LEC4 s2 2

MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN PGS.TS Phạm Đăng Khoa Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch Trường Đại học Y Hà Nội MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Khái niệm: Miễn dịch tự nhiên (miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch không đặc hiệu), hình thành q trình tiến hố sinh vật để chống lại xâm nhập vi sinh gây bệnh MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Đặc điểm: - Là miễn dịch sẵn có thể từ sinh ra, ổn định, bị sai sót Miễn dịch tự nhiên khơng để lại trí nhớ miễn dịch - Có tính chất di truyền, khác loài cá thể loài - Các yếu tố thuộc miễn dịch tự nhiên phương tiện chung dùng để chống lại xâm nhiễm vi sinh gây bệnh không phân biệt chất (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng) MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Da niêm mạc - Da có nhiều lớp tế bào, đặc biệt tế bào sừng hố ngồi ln đổi mới, bong kéo theo vi sinh bám Trên mặt da có nhiều acid béo acid lactic -> pH da nghiêng acid -> vi khuẩn không tồn lâu - Niêm mạc (đường tiêu hoá hơ hấp) có lớp tế bào bao phủ lớp chất nhầy -> không cho yếu tố gây bệnh bám vào Dịch tiết niêm mạc chứa nhiều lysozym -> tiêu vỏ số vi khuẩn Niêm mạc đường hơ hấp cịn có vi nhung mao -> ngăn cản bụi, vi khuẩn; phản xạ ho, hắt -> tống chất lạ MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Các tế bào Bao gồm: tế bào thực bào (đại thực bào, tiểu thực bào), tế bào diệt tự nhiên, số tế bào tham gia phản ứng viêm (bạch cầu toan, bạch cầu kiềm, tế bào mast…) 2.1 Thực bào (đại thực bào tiểu thực bào) Quá trình thực bào gồm giai đoạn: tiếp xúc, nuốt, tiêu Trong trình thực bào, có lần xảy tượng “hồ màng”: - Kết tượng “hoà màng” lần thứ -> tạo “phagosom”; - Kết tượng “hoà màng” lần thứ hai -> tạo “phagolysosom” MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Các tế bào 2.1 Thực bào (đại thực bào tiểu thực bào) Cơ chế tiêu diệt đối tượng thực bào “phagolysosom”: - Cơ chế không phụ thuộc oxy: Các enzym tiêu protein, lysozym enzym thuỷ phân khác trực tiếp tiêu huỷ đối tượng thực bào - Cơ chế phụ thuộc oxy: Oxy tế bào chuyển thành anion superoxyd (O2-), H2O2 nhờ NADPH oxydase H2O2 chuyển thành acid hypochloro (HOCl) nhờ myeloperoxydase có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn, virus Enzym tổng hợp oxyd nitơ (NO synthetase) tạo oxyd nitric có tác dụng diệt khuẩn MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Các tế bào 2.2 BC kiềm/TB mast, BC toan * BC kiềm (trong máu), TB mast (trong mơ): - Trong ngun sinh chất có hạt chứa hoạt chất: histamin, heparin, arylsulfat, glucuronidase - Trên bề mặt có receptor với Fc IgE -> hầu hết IgE gắn bề mặt chúng * Bạch cầu hạt toan: Trong nguyên sinh chất có hạt chứa protein kiềm (MBP: major basic protein), protein mang điện âm (MCP: major cationic protein) -> gây độc tế bào, đặc biệt ấu trùng ký sinh trùng MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Các tế bào 2.3 Tế bào diệt tự nhiên (NK: natural killer cell) - Tế bào NK tế bào dạng lympho to, khơng có dấu ấn tế bào lympho T B, có hạt chứa perforin granzym - Với receptor KAR (killer activated receptor), NK sản xuất perforin gây tan tế bào -> NK có khả tiêu diệt tế bào nhiễm virus, tế bào ung thư tế bào không biểu lộ MHC lớp I - NK cịn có receptor với phần Fc IgG -> tham gia vào phức hợp gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể: (ADCC: antibody dependent cell mediated cytotoxicity) MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Các phân tử 3.1 Hệ thống bổ thể - Bổ thể hệ thống protein enzym hoạt động theo kiểu dây chuyền - Bổ thể có nhiều đường hoạt hóa, quan trọng hoạt hóa theo đường cổ điển (đường đặc hiệu) MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN Các phân tử 3.2 Protein phản ứng C (CRP: C-Reactive Protein) CRP tăng cao viêm, protein pha cấp CRP liên kết với phosphoryl cholin carbohydrat phế cầu, làm phế cầu không phát triển 3.3 Interferon (IFN) IFN cytokin tế bào sau hoạt hóa tiết (kể số tế bào, sau bị nhiễm virus) có hoạt tính khơng đặc hiệu chống virus gây nhiễm tế bào lồi HOẠT HỐ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Tác nhân hoạt hoá - Phức hợp KN - KT: KN màng tế bào + KT đặc hiệu tương ứng (IgM IgG1, IgG2, IgG3) Đây tác nhân phổ biến gây hoạt hoá bổ thể mạnh - Các phân tử IgG, IgM, IgA dạng vón tụ - Tác nhân khác: số virus, vi khuẩn (E coli, Salmonella), plasmin, thrombin, protein phản ứng C HOẠT HOÁ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước hoạt hoá Để đánh giá mức độ hoạt hố tồn phần bổ thể, thường dùng phản ứng gây dung huyết: hồng cầu (thường hồng cầu cừu) dùng làm kháng nguyên, ký hiệu E (erythrocyte), kháng thể chống hồng cầu, ký hiệu A (antibody) - Bước 1: phải có phức hợp KN-KT cách trộn E với A, ta có: E + A  EA Khi kết hợp với KN, phần Fc KT thay đổi cấu hình -> bộc lộ vị trí cho C1q gắn vào khởi phát cho chuỗi phản ứng sau HOẠT HỐ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước hoạt hoá - Bước 2: Gắn C1: trước tiên, C1q gắn vào phức hợp EA: Phân tử C1q gồm tiểu đơn vị giống nhau, có tiểu đơn vị gắn vào vị trí gắn bổ thể phần Fc C1q hoạt hố Sau C1q gắn, phân tử C1r phân tử C1s liên kết lại với thành nhóm gắn vào C1q, tạo thành phức hợp C1qrs với có mặt Ca++ Cả phức hợp protein có hoạt tính enzym gọi C1- esterase tác động tiếp lên C4 EA + C1q  EAC1q EAC1q + C1r, C1s  EAC1qrs HOẠT HOÁ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước hoạt hoá - Bước 3: Hoạt hoá C4 C2: EAC1qrs phân cắt đặc hiệu C4 thành mảnh: C4a (rơi môi trường) C4b (gắn vào phức hợp) Tổ hợp EAC1,4b hình thành có hoạt tính mạnh mẽ lên C2 làm C2 tách mảnh: C2a (rơi môi trường) C2b (gắn vào phức hợp) Tổ hợp EAC1,4b,2b enzym đặc hiệu phân cắt C3, gọi C3- convertase EAC1 + C4  EAC1, 4b + C4a EAC1,4b + C2  EAC1,4b,2b + C2a HOẠT HOÁ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước hoạt hoá - Bước 4: Hoạt hố C3: Với có mặt Mg++, phức hợp EAC1,4b,2b phân cắt C3 thành mảnh: C3a (có hoạt phản vệ, thải môi trường) C3b (gắn vào phức hợp ), tạo ra: EAC1,4b,2b.3b, C5 convertase, tác dụng đặc hiệu lên C5 EAC1, 4b, 2b + C3  EAC1,4b,2b,3b + C3a HOẠT HOÁ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước hoạt hoá - Bước 5: Hoạt hoá C5: C5 convertase phân cắt C5 thành C5a (có tác dụng tăng thấm mạch, hấp dẫn bạch cầu) thải mơi trường, cịn C5b gắn vào phức hợp EAC1, 4b, 2b, 3b + C5  EAC1,4b, 2b, 3b, 5b + C5a Từ kết thúc chặng đường, hoạt hoá bổ thể đường cổ điển đường alternative (đường khác) hoàn toàn giống HOẠT HOÁ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước hoạt hoá - Bước 6: Hoạt hoá C6, C7, C8, C9: C6, C7 C8 tự động gắn vào phức hợp, bắt đầu làm thủng màng tế bào, sau loạt C9 gắn vào có tác dụng khuếch đại thêm -> ly giải tế bào mang KN Lưu ý: Phức hợp C5, C6, C7 bong -> trơi theo dịng máu -> bám vào tế bào khác (tế bào không mang KN, tế bào “vô can”) -> kéo theo C8 loạt C9 vào phức hợp -> ly giải tế bào không mang KN (tế bào “vô can”) VAI TRÒ SINH HỌC CỦA BỔ THỂ Ly giải tế bào mang KN - Bổ thể tham gia làm ly giải tế bào mang KN (vi sinh gây bệnh, tế bào bị nhiễm virus vi khuẩn, tế bào khác lồi ) nhờ hình thành phức hợp công màng - Trong giai đoạn đầu (giai đoạn mẫn cảm), bổ thể hoạt hoá theo đường alternative, có KT hoạt hố theo đường cổ điển (đường đặc hiệu) để tạo phức hợp công màng làm ly giải tế bào Khi đường hoạt hố xảy song song đường cổ điển có hiệu (chiếm ~70%) - Bổ thể tham gia gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể: ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) VAI TRÒ SINH HỌC CỦA BỔ THỂ Hình thành phản ứng viêm Các sản phẩm hoạt hoá bổ thể (nhất mảnh C3a, C5a) có hoạt tính sinh học quan trọng hình thành phản ứng viêm - C3a, C5a có tác dụng hấp dẫn bạch cầu, gây co trơn, gây tăng tính thấm thành mạch giúp bạch cầu xuyên mạch đến ổ viêm, hình thành dịch rỉ viêm - C5a bám vào tế bào mast bạch cầu kiềm -> giải phóng amin hoạt mạch (histamin) -> tăng tính thấm mạnh - C3b bám số nhóm tế bào lympho T B (nhờ receptor) -> có tác dụng hoạt hố tế bào C3b có receptor màng bạch cầu đa nhân trung tính -> có tác dụng kích thích thực bào - C1q có receptor tiểu cầu -> xúc tiến q trình đơng máu ổ viêm VAI TRÒ SINH HỌC CỦA BỔ THỂ Xử lý phức hợp miễn dịch Xử lý thải trừ phức hợp miễn dịch trở nên dễ dàng có bổ thể tham gia Các phức hợp KN-KT (phức hợp miễn dịch) lưu hành máu có gắn bổ thể giúp thực bào tăng khả bắt giữ tiêu huỷ chúng -> hạn chế khả gây bệnh phức hợp miễn dịch lưu hành  ... tượng thực bào - Cơ chế phụ thuộc oxy: Oxy tế bào chuyển thành anion superoxyd (O2-), H2O2 nhờ NADPH oxydase H2O2 chuyển thành acid hypochloro (HOCl) nhờ myeloperoxydase có tác dụng tiêu diệt... C4 C2: EAC1qrs phân cắt đặc hiệu C4 thành mảnh: C4a (rơi môi trường) C4b (gắn vào phức hợp) Tổ hợp EAC1,4b hình thành có hoạt tính mạnh mẽ lên C2 làm C2 tách mảnh: C2a (rơi môi trường) C2b (gắn... trường) C2b (gắn vào phức hợp) Tổ hợp EAC1,4b,2b enzym đặc hiệu phân cắt C3, gọi C3- convertase EAC1 + C4  EAC1, 4b + C4a EAC1,4b + C2  EAC1,4b,2b + C2a HOẠT HOÁ BỔ THỂ ĐƯỜNG CỔ ĐIỂN Các bước