Viên nang chứa Pellet Metoprolol succnat phóng thích kéo dài 47,5mg

Nghiên cứu bào chế viên mang chứa Pellet Metoprolol succnat phóng thích kéo dài 47,5mg có độ giải phóng hoạt chất đại diện tiêu chuẩn quy định theo USP XXX

VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn qui định theo USP XXX. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu. Nghiên cứu bao pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymethacrylate (eudragit RS 100, eudragit RL 100) hoặc ethyl cellulose trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến. Lượng metoprolol trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng 274 nm. Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu. Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel PH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép đùn – tạo cầu ở tốc độ 750 vòng phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm,…). Việc phối hợp 2 loại euragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng ethyl clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX. Kết luận: Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp. Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài ABSTRACT FORMULATION OF METOPROLOL SUCCINATE SUSTAINED-RELEASE PELLETS Duy Dao Minh, Hoai Trang Lương Thi, Hai Nguyen Thien, Minh Vo Xuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29 Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing metoprolol succinate in which the drug release complied to the specification of USP XXX. Methods: Pellets containing metoprolol succinate were prepared by extrusion and spheronization process. Then, these pellets were coated by either polymethacrylate group (eudragit RS 100, eudragit RL 100) or ethyl cellulose to develop the sustained-release pellets. Drug release was tested according to USP XXX. Metoprolol succinate was measured by UV- spectrometry. Results: The pellets containing metoprolol succinate were coated by the mixture of eudragit RS and RL 100 (95:5) or ethyl cellulose with ratio of coating layer about 16.5% was the best fitted to zero-order kinetics and complied with the specification of USP XXX. Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can be prepared and be used for effective treatment of hypertension. Key words: pellet, metoprolol succinate, sustained-release. ĐẶT VẤN ĐỀ Các bệnh về tim mạch, cao huyết áp, đau thắt ngực là những bệnh chiếm tỉ lệ cao và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hiện nay. Đối với cao huyết áp, bệnh thường là mãn tính, nên ngoài thực hiện một chế độ sinh hoạt, làm việc điều độ, dinh dưỡng hợp lý, việc dùng thuốc cũng cần phải được tuân thủ nghiêm ngặt theo chế độ trị liệu, đòi hỏi dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dùng trong thời gian dài. Metoprolol là thuốc điều trị khá hiệu quả các bệnh cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim, thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1. Nhược điểm của metoprolol là thời gian bán thải ngắn (3-7 giờ) và sinh khả dụng khoảng 50% nên hiệu quả trị liệu không ổn định, dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) sẽ giúp khắc phục những nhược điểm này. Trong số các dạng bào chế PTKD hiện nay thì dạng pellet PTKD ngoài ưu điểm của pellet như phân bố đồng đề trong đường tiêu hóa, không bị lưu giữ quá lâu trong dạ dày còn có ưu điểm của dạng PTKD, đặc biệt với cấu trúc màng bao hạn chế được hiện tượng “dose-dumping’’, cho tốc độ phóng thích hoạt chất thường theo động học bậc 0, giúp ổn định được nồng độ của thuốc trong huyết tương và có thể kiểm soát được tác dụng trị liệu trong nhiều giờ. Mục tiêu của nghiên cứu này ngoài việc tạo ra dạng bào chế mới pellet PTKD chứa metoprolol succinat dùng để phòng ngừa và điều trị bệnh cao huyết áp còn góp thêm những kinh nghiệm trong việc nghiên cứu các chế phẩm PTKD tại Việt Nam, bổ sung thêm các dạng bào chế mới cho thuốc sản xuất trong nước. MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg có độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu USP XXX. Đối tượng Nguyên vật liệu Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma (Poland)), microcrystal cellulose (Avicel PH 101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100 và eudragit RS 100 (Rohm Pharma-Germany), Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis GmbH-Germany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan), ethyl cellulose (EC45 – Dow chemical – USA). Các dung môi và hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. Trang thiết bị Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 - Germany), máy ép đùn (Extruder 20 – Caleva - England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 - Caleva - England), máy đo độ hoà tan (Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV-1601 PC SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn (Erweka TYPE TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern - Germany), máy đo khối lượng riêng biểu kiến (Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy cốm (ERWEKA Type GT- L Germany). Phương pháp nghiên cứu Bào chế pellet chứa metoprolol succinat Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu. Khảo sát thành phần công thức cũng như các thông số cần thiết cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet tạo thành. Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet PTKD Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất (GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao trên hệ thống nồi bao đường truyền thống, nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX. Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất (GPHC). Thử nghiệm độ GPHC được thực hiện theo chuyên luận viên metoprolol succinat PTKD (USP XXX). Viên thử trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8; dùng cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn về độ GPHC được trình bày trong bảng 1. Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích Metoprolol succinate theo USP XXX Thời gian (giờ) (%) hoạt chất phóng thích 1 4 8 20 < 25% Từ 20 % đến 40 % Từ 40 % đến 60 % Không ít hơn 80 % Định lượng metoprolol succinat. Lượng metoprolol succinat trong pellet và trong môi trường phóng thích hoạt chất được xác định bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 274 nm. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bào chế pellet chứa metoprolol succinat Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất và tá dược trong điều chế pellet. Thành phần chủ yếu của một pellet gồm dược chất, tá dược độn, tá dược dính. Tá dược độn đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo cầu cho pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose, tinh bột và cellulose vi tinh thể (avicel). Chúng có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các tỉ lệ khác nhau. Tuy nhiên về lý thuyết, lactose và tinh bột có ảnh hưởng đến bề mặt của pellet gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6). Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm cho thấy dùng đơn độc aviel PH 101 làm tá dược độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ dàng cho pellet nên được chọn để nghiên cứu xây dựng công thức CT 1- CT 4. Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu. Metoprolol succinat được trộn với tá dược độn là avicel PH 101, sau đó trộn ướt với tá dược dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn chữ Z (Erweka Type LK5) trong 10 phút. Thời gian ủ ẩm là 2 giờ. Khối bột ướt sau đó được ép đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt tạo cầu tốc độ 750 vòng/ phút trong thời gian 10 phút. Pellet thu được sẽ được sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ. Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các tính chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2 mm). Bảng 2. Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng phương pháp đùn và tạo cầu Tỷ lệ (%) Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 Metoprolol succinat 7,5 10 12,5 15 Avicel PH 101 86,5 - 88,5 84 - 86 81,5 - 83,5 79 - 81 PVP K30 2 - 4 2 - 4 2 - 4 2 – 4 Dung môi (1) vđ vđ vđ vđ Khảo sát công thức Tổng cộng 100 100 100 100 P (%) (0,6 – 1,2 mm) (2) 98,8 99,25 99,06 73,75 Mức độ cầu ++ +++ +++ +++ Tính chất pellet Khối lượng riêng (g/ml) - 0,76 0,72 - Các thông số thiết bị ép đùn – tạo cầu Ép đùn (Extruder 20- Tốc độ máy 22 vòng/phút Caleva) Thời gian Ép liên tục Tốc độ máy 750 vòng/ phút Vo tạo hạt cầu (Spheronizer 250–Caleva) Thời gian 10 phút / lô 250 gam cốm ướt (1)Dung môi: cồn – nước, tỷ lệ (1 : 0), (0,75 : 0,25), (0,5 : 0,5), (0,25 : 0,75), (0 : 1) (2) Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo pellet phổ biến hiện nay do tính chất đa năng của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu. Tỉ lệ thiết kế giữa dược chất và tá dược phải phù hợp ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh sai số hàm lượng do đóng nang. Nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược cao sai số khi đóng nang sẽ dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và đồng đều hàm lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng nang đủ hàm lượng. Thường thì tỉ lệ này không quá 15% và còn tuỳ thuộc vào hàm lượng trị liệu của dược chất. Do đó trong thành phần các công thức nghiên cứu tỉ lệ khảo sát từ 7,5 – 15%. Tá dược dính PVP được dùng khảo sát trong công thức điều chế pellet nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt chắc, dễ tạo cầu cho vi hạt. Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 – 4%. Trong thiết kế [...]... (n = 3) ± 0,0079 Tốc độ chảy (g/s) 12,15 ± 0,056 (n = 3) Hàm metoprolol lượng 12, 44 ± 1, 09 succinat (%) (n = 3) Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol đạt yếu cầu nên tiếp tục thử nghiệm bằng cách bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm tạo pellet PTKD chứa metoprolol succinat Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet metoprolol PTKD Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa chọn... succinat 47,5 mg PTKD đạt tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo sát lại, tiến hành đóng nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg (viên nang PTKD-EU) và đánh giá độ GPHC theo USP XXX Kết quả trình bày trong hình 1 Với dịch bao là ethyl cellulose Dựa trên kết quả bao với eudragit tạo viên nang chứa pellet metoprolol PTKD 47,5 mg có độ GPHC đạt USP XXX, tiến hành thay eudragit bằng ethyl cellulose... dịch bao có thể điều chế được pellet chưa dược chất Metoprolol succinate có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 30 trong khi DBS thì không Bao bằng ethyl cellulose với tỷ lệ lớp bao khoảng 16,5 %, kết quả GPHC của pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg đạt tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo sát lại, tiến hành đóng nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg (viên nang PTKD-EC) và đánh giá độ GPHC... hợp eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc ethyl cellulose làm mang bao với tỷ lệ lớp bao khoảng 16,5% cho thấy chế phẩm điều chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX Kết quả này cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp ... 102, 61, 52, 40 97 25 – 73 60 12 84, 77, 02 59 98 > 80 20 Kết quả từ hình 1 và hình 2 cho thấy, độ GPHC của viên nang PTKD-EU và viên nang PTKD-EC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học phóng thích bậc 0 Đây là điều kiện lý tưởng cho dạng bào chế PTKD mà các nhà bào chế quan tâm KẾT LUẬN Pellet chứa metoprolol succinat được điều chế thành công bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu với thành phần công thức và... đường tiêu hoá nên thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD (1, 3, 8) Các polyme khảo sát để bao phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao từ 10 - 20% (theo như lý thuyết về tỉ lệ lớp bao PTKD đối với các polyme này) Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành bao pellet metoprolol với các polyme trên theo 3 tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20% Pellet metoprolol sau khi bao được tiến hành đánh... đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất tạo hạt, độ đồng đều và độ cầu, nhưng CT 3 được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm lượng Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng nang số 0 Kết quả tính chất pellet metoprolol nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong bảng 3 Bảng 3 Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều chế nâng cỡ lô theo qui trình đã khảo sát Tính chất (CT 3) quan Cảm Kết quả (mắt Hạt cầu, gần thường... Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat (eudragit RL/RS 100) Eudragit RL 100 và RS 100 là những polyme không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá, thường dùng để bao phim nhằm tạo tác động PTKD Tính thấm của eudragit RL 100 cao hơn RS 100 Chúng có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các tỷ lệ thích hợp nhằm cải thiện... thấy tỷ lệ RS 100 càng cao độ GPHC càng chậm và kéo dài Mặc dù độ GPHC chưa đạt yêu cầu theo USP XXX nhưng hoàn toàn có triển vọng điều chế được pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt USP 30 khi tăng tỷ lệ RS 100: RL 100 lên 95:05 trong công thức dịch bao phim Kết quả thực nghiệm được trình bày trong bảng 6 Bảng 6 Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit... và 20% Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3) Thời RS: RL = 95:05 gian (giờ) USP XXX Tỷ lệ lớp bao Tỷ lệ lớp bao Tỷ lệ lớp bao (%) thực tế 10% thực tế 16,6% thực tế 20% 1 23,86 4,98 0,09 2 50.68 6,94 3,67 4 75,68 22,55 13,97 20 – 40 8 92,79 53,55 41,51 40 – 60 < 25 20 97,59 > 80 Với Tỷ lệ eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) và tỷ lệ lớp bao khoảng 16,6 %, kết quả GPHC của pellet metoprolol succinat . VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol. clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc