BÁO CÁO HỌC PHẦN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU BOSUTINIB

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BỘ MƠN HĨA DƯỢC BÁO CÁO HỌC PHẦN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU BOSUTINIB Tên sinh viên: Võ Nhất Phương MSSV: 515166100 Lớp: Dược văn 2-2017 Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Thái Khắc Minh Thành phố Hồ Chí Minh - 2020 MỤC LỤC Giới thiệu bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 2 Tổng quan nhóm thuốc đích tác động 3 Tên khoa học, tên thông dụng, tên thương mại Công thức Cơ chế tác động – Liên quan đến cấu trúc tác dụng Phương pháp điều chế 10 Tính chất lý hóa 12 Kiểm nghiệm 12 Công dụng- cách dùng- đường dùng 12 10 Tài liệu tham khảo 14 1 Giới thiệu bệnh bạch cầu mạn dòng tủy Máu người gồm thành phần tế bào chính: hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu.Nguồn gốc loại tế bào xuất phát từ loại tế bào chung tủy xương, gọi “tế bào gốc tạo máu” Chúng phát triển, trưởng thành thực chức đặc biệt, sau lại già đi, chết dần, thay tế bào Quá trình xảy nhịp nhàng thể ln kiểm sốt nghiêm ngặt Tuy nhiên bệnh bạch cầu, nhiều bạch cầu sinh tủy xương nhiều trình bị xáo trộn, vượt khả kiểm sốt thể Bệnh bạch cầu mạn tính dịng tủy có tăng sinh bất thường tế bào bạch cầu hạt, nhiên tế bào cịn biệt hóa tốt, đảm nhận phần chức thể Đó lý bệnh bạch cầu mạn thường diễn biến chậm triệu chứng không rầm rộ dạng bệnh bạch cầu cấp tính Các nhà khoa học phát tổn thương thay đổi nhiễm sắc thể gây bệnh bạch cầu mạn dòng tủy Nhiễm sắc thể có chứa DNA, giúp xác định cách thức để tế bào trưởng thành phát triển.Vì tổn thương nhiễm sắc thể dẫn tới thay đổi chức hoạt động tế bào.Sự thay đổi đặc trưng bệnh lý nằm nhiễm sắc thể: số số 22 Vì lý chưa rõ, nhiễm sắc thể bị đứt rời đoạn hoán đổi vị trí lẫn Sau tạo nên nhiễm sắc thể đột biến có kích thước ngắn với đoạn nhiễm sắc thể số 22 đoạn nhiễm sắc thể số Người ta gọi nhiễm sắc thể Philadelphia (hay viết tắt nhiễm sắc thể Ph) Sự hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia dẫn đến xếp lại đoạn DNA tương ứng nằm nhiễm sắc thể Khi gien hình thành, gọi gien BCR-ABL (gồm đoạn gien BCR nhiễm sắc thể số 22 gắn với gien ABL nhiễm sắc thể số 9) Gien BCR-ABL thúc đẩy tế bào tăng sinh nhanh chóng, khơng ngừng nghỉ, lại ngăn cản trình tế bào bạch cầu già chết Đây mầm mống sinh bệnh bạch cầu mạn dịng tủy Sự hình thành nhiễm sắc thể (NST) Philadelphia gien BCR-ABL(nguồn: www.medscape.com) 2 Tổng quan nhóm thuốc đích tác động 2.1 Tyrosine kinase, chức sinh học vai trò bệnh ung thư -Cấu trúc Tyrosine kinase Tất protein tyrosine kinase có số đặc điểm cấu trúc nhận dạng có vị trí gắn với ATP, nhóm gamma-phosphate phân tử ATP liên kết với enzyme vị trí xúc tác enzyme axit amin, hai chuỗi peptide phổ biến tyrosine kinase protein -Các họ Tyrosine kinase Tyrosine kinase chia thành hai họ chính: + Các kinase liên kết với thụ thể xuyên màng (kinase thụ thể) + Các kinase protein tế bào chất (kinase không thụ thể) Hơn 90 protein tyrosine kinase (PTK) tìm thấy gen người Chúng chia thành hai lớp, tyrosine kinase thụ thể không thụ thể -Thụ thể tyrosine kinase Đến năm 2004, 58 thụ thể tyrosine kinase (RTKs) phát hiện, chia thành 20 phân nhóm Chúng đóng vai trị then chốt hoạt động đa dạng tế bào bào gồm tăng trưởng, biệt hóa, trao đổi chất, bám dính, vận động, chết tế bào RTKs bao gồm miền ngoại bào, có khả liên kết phối tử cụ thể, miền xuyên màng miền xúc tác nội bào, có khả liên kết phosphoryl hóa chất chọn Liên kết phối tử với khu vực ngoại bào gây loạt xếp lại cấu trúc RTKs dẫn đến kích hoạt enzyme Cụ thể, di chuyển số phần miền kinase cho phép truy cập vào adenosine triphosphate (ATP) chất đến vị trí hoạt động Điều kích hoạt loạt kiện thơng qua q trình phosphoryl hóa protein nội bào mà cuối truyền ("tải nạp") tín hiệu ngoại bào đến nhân, gây thay đổi biểu gen Nhiều RTKs có liên quan đến phát sinh ung thư, đột biến gen dịch mã nhiễm sắc thể, đơn giản biểu mức Trong trường hợp, kết kinase siêu hoạt động, tạo kích thích tăng trưởng khơng phụ thuộc vào ligand, sinh tế bào ung thư -Tyrosin kinase tế bào chất (khơng thụ thể) Ở người, có 32 protein tyrosine kinase Tyrosine kinase không thụ thể xác định protein gây ung thư v-Src Hầu hết tế bào động vật có chứa nhiều thành viên họ Src tyrosine kinase Một loại virus sarcoma gà tìm thấy mang phiên đột biến gen Src tế bào bình thường Gen v-src bị đột biến ức chế tích hợp bình thường hoạt động enzyme, đặc trưng gen SRC (c-src) tế bào Các thành viên gia đình SRC tìm thấy có vai trị điều chỉnh nhiều q trình truyền tin Ví dụ, thụ thể kháng nguyên tế bào T dẫn đến tín hiệu nội bào cách kích hoạt Lck Fyn , hai protein có cấu trúc tương tự Src 2.2 Các loại thuốc điều trị ung thư Hiện nay, có loại thuốc điều trị ung thư sau: - Thuốc hóa trị liệu: yếu tố liên kết alkyl,yếu tố gây ảnh hưởng tới chức tế bào thông qua việc gắn vào AND, protein hay ARN; yếu tố kháng chuyển hóa chất tương tự thay cho chất chuyển hóa thiết yếu tổng hợp AND hay ARN tế bào ung thư; loại kháng sinh kháng khối u, tích hợp phá vỡ AND; chất ức chế enzym topoisomerase, ngăn chặn chép DNA; tác nhân liên kết với tubulin, ngăn chặn vi ống hình thành trình nguyên phân - Thuốc kháng thể đơn dòng (mAbs – Monoclonal antibodies):Kháng thể đơn dòng tác nhân sinh học có kích thước lớn, tổng hợp từ sinh vật sống, nghiên cứu phát triển phịng thí nghiệm nhằm mục đích nhận biết gắn đặc hiệu đích tế bào ung thư hay vịng tuần hồn.Ví dụ trastuzumab có đích protein HER2 hay bevacizumab nhắm vào nhân tố tăng trưởng mạch máu nội mô (VEGF – Vascular endothelial growth factor) -Tổ hợp thuốc – kháng thể (ADCs – Antibody-drug conjugates):Các ADC gồm phân tử thuốc gắn với kháng thể, chúng có chế tác dụng song song: kháng thể có khả gắn vào phân tử đặc hiệu tế bào ung thư, kích thích nhập nội bào thuốc, sau đó, phân tử thuốc giải phóng gây chết tế bào ung thư “brentuximab vedotin” dùng điều trị vài loại ung thư hệ bạch huyết (lymphoma) “trastuzumab emtansine” dùng điều trị ung thư ngực giai đoạn muộn sau điều trị với conventional chemotherapeutics - Thuốc cấu trúc phân tử nhỏ: loại thuốc thuốc phân tử nhỏ thuốc ức chế Tyrosin kinase (TKIs – Tyrosine kinase inhibitors), yếu tố ức chế protein (Tyrosin kinase) nằm bên bộc lộ bề mặt tế bào ung thư Ví dụ thuốc: Bosutinib,Imatinib… 2.3 Thuốc cấu trúc nhỏ tác động lên thụ thể tyrosine kinase – Bosutinib Nhóm thuốc cấu trúc nhỏ tác động lên thụ thể tyrosine kinase bao gồm thuốc: Imatinib,Nilotinib,Dasatinib,Bosutinib,Ponatinib … Trong thuốc điều trị đầu tay thị trường Imatinib, thuốc đời vào năm 1991 đưa vào trị trường năm 2001 tạo bước đột phá điều trị ung thư, tạo tiền đề cho việc “ Cá thể hóa điều trị “ , xét nghiệm di truyền tế bào ung thư tế bào thường, bác sĩ thay đổi cách thức điều trị phù hợp với nhu cầu bệnh nhân, dùng thuốc nhắm tới gene hay protein chuyên biệt/đặc hiệu cần cho phát triển tồn tế bào ung thư.Mặc dù hệ thứ Imatinib đạt tỉ lệ đáp ứng cao tỷ lệ tái phát thấp số bệnh nhân gặp phải tình trạng kháng thuốc khơng dung nạp thuốc Imatinib Hiện có dạng kháng thuốc: đột biến sai nghĩa vùng gen mã hóa enzyme Abl kinase,biểu mức Bcr-Abl,sự tăng sản xuất protein huyết tương xuyên màng kích hoạt thành lập phân tử tín hiệu xi dịng Scr-family kinase Do đời thuốc –tinib hệ tạo nhiều lựa chọn điều trị phù hợp cho bệnh nhân, việc phối hợp thuốc-tinib nhóm tăng hiệu điều trị Thuốc Cấu trúc Imatinib Số liên kết Hydro Acid amin liên kết Hydro Cấu dạng gắn kết Khám phá Tình trạng năm 2017 Met-318, Không hoạt động Sàng lọc thuốc Liệu pháp đầu tay thị trường Không hoạt động Thiết kế thuốc hợp lý Liệu pháp hàng hai thị trường Hoạt động Thiết kế thuốc hợp lý Liệu pháp hàng hai thị trường (STI571) Thre-315 Asp-381 Ile-380 His-361 Nilotinib (AMN107 ) Met-318, Thre-315 Dasatinib (BMS345825 Met-318, Thre-315 Asp-381 Glu-286 Bosutinib - - Không hoạt động Thiết kế thuốc hợp lý Liệu pháp hàng hai thị trường Met-318 Không hoạt động Thiết kế thuốc hợp lý Liệu pháp hàng hai thị trường (SKI-606) Ponatinib (AP24534) Asp-381 Glu-286 His-381 Nguồn: Thái Khắc Minh (2020),Chất ức chế enzyme Bcr-Abl tyrosine kinase Thuốc Bosutinib: -Ngày 30 tháng 2012 công ty dược Pfizer công bố FDA chấp thuận việc ứng dụng thuốc Bosutinib cho bệnh nhân điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính có nhiễm sắc thể Ph + Ngày 19 tháng 12 năm 2017,FDA chấp thuận Bosulif (bosutinib) công ty dược Pfizer điều trị bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính có nhiễm sắc thể Ph + chẩn đoán (CML) Bosutinib chất ức chế Bcr-Abl kinase để điều trị bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính nhiễm sắc thể (Ph +) Philadelphia (C +) nhứng bệnh nhân kháng không dung nạp với phác đồ điều trị khác So với thuốc ức chế tyrosine kinase khác, có hồ sơ độc tính huyết học thuận lợi Điểm đặc biệt Bosutinib vừa chất vừa có tác dụng ức chế bơm P-glycoprotein, hiệu loại ung thư khơng có dạng đột biến Threonin 315 chuyển thành Isoleucin Tên khoa học, tên thông dụng, tên thương mại 3.1 Tên khoa học 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile 3.2 Tên thông dụng:Bosutinib 3.3 Tên thương mại: BOSULIF 3.4 Một số chế phẩm Bosutinib thị trường Tên thương mại Đường dùng Dạng bào chế Hàm lượng Nhà sản xuất Bosulif 100 mg PO Viên nén bao phim 100 mg Pfizer Bosulif 400 mg PO Viên nén bao phim 400 mg Pfizer Bosulif 500 mg PO Viên nénbao phim 500 mg Pfizer Công thức 4.1 Công thức phân tử :C26H29Cl2N5O3 4.2 Khối lượng phân tử 530.446 g/mol g·mol−1 4.3 Công thức cấu tạo phẳng Cl Cl HN O N O N O N N 4.4 Công thức không gian lập thể Cơ chế tác động – Liên quan cấu trúc tác dụng 5.1 Cơ chế: Trong thể, enzym tyrosine kinase giữ vai trị quan trọng việc chuyển nhóm phosphate từ adenosine triphosphate vào protein tế bào Các nhóm phosphate gắn vào amino acid protein Quá trình phosphate hóa protein đóng vai trị quan trọng truyền tín hiệu tế bào liên quan đến hoạt động tế bào phân chia, sống phát triển tế bào Cấu trúc Bosutinib dựa khung quinoline có cấu trúc liên quan đến quinazoline Sàng lọc nấm men phụ thuộc Src kinase dẫn đến đặc tính carbonitrile 4-anilino-3-quinoline chất ức chế Src Bosutinib ức chế Src, Abl loạt kinase tyrosine serinethreonine Bosutinib ức chế tế bào biểu loạt đột biến, số dẫn đến kháng imatinib, đột biến T315 kháng hoàn toàn với bosutinib Bosutinib ức chế Scr (Nguồn: http://www.brimr.org/Reprints/165.pdf) Bosutinib ức chế Abl (Nguồn: http://www.brimr.org/Reprints/165.pdf) 5.2Liên quan cấu trúc tác dụng Nguồn:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3320885/?utm_source=zalo&utm_me dium=zalo&utm_campaign=zalo&zarsrc=30 Cấu trúc bosutinib xác thực liên kết với miền Abl tyrosine kinase A) Tương tác bosutinib (màu xanh) với vùng lề Abl (màu vàng) Để so sánh, chế độ liên kết erlotinib (màu đỏ) gefitinib (màu hồng) hiển thị thu cách xếp cấu trúc hợp chất liên kết với EGFR (mã pdb 1M17 2ITY cho erlotinib gefitinib, tương ứng) vùng lề Abl B) Các tương tác bosutinib T315 V299 Abl hiển thị Dư lượng T315 V299 hiển thị dạng que bề mặt màu vàng, bosutinib hiển thị dạng que màu xanh, với đồ mật độ điện tử 2Fo-Fc hiển thị dạng lưới màu xanh Đột biến T315I mô que đen mỏng, đụng độ với bosutinib hiển thị dạng chấm đen C) Các đường cong liên kết để bosutinib liên kết với Src đột biến Src T338I Cường độ huỳnh quang đo 480nm vẽ hàm tổng nồng độ bosutinib Hình nhỏ cho thấy nhìn mở rộng đường cong ràng buộc cho Src D) Các đường cong ràng buộc cho vandetanib liên kết với Abl, Src đột biến Src T338I Cường độ phát xạ huỳnh quang đo 440 nm, với kích thích 280nm, vẽ hàm tổng nồng độ vandetanib E) Cấu hình vịng lặp P cấu trúc (hiển thị màu vàng, hai phần dư bị rối loạn biểu thị đường màu vàng nét đứt), so với cấu trúc quan sát cấu trúc cocatin imatinib (mã pdb 1IEP, hiển thị màu xám) phức chất Abl (mã pdb 2G1T, hiển thị màu nâu) Cuộc đụng độ Y253 bosutinib xảy sụp đổ vòng lặp P hiển thị dạng chấm đen Phương pháp điều chế Tổng hợp Bosutinib từ axit 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic.Qui trình bắt đầu với phản ứng ester hóa, nitrat hóa,khử,đóng vịng,Clo hóa hai phản ứng amin hóa liên tiếp Các chất trung gian phân tử đích xác định H-NMR, 13 C-NMR, MS độ tinh khiết tất hợp chất xác định HPLC Qui trình: Hợp chất axit 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic ester hóa sau alkyl hóa với 1-bromo-3-chloropropane để đủ khả trung gian hợp chất với suất 90,0% Nitrat hợp chất với axit nitric axit axetic cho hợp chất Hợp chất khử sắt bột clorua amoni để tạo hợp chất hiệu suất đạt yêu cầu (91,5%) Để có mức giảm tốt hơn, Pd / C sử dụng để khử hợp chất thay Fe / NH4Cl Tuy nhiên, Pd / C cho chuyển đổi không đầy đủ (hiệu suất 85%) sau thời gian phản ứng dài (18 giờ) Hợp chất phản ứng với 3,3-diethoxypropionitrile để thu hợp chất Trong bước này, hợp chất không phản ứng trực tiếp với 3,3-diethoxypropionitrile, xúc tác axit trifluoroacetic, chuyển đổi thành 3-oxopropanenitrile, sau 3oxopropanenitrile phản ứng với phenylamine để tạo thành sở Schiff Do liên hợp p-π, bazơ Schiff chuyển sang dạng khác hợp chất Đóng vịng hợp chất với natri hydroxit Clo hóa hợp chất có khả POCl3 Sản phẩm cuối 10 thu sau hai phản ứng với amin khác So với phương pháp khác, phương pháp tốn ngun liệu ban đầu sử dụng rẻ nhiều, tiêu tốn thời gian cho suất cao Những kết báo cáo cung cấp khả sản xuất qui mô công nghiệp O O O 1-bromo-3-chloropropane CH3OH OCH3 HO HO OCH3 OH O O O Cl O O H2 N O O2N Fe/NH4Cl HNO3 OCH3 OCH3 O Cl O Cl O O NC O HN NaOH 3,3 diethoxypropionitrile,trifluoroacetic acid OCH3 O Cl O OH H3CO Cl Cl CN H3CO POCl3 O N Cl CN O N Cl Cl HN 2,4-dichloro-5-methoxyaniline,pyridine hydrochloride OCH3 H3CO Cl CN O N Cl Cl NaI,N-methylpiperazine HN H3CO N N OCH3 CN O N 10 11 Tính chất lý hóa 7.1 Tính chất vật lý Bosutinib monohydrate loại bột màu trắng đến vàng Bosutinib monohydrate có độ hịa tan phụ thuộc pH phạm vi pH sinh lý Tại pH 5, bosutinib monohydrate hoạt động hợp chất hòa tan cao Trên pH 5, độ hịa tan bosutinib monohydrate giảm nhanh chóng 7.2 Tính chất hóa học (tạm thời chưa tìm thấy thơng tin) Kiểm nghiệm 8.1 Kiểm Bosutinib monohydrate:Không 98% vượt 102% C26H29Cl2N5O3 tổng khối lượng nguyên liệu khơ 8.2 Đặc tính cảm quan: dạng bột màu trắng 8.3 Định tính:HPLC 8.4 Thử tinh khiết 8.5Định lượng:HPLC Công dụng- cách dùng- đường dùng - Thông số dược động học: Sau dùng liều bosutinib (500 mg) với thức ăn người khỏe mạnh, khả dụng sinh học tuyệt đối 34% Hấp thu tương đối chậm, với nồng độ trung bình theo thời gian đạt cực đại (t max ) đạt sau giờ.Bosutinib liên kết chặt chẽ với protein huyết tương người invitro (94%) ex vivo người khỏe mạnh (96%), liên kết không phụ thuộc vào nồng độ.Các nghiên cứu in vitro với microsome gan người isozyme cytochrom P450 liên quan đến chuyển hóa bosutinib CYP3A4 nghiên cứu tương tác thuốc ketoconazole rifampicin có tác dụng rõ rệt dược động học bosutinib Khơng thấy chuyển hóa bosutinib với CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 3A5.Ở người khỏe mạnh tiêm liều 120 mg bosutinib, thời gian bán hủy trung bình (% CV) 35,5 (24) độ thải trung bình (% CV) 61,9 (26) L / h Trong nghiên cứu cân khối lượng với bosutinib uống, trung bình 94,6% tổng liều phục hồi ngày; phân (91,3%) đường tiết chính, với 3,29% liều dùng nước tiểu - Chỉ định:Bosulif định để điều trị bệnh nhân trưởng thành với: • bệnh bạch cầu tủy mãn tính có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính chẩn đốn • điều trị ung thư bạch cầu nguyên bào tủy mạn tính (CML)-một thể ung thư máu tủy xương, có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) giai đoạn mãn tính, tăng tốc, blastic 12 đề kháng khơng dung nạp với thuốc trước đó,đối với imatinib, nilotinib dasatinib không coi lựa chọn điều trị thích hợp - Tác dụng khơng mong muốn: Nhiễm trùng đường hô hấp (bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường hô hấp virus), viêm mũi họng;Giảm tiểu cầu (bao gồm số lượng tiểu cầu giảm), Giảm bạch cầu trung tính (bao gồm số lượng bạch cầu trung tính giảm), thiếu máu (bao gồm huyết sắc tố giảm);Giảm thèm ăn;Đau đầu;Khó thở, ho;Tiêu chảy, Nôn mửa, Buồn nôn, Đau bụng (bao gồm khó chịu bụng, Đau bụng dưới, Đau bụng trên, Đau bụng, Đau dày);Alanine aminotransferase tăng, Aspartate aminotransferase tăng;Phát ban;Đau khớp, đau lưng;Phù (bao gồm phù mặt, Phù cục bộ, Phù ngoại biên), Mệt mỏi;Lipase tăng (bao gồm tăng lipid máu) -Chống định: Bosutinib có hai chống định tuyệt đối biết đến, là: mẫn biết với bosutinib suy gan -Tương tác thuốc: Bosutinib tương tác với thuốc ức chế CYP3A,cảm ứng CYP3A,thuốc ức chế bơm proton (PPI) - Liều lượng: •CP Ph + CML chẩn đoán Liều khuyến cáo 400 mg bosutinib ngày lần •CP, AP BP Ph + CML có kháng khơng dung nạp với trị liệu trước Liều khuyến cáo 500 mg bosutinib ngày lần •Trong thử nghiệm lâm sàng cho hai định, điều trị Bosutinib tiếp tục bệnh tiến triển không dung nạp với điều trị 13 10 Tài liệu tham khảo [1] Thái Khắc Minh (2020), Thiết kế thuốc P-glycoprotein Yếu tố đề kháng thuốc tế bào ung thư,Nxb.Y học [2] Thái Khắc Minh (2020),Chất ức chế enzyme Bcr-Abl tyrosine kinase [3] https://www.medicines.org.uk/emc/product/3147/smpc [4] http://www.mdpi.com/1420-3049/15/6/4261/pdf [5]https://www.researchgate.net/figure/Identification-of-two-different-isomers-of-bosutinibA-View-of-the-ligand-from-our_fig1_223975019 [6] https://www.researchgate.net/figure/The-structure-of-bosutinib-bound-to-Src-shows-thedrug-participating-in-a-water-mediated_fig1_259109753 [7]https://www.researchgate.net/figure/Structure-of-authentic-bosutinib-bound-to-the-Abltyrosine-kinase-domain-A-Interaction_fig2_223975019 [8]https://newdrugapprovals.org/?s=bosutinib&submit= [9]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bosutinib-monohydrate [10] http://bthh.org.vn/72/qua-trinh-sinh-benh-va-chan-doan-benh-bach-cau-man-dong-tuy242.html [12https://www.pfizer.com/products/product-detail/bosulif [13]https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/16545/pfizers-bosutinib-receivespositive-opinion/ [14]https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/bosulif/description [15] https://www.cancertherapyadvisor.com/home/tools/fact-sheets/drug-types-anti-cancertreatment-patient-fact-sheet/2/ 14 ... serinethreonine Bosutinib ức chế tế bào biểu loạt đột biến, số dẫn đến kháng imatinib, đột biến T315 kháng hoàn toàn với bosutinib Bosutinib ức chế Scr (Nguồn: http://www.brimr.org/Reprints/165.pdf) Bosutinib. .. mỏng, đụng độ với bosutinib hiển thị dạng chấm đen C) Các đường cong liên kết để bosutinib liên kết với Src đột biến Src T338I Cường độ huỳnh quang đo 480nm vẽ hàm tổng nồng độ bosutinib Hình nhỏ... chất lý hóa 7.1 Tính chất vật lý Bosutinib monohydrate loại bột màu trắng đến vàng Bosutinib monohydrate có độ hịa tan phụ thuộc pH phạm vi pH sinh lý Tại pH 5, bosutinib monohydrate hoạt động