao đường được trình bày trong bảng 4

Bảng 4 Công thức dịch bao tổng quát và các thông số qui trình bao trên nồi

bao đường cải tiến

Công thức dịch bao (%)

Thông số bao với eudragit

Thông số bao với ethyl cellulose

Polyme (*) 7 Khối lượng pellet

70 – 100 g Khối lượng pellet

70 – 100 g

Chất hoá dẻo

1,05(**) Tốc độ nồi 20 – 25 v/ph

Tốc độ nồi 20 – 25 v/ph

Talc 3,5 Nhiệt độ khối viên

30 – 350C Nhiệt độ khối viên

420C

Magie stearat

3,5 Áp suất phun 1 – 1,2 bar Áp suất phun 1 – 1,2 bar

Ethanol 950

84,95 Tốc độ phun 10-25g dịch bao/giờ

Tốc độ phun 10-15g dịch bao/giờ

(*) : Polyme: nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC 45)

(**):Chất hóa dẻo Dibutyl sebacate (DBS) và Triethyl citrate (TEC) sử dụng với tỷ lệ 15% so với lượng polyme bao phim

Chất chống dính là talc và magie stearat

Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg

Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat (eudragit RL/RS 100)

Eudragit RL 100 và RS 100 là những polyme không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá, thường dùng để bao phim nhằm tạo tác động PTKD Tính thấm của eudragit RL 100 cao hơn RS 100 Chúng có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các tỷ lệ thích hợp nhằm cải thiện khả năng GPHC của thuốc Trong nghiên cứu này, eudragit RS 100 và eudragit RL 100 được phối hợp sử dụng trong công thức dịch bao với các tỷ lệ (50:50), (80:20), (90:10), (95:5) và (100:0)

Kết quả thử độ GPHC cho thấy những công thức dịch bao với chất hóa dẻo TEC không thể kiểm soát độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, tốc độ phóng thích nhanh hơn nhiều so với tiêu chuẩn điều này có thể là do TEC tan trong nước tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất khuếch tán ra nhanh hơn Do đó chất hóa dẻo DBS (không tan trong nước) được sử dụng phối hợp chung với polyme bao phim và nhóm nghiên cứu đã tìm ra công thức dịch bao phù hợp,