Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của báo cáo ADR từ các doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA BÁO CÁO ADR TỪ CÁC DOANH NGHIỆP KINH DOANH DƯỢC PHẨM TRONG GIAI ĐOẠN 2010 – 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội - 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - NGUYỄN ĐĂNG THÁI HỒNG PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA BÁO CÁO ADR TỪ CÁC DOANH NGHIỆP KINH DOANH DƯỢC PHẨM TRONG GIAI ĐOẠN 2010 - 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Hà Văn Thúy ThS Cao Thị Thu Huyền Hà Nội - 2021 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn đến ThS Cao Thị Thu Huyền, người sát cánh tôi, giúp đỡ định hướng cho suốt trình làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Hà Văn Thúy ThS Bùi Thị Xuân – Giảng viên Bộ môn Quản lý & Kinh tế Dược – Trường Đại học Y dược giúp tơi giải khó khăn q trình thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS Vũ Đức Hoàn ThS Nguyễn Vĩnh Nam, tận tình giải đáp thắc mắc, khó khăn tơi để tơi hồn thiện khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hồng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia cho tơi nhiều góp ý q báu giúp tơi hồn thành khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh, DS Nguyễn Thị Vân Anh – Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia cán nhân viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, tơi khơng thể hồn thành khóa luận khơng có giúp đỡ nhiệt tình anh chị từ bước thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể thầy cô giáo Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, người tâm huyết dạy dỗ, truyền đạt cho kiến thức, kỹ học tập nghiên cứu Sau xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè người thân động viên, giúp đỡ trình làm khóa luận, chỗ dựa để tơi tiếp tục phấn đấu công việc học tập Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2021 Sinh viên Nguyễn Đăng Thái Hoàng MỤC LỤC DANH SÁCH BẢNG DANH SÁCH HÌNH DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN TỔNG QUAN I Khái quát Cảnh giác Dược: 1.1 Một số thuật ngữ Cảnh giác Dược: 1.2 Tầm quan trọng hoạt động theo dõi giám sát phản ứng có hại thuốc (ADR): 1.3 Hoạt động cảnh giác dược Việt Nam: II Ví trí, vai trị Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm hệ thống Cảnh giác Dược: 2.1 Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm: 2.2 Trách nhiệm DNKDDP hệ thống Cảnh giác dược: III Các quy định hành liên quan đến hoạt động báo cáo ADR DNDKDP Việt Nam: 3.1 Báo cáo an toàn thuốc đơn lẻ xảy lãnh thổ Việt Nam: 3.2 Báo cáo an toàn thuốc định kỳ: 11 IV Phát tín hiệu thuốc – ADR điểm thay đổi số lượng sở liệu DNKDDP: 11 4.1 Định nghĩa quản lý tín hiệu an toàn thuốc: 11 4.2 Các phương pháp phát tín hiệu thuốc ADR: 13 V Hoạt động nghiên cứu tiến hành liệu báo cáo ADR từ DNKDDP giới Việt Nam: 14 PHẦN ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 I Đối tượng nghiên cứu: 17 II Địa điểm nghiên cứu: 17 III Phương pháp nghiên cứu: 17 3.1 Thiết kế nghiên cứu: 17 3.2 Thu thập số liệu: 17 3.3 Tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ: 17 3.4 Phương pháp nghiên cứu: 17 3.5 Xử lí số liệu: 18 IV Nội dung nghiên cứu số nghiên cứu: 18 4.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm xu hướng báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019: 18 4.2 Mục tiêu 2: Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019: 20 PHẦN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 I Mô tả đặc điểm xu hướng báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019: 21 Số lượng xu hướng báo cáo ADR DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: 21 Cơ cấu báo cáo ADR DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: 23 II Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019: 31 Tín hiệu ROR cặp thuốc - AE giai đoạn 2010 – 2019: 31 Tín hiệu ROR cặp thuốc – sử dụng thuốc định phê duyệt giai đoạn 2010 – 2019: 33 PHẦN BÀN LUẬN 34 I Đặc điểm xu hướng hệ thống báo cáo ADR DNKDDP: 34 Số lượng tỷ trọng báo cáo ADR: 34 Điểm thay đổi số lượng báo cáo: 35 II Cơ cấu hệ thống báo cáo ADR DNKDDP: 36 Cơ cấu doanh nghiệp tham gia báo cáo: 36 Cơ cấu mức độ nghiêm trọng báo cáo: 37 III Đóng góp hệ thống báo cáo ADR DNKDDP: 38 Tỷ trọng thuốc nghi ngờ: 38 Tỷ trọng AE báo cáo: 39 Tín hiệu phát liệu cặp thuốc – AE: 40 IV Ưu điểm hạn chế nghiên cứu: 43 PHẦN 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 I Kết luận: 44 Mô tả đặc điểm xu hướng báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019 44 Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019 45 II Đề xuất: 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 DANH SÁCH BẢNG Bảng 3.1: Số lượng tỷ trọng báo cáo ADR hàng năm DNKDDP tổng số báo cáo giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.2: Các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm có số lượng báo cáo nhiều giai đoạn 2010 - 2019 Bảng 3.3: Mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi ghi nhận giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.4: Các nhóm dược lý báo cáo nhiều giai đoạn 2010 - 2019 Bảng 3.5: Các họ dược lý (ATC bậc 4) báo cáo nhiều giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.6: Các hoạt chất báo cáo nhiều giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.7: Số lượng ADR phân loại theo hệ quan chịu ảnh hưởng (Mã SOC) giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.8: Cặp thuốc – Biến cố bất lợi có số lượng báo cáo nhiều giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.9: ROR cặp Thuốc – AE báo cáo nhiều giai đoạn 2014 – 2019 Bảng 3.10: ROR cặp Thuốc – dùng thuốc định phê duyệt giai đoạn 2010 – 2019 DANH SÁCH HÌNH Hình 1.1: Cơ cấu hệ thống cảnh giác dược Việt Nam Hình 3.1: Số lượng Doanh nghiệp Dược phẩm tham gia báo cáo số lượng báo cáo theo năm giai đoạn 2010 – 2019 Hình 3.2: Điểm thay đổi số lượng hệ thống báo cáo giai đoạn 2010 – 2019 Hình 3.3 Số lượng tỷ lệ thuốc báo cáo nhà sản xuất/phân phối thuốc giai đoạn 2010 – 2019 Hình 3.4: Các biến cố báo cáo nhiều giai đoạn 2010 – 2019 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT Danh mục viết tắt thơng thường ADR AE Phản ứng có hại thuốc (Adverse drug reaction) Biến cố bất lợi (Adverse event) APEC Diễn đàn Hợp tác Kinh tế châu Á – Thái Bình Dương (AsiaPacific Economic Cooperation) ATC Hệ thống phân loại giải phẫu – điều trị - hóa học (Anatomical Therapeutic Chemical) CIOMS Hội đồng tổ chức quốc tế khoa học y học (The Council for International Organizations of Medical Sciences) CSKCB Cơ sở khám chữa bệnh DAV DKKDDP Cục quản lí Dược (Drug administration of Vietnam) Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm DRPs Các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc (Drug related problems) ICH Hội nghị hòa hợp Quốc tế (International Conference on Harmonisation) FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration KNT Khơng nghiêm trọng KTT Khơng có thơng tin MedDRA NSX Medical Dictionary for Regulatory Activities Nhà sản xuất OLDU Sử dụng thuốc nhãn (Off-label drug use) PBRER Báo cáo đánh giá định kỳ hiệu tính an tồn thuốc (Periodic Benefit Risk Evaluation Report) PRR Proportional Reporting Ratio PSUR Báo cáo định kỳ tính an tồn thuốc (Periodic Safety Update Report) PT Preferred terms ROR Reporting Odds Ratio SIDA Dự án hỗ trợ hệ thống quản lý Dược (Swedish International Development Cooperation Agency) SOC System organ class STT Số thứ tự TEC Ủy ban chuyên gia kỹ thuật (Technical Expert Committee) TT Trung tâm UMC Trung tâm giám sát thuốc toàn cầu Uppsala (Uppsala Monitoring Centre) Tổ chức Y tế Thế giới WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) Danh mục viết tắt mã ATC A Thuốc dùng cho đường tiêu hóa chuyển hóa (Alimentary tract & metabolism) B Thuốc dùng cho máu quan tạo máu (Blood & blood forming organs) C Thuốc tim mạch (Cardiovascular system) D Chế phẩm dùng cho da (Dermatologicals) G Thuốc hệ sinh dục tiết niệu hormon sinh dục (Genito urinary system & sex hormones) H Các chế phẩm hormon dùng đường toàn thân, trừ hormon sinh dục insulin (Systemic hormonal preparations) J Kháng khuẩn dùng toàn thân (Anti-infectives for systemic use) L Thuốc chống ung thư điều hòa miễn dịch (Antineoplastic & immunomudolating agents) M Thuốc dùng cho hệ - xương (Musculo-sketal system) N Thuốc hệ thần kinh (Nervous system) P Thuốc kháng ký sinh trùng côn trùng (Antiparasitic products) R Thuốc dùng hệ hô hấp (Respiratory system) S Thuốc tác động lên quan cảm thụ (Sensory organs) u Không rõ (Unknown) V Các thuốc khác (Various) ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với phát triển nhanh chóng tiến khoa học công nghệ, ngành công nghiệp dược phẩm không ngừng cho đời nhiều thuốc nhằm nâng cao chất lượng khám chữa bệnh Theo nghiên cứu J.P Morgan hai thập kỷ vừa qua, trung bình Cơ quan quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt 20 loại thuốc năm [54] Bên cạnh hiệu điều trị thuốc mới, phản ứng có hại thuốc (ADR) vấn đề cần thời gian dài để phân tích, đánh giá Khoảng 5% tổng số ca nhập viện hậu ADR khoảng 10% - 20% bệnh nhân nội trú ghi nhận gặp ADR thời gian nằm viện Mặc dù đa số ADR mức độ nhẹ, khơng cần can thiệp y khoa, có tỷ lệ định (0,1% - 0,3% bệnh nhân nhập viện) xảy mức độ nghiêm trọng chí gây tử vong cho người bệnh [14] Trong lĩnh vực Cảnh giác Dược, có nhiều phương pháp khác để thu thập thơng tin an tồn thuốc, hướng tới quản lý phịng tránh ADR, đó, báo cáo ADR cách tiếp cận nhất, góp phần phát hiện, phân tích đánh giá kịp thời tín hiệu an tồn thuốc, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp lý [53], [56] Trong thử nghiệm lâm sàng thuốc trước đưa thị trường, số lượng bệnh nhân tuyển chọn thường nhỏ so với lượng bệnh nhân sử dụng thuốc sau thuốc phép lưu hành Mặt khác thử nghiệm lâm sàng với tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ chặt chẽ thường không đánh giá đối tượng bệnh nhân đặc biệt người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan, suy thận [21] Điều cho thấy thơng tin độ an toàn thuốc thu từ thử nghiệm lâm sàng hạn chế, đặc biệt thông tin phản ứng gặp Do vậy, thơng tin giám sát an tồn sau thuốc cấp phép lưu hành phản ứng có hại thuốc vơ hữu ích để tiếp tục đánh giá cách toàn diện nguy tiềm ẩn, từ cân lợi ích/nguy thuốc Trong hệ thống Cảnh giác Dược, đối tác tham gia báo cáo ADR gồm có sở khám, chữa bệnh, doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm người bệnh [57] Tại Việt Nam, chưa có sở pháp lý để người bệnh báo cáo ADR, đối tượng báo cáo nhân viên y tế sở khám, chữa bệnh doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm Mặc dù vậy, số lượng báo cáo ADR sở khám chữa bệnh doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm có chênh lệch đáng kể Thống kê Trung tâm Quốc gia thông tin thuốc theo dõi phản ứng có hại lâm sàng nhóm biểu ADR u cầu trình độ chun mơn sâu DNKDDP CSKCB báo cáo DNKDDP chọn lọc từ nhiều nguồn (từ trình dược viên đến nhân viên chuyên trách phân Cảnh giác Dược doanh nghiệp), thường có quy trình chuẩn hóa, chí có chương trình giám sát hậu rõ ràng Trong đó, hệ thống CSKCB, khác biệt lớn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như: điều kiện vật chất nhân lực địa phương (từ bệnh viện tuyến trung ương, tuyến tỉnh tới trung tâm y tế, trạm y tế), kinh nghiệm nhận thức cán y tế tham gia báo cáo Vì liệu DNKDDP có đồng liệu CSKCB Tín hiệu phát liệu cặp thuốc – AE: Trong cặp thuốc báo cáo nhiều nhất, tập trung chủ yếu vào thuốc Dung dịch thẩm phân màng bụng, erlotinib imatinib Trong Dung dịch thẩm phân màng bụng giai đoạn theo dõi tần suất tác dụng không mong muốn Những biến cố bất lợi bao gồm: viêm phúc mạc, rối loạn tiêu hóa, tăng huyết áp, tiêu chảy, hội chứng ban đỏ, rối loạn tim mạch ghi nhận tác dụng phụ thuốc này, nhiên suy nhược dù có tỷ lệ báo cáo lớn sở liệu (6,50%) tín hiệu ROR tăng giai đoạn (16,42 [1,64 – 164,48] năm 2014 132,03 [3,51 – 4970,96] năm 2019) lại chưa ghi nhận tác dụng không mong muốn thuốc [20] Erlotinib ghi nhận số lượng báo cáo liên quan đến tử vong cao (121 báo cáo chiếm 1,44%), với ROR xuất vào năm 2017 (6,47 [1,43 – 29,36], 2018 (18,31 [2,41 – 139,34]) 2019 (7,79 [1,6 – 37,93]) Imatinib ghi nhận báo cáo liên quan đến kháng thuốc (117 báo cáo, 1,39%) với giá trị ROR ổn định từ năm 2014 (98,55 [2,51 – 3876,4]) đến năm 2019 (13,13 [1,41 – 122,04]), AE không ghi nhận trước [20] Báo cáo ADR DNKDD đóng góp vai trị quan trọng việc phát ADR trình theo dõi thuốc sau tung thị trường Một vấn đề quan trọng việc đánh giá mối quan hệ biện chứng AE thuốc nghi ngờ Tín hiệu ROR công cụ quan trọng giúp đánh giá mối liên hệ AE thuốc [44] Cặp erlotinib với biến cố mệt mỏi số lượng báo cáo 47 nhiên lại khơng hình thành tín hiệu, tương tự với dung dịch thẩm phân màng bụng – biến chứng thẩm phân phúc mạc với 84 báo cáo Mặt khác, cặp thuốc – AE levofloxacin lại hình thành tín hiệu có ý nghĩa với báo cáo Điều cho thấy tầm quan trọng liệu báo cáo ADR cụ thể tín hiệu ROR phát ADR gặp thuốc mà chưa ghi nhận Mặt khác, tín hiệu 40 thuốc báo cáo nhiều hình thành theo xu hướng khác Biến cố viêm phúc mạc Dung dịch thẩm phân màng bụng có số lượng báo cáo nhiều (548 báo cáo) xuất tín hiệu năm 2016, tăng huyết áp xuất tín hiệu vào giai đoạn 2017 - 2018 Mặt khác ADR rối loạn tiêu hóa, suy nhược lại xuất tín hiệu ổn định giai đoạn 2014 – 2019 Nguyên nhân năm 2016, Baxter Healthcare (Asia) Pte Ltd tiến hành báo cáo dung dịch thẩm phân màng bụng tập trung vào báo cáo biến cố viêm phúc mạc làm tăng lượng báo cáo Điều cho thấy việc báo cáo ADR, có yếu tố chủ quan q trình báo cáo ADR điều làm ảnh hưởng đến chất lượng báo cáo xác sở liệu Sử dụng thuốc định phê duyệt (OLDU) việc sử dụng dược phẩm FDA chấp thuận cho mục đích sử dụng khơng phê duyệt Đây thực hành y tế phổ biến hợp pháp Hoa Kỳ Một số ví dụ OLDU bao gồm: Một loại thuốc phê duyệt để điều trị bệnh kê đơn để điều trị bệnh khác, Một loại thuốc kê đơn theo cách khác với cách phê duyệt, ví dụ dùng dạng viên nang thay sử dụng dạng kem bôi, Một loại thuốc kê đơn với liều lượng khác với liều lượng phê duyệt [32] Chúng ghi nhận 20 cặp thuốc – AE có số lượng lớn nhất, cặp liên quan tới OLDU xuất lần với thuốc: bevacizumab, rituximab, erlotinib, carboplatin, capecitabin, paclitaxel Trong sở liệu DNKDDP, OLDU thuộc nhóm SOC “Chấn thương, ngộ độc sai sót quy trình khám bệnh”, mã SOC nói chung AE dùng thuốc ngồi định nói riêng chiếm 14,68% 8,97% (756 báo cáo – AE xuất nhiều nhất) tương ứng Trong đó, liệu CSKCB, SOC “Chấn thương, ngộ độc sai sót quy trình khám bệnh” chiếm 0,05% (28 báo cáo) Điều cho thấy tỷ lệ OLDU tỷ lệ cao sở liệu chưa thực phản ánh tình trạng Một nghiên cứu thực Pháp cho thấy tỷ lệ OLDU lên tới 42,35%, bao gồm sử dụng thuốc mục chống định, định, liều dùng, lứa tuổi đường dùng Sử dụng thuốc ngồi định có lợi ích riêng, giúp phát tác dụng thuốc, việc có chấp thuận FDA cho loại thuốc tốn thời gian Để thêm định bổ sung cho loại thuốc phê duyệt yêu cầu chủ sở hữu phải nộp đơn đăng ký thuốc bổ sung và, cuối chấp thuận, doanh thu cho định khơng bù đắp 41 chi phí nỗ lực xin phê duyệt [42] Tại Việt Nam, liên quan đến vấn đề này, Điểm đ, Khoản 2, Điều Thông tư 40/2014/TT-BYT ngày 17/11/2015 Bộ Y tế quy định: “Quỹ bảo hiểm y tế khơng tốn trường hợp: Sử dụng thuốc không phù hợp với định đăng ký hồ sơ đăng ký thuốc duyệt” Vì vậy, thuốc sử dụng khơng có định có tờ hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo hộp thuốc không quỹ bảo hiểm y tế tốn Ngồi chưa có thơng tin quy định cụ thể OLDU Trong nghiên cứ, bevacizumab thuốc có số lượng báo cáo liên quan đến OLDU cao nhất, thực tế, bevacizumab sử dụng nhãn khoa OLDU [18] Bevacizumab kháng thể đơn dòng chống lại tất dạng đồng dạng có hoạt tính sinh học yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF-A) Ban đầu, kháng thể thiết kế nghiên cứu với tác dụng chống tạo mạch để điều trị nhiều loại khối u rắn Sau Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận, bevacizumab sử dụng để điều trị bệnh nhãn khoa [18] Paclitaxel (Taxol), loại thuốc chống ung thư quan trọng nhất, sử dụng để điều trị loại ung thư khác Về mặt chế tác dụng, paclitaxel tác động lên chu kỳ tế bào gây chết tế bào, cách ổn định vi ống can thiệp vào trình tháo rời vi ống trình phân chia tế bào Gần đây, người ta thấy paclitaxel liều thấp có triển vọng điều trị bệnh ung thư, chẳng hạn rối loạn da, xơ gan thận, viêm, tái tạo sợi trục, cứu cánh tay tái tạo động mạch vành [33] Cisplatin loại thuốc sử dụng kiểm soát điều trị khối u rắn khối u máu ác tính Nó nằm nhóm tác nhân alkyl hóa thuốc gây độc tế bào Các OLDU bao gồm điều trị ung thư di căn, ung thư giai đoạn nặng ung thư khó chữa; điều bao gồm điều trị ung thư hạch Hodgkin, u lympho không Hodgkin, ung thư dương vật, u tuyến ức, ung thư đầu cổ, u xương, đa u tủy u trung biểu mô [20] Mặt khác, OLDU gây ảnh hưởng tiêu cực định Với thói quen tự sử dụng thuốc mua hiệu thuốc cộng đồng cao, không qua định bác sĩ – dược sĩ (với thuốc không cần kê đơn) lên tới 80% [28] Số lượng biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc nhãn thực tế cao nhiều Một nghiên cứu tiến hành Quebec, Canada ghi nhận 7,6% bệnh nhân nghiên cứu gặp biến cố bất lợi Khi thuốc kê đơn nhãn, tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao 44% so với thuốc sử dụng cho mục đích sử dụng phê duyệt [17] Nghiên cứu cho thấy, xem xét loại thuốc sử 42 dụng ngồi định mà khơng có chứng khoa học mạnh mẽ, tác dụng phụ tăng 54% [17] Do đó, vấn đề cần quan tâm quản lý sát nhằm đảm bảo an toàn việc kê đơn thuốc định mà thiếu chứng khoa học rõ ràng Bên cạnh đó, việc đóng góp báo cáo liên quan tới việc sử dụng thuốc nhãn cần tham gia CSKCB để giảm thiểu nguy IV Ưu điểm hạn chế nghiên cứu: Hạn chế: Nghiên cứu hồi cứu sở liệu báo cáo ADR tự nguyên nên số hạn chế định Hiện tượng báo cáo cịn thiếu thơng tin (thông tin bệnh nhân, mức độ nghiêm trọng,…) ảnh hưởng tới trình nghiên cứu kết nghiên cứu Các vấn đề liên quan đến chất lượng báo cáo gây khó khăn việc phân tích xu hướng báo cáo, cấu báo cáo Thông tin lấy trực tiếp từ mô tả báo cáo ADR, khơng xác trực tiếp đánh giá lâm sàng Những phân tích thực thêm mà giới hạn thời gian đề tài (ví dụ cặp thuốc phản ứng thuộc loại typ A – có liên quan đến tính chất dược lý thuốc) Đề tài chưa đánh giá mối quan hệ nhân AE thuốc Việc khai thác liệu đưa tín hiệu ban đầu, chưa đánh giá phân tích sâu hay nghiên cứu dịch tễ Dược học chuyên biệt Ưu điểm: Mặc dù tồn hạn chế nhiên nghiên cứu có ưu điểm định: Nghiên cứu thực sở liệu lớn khoảng thời gian 10 năm, tận dụng liệu sẵn có (cơ sở liệu nhập liệu Trung tâm DI & ADR) Đánh tình hình xu hướng báo cáo ADR DNKDDP giai đoạn này, mô tả đặc điểm cấu sở liệu phát số tín hiệu đặc biệt Với phát triển ngành Dược hệ thống Cảnh giác Dược, nghiên cứu khẳng định vai trò sở liệu DNKDDP Nghiên cứu đóng góp DNKDDP vào hệ thống Cảnh giác Dược Chỉ số ROR đánh giá tín hiệu xuất giai đoạn 2010 – 2019, tạo tiền đề cho nghiên cứu sâu mối quan hệ biện chứng thuốc ADR Cùng với phân tích sơ xung quanh vấn đề dùng thuốc định, ưu điểm hạn chế OLDU 43 PHẦN 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT I Kết luận: Kết nghiên cứu đề tài “Phân tích đặc điểm hình thành tín hiệu báo cáo ADR từ Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019”, chung đưa kết luận sau: Mô tả đặc điểm xu hướng báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019 Cơ sở liệu báo cáo ADR DNKDDP có sử phát triển giai đoạn 2010 - 2019 số lượng tỷ trọng báo cáo, chưa phản ánh đầy đủ vai trò DNDP hệ thống báo cáo ADR Số lượng doanh nghiệp tham gia báo cáo có gia tăng, đồng thời, số lượng báo cáo mà doanh nghiệp gửi đến tăng theo thời gian Điều cho thấy tham gia ngày tích cực Doanh nghiệp hệ thống Cảnh giác Dược Hướng dẫn Quốc gia Cảnh giác Dược năm 2015 nói riêng văn pháp luật Dược nói chung đóng vai trị quan trọng việc khuyến khích DNKDDP tham gia vào hoạt động báo cáo ADR Hướng dẫn Quốc gia Cảnh giác dược năm 2021 Bộ Y tế ban hành đóng góp phần quan trọng hệ thống Cảnh giác Dược Việt Nam Bên cạnh đó, DN nước ngồi chiếm vị trí quan so với doanh nghiệp nước hệ thống báo cáo, tình hình sử dụng thuốc nước chiếm ưu Mặt khác, báo cáo ADR tập trung vào biến cố có mức độ nghiêm trọng, xu hướng báo cáo ghi nhận AE quan sát lâm sàng, AE phát thông qua số cận lâm sàng theo dõi tích cực chiếm tỷ lệ khiêm tốn Điều cho thấy khả tiếp cận thơng tin doanh nghiệp cịn hạn chế tập trung vào số loại thuốc Mặc dù với tỷ trọng thấp tổng số báo cáo sở liệu, báo cáo ADR gửi DNKDDP đóng góp phần khơng nhỏ vào hệ thống Cảnh giác Dược bên cạnh báo cáo CSKCB Nghiên cứu cho thấy cấu khác báo cáo DNKDDP so với CSKCB, điều thể bổ sung lẫn sở liệu 44 Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019 Tín hiệu ROR nghiên cứu cho thấy vai trò việc phát tín hiệu ban đầu hệ thống Cảnh giác Dược, định hướng cho nghiên cứu sâu việc khẳng định mối quan hệ thuốc ADR Phát tín hiệu thuốc AE chưa ghi nhận thay đổi tín hiệu giai đoạn 2010 - 2019 Vấn đề sử dụng thuốc định phê duyệt vấn đề phổ biến vài năm trở lại Sử dụng thuốc định phê duyệt mang lại hai mặt lợi ích nguy Vì việc sử dụng thuốc ngồi định hướng dẫn sử dụng cần cân nhắc cách kỹ lưỡng II Đề xuất: Với kết thu nghiên cứu, đưa số đề xuất sau: Với quan quản lý lĩnh vực Dược phẩm: - Tăng cường giám sát quản lý hoạt động báo cáo ADR DNKDDP - Tăng cường đào tạo, tập huấn cho cán y tế hoạt động Cảnh giác dược, có hoạt động báo cáo ADR Với Doanh nghiệp lĩnh vực Dược phẩm: - Tuân thủ theo quy định hành giám sát vả quản lý an toàn thuốc, đặc biệt doanh nghiệp dược phẩm nước - Xây dựng đội ngũ nhân sự/bộ phận chuyên trách Cảnh giác Dược Định kỳ tham gia khóa đào tạo liên tục để củng cố kiến thức kỹ lĩnh vực Cảnh giác Dược - Trung tâm DI & ADR Quốc gia: Duy trì việc định kỳ tổng kết thực phân tích sở liệu báo cáo ADR - Các sở KCB, doanh nghiệp đơn vị khác: triển khai theo dõi tích cực đơn vị mình, tiến hành đề tài chuyên sâu để phát theo dõi vấn đề an tồn thuốc sở thuốc 45 - TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lương Anh Tùng Vũ Đức Hồn, Đặng Bích Việt, Cao Thị Thu Huyền, Vũ Đình Hịa, Võ Thị Thu Thủy (2020), Biến cố bất lợi ghi nhận từ đơn vị kinh doanh thuốc: Đặc điểm vai trò phát tín hiệu an tồn thuốc, Tạp chí Y Dược học Bộ Y tế (2018), "Dược thư Quốc gia 2018" Bộ Y tế (2021), "Hướng dẫn Quốc gia Cảnh giác Dược năm 2021" Trần Việt Long (2016), Khảo sát thực trạng báo cáo ADR Đơn vị Kinh doanh thuốc giai đoạn 2014 - 2015, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2016), "Luật Dược 2016" Nguyễn Tuấn Sơn (2015), Phân tích trường hợp phản vệ ghi nhận từ báo cáo ADR Việt Nam giai đoạn 2010 - 2013, Trường Đại học Dược Hà Nội Vũ Minh Duy (2015), Phân tích hoạt động báo cáo phản ứng có hại thuốc bệnh viện phụ sản trung ương giai đoạn 2010 - 2014, Trường Đại học Dược Hà Nội Vietcombank securities vcbs (5/2008), "Phân tích ngành Dược Việt Nam" Bộ Y tế (2015), "Quyết định số 2111/QĐ-BYT Ban hành Hướng dẫn quốc gia Cảnh giác dược" 10 Hội nghị tổng kết thực đề án “Người Việt Nam ưu tiên dùng thuốc Việt Nam ” (2019), "Thơng tin báo chí" 11 DS Lương Anh Tùng ThS Trần Ngân Hà (2019), Tổng kết công tác báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR) năm 2019, Trung tâm DI & ADR Quốc gia 12 "Tổng quan ngành Dược Việt Nam" (01/04/2021) Tiếng Anh 13 D C Classen, et al., "Adverse drug events in hospitalized patients Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality" 277(0098-7484), pp 301–306 14 Robert J Weber Stephanie N Schatz, "Adverse drug reactions" 15 Munir Pirmohamed, et al (2004), "Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients", BMJ 329(7456), pp 15-19 16 WHO, "Assessing and Managing Medicine Safety", p 17 Tewodros Eguale, et al (2016), "Association of Off-label Drug Use and Adverse Drug Events in an Adult Population", JAMA Internal Medicine 176(1), p 55 18 Salvatore Grisanti and Focke Ziemssen (2007), "Bevacizumab: Off-label use in ophthalmology", Indian journal of ophthalmology 55, pp 417-20 19 Shinichi Matsuda, et al (2015), "Bias in Spontaneous Reporting of Adverse Drug Reactions in Japan", PLOS ONE 10(5), p e0126413 20 Avais Raja Joann M Gold (27-5-2020.), Cisplatin, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) 21 Stephanie S Park and Mitchell H Grayson (2008), "Clinical research: Protection of the “vulnerable”?", Journal of Allergy and Clinical Immunology 121(5), pp 1103-1107 22 Jy Auid-Orcid Shin, et al., "Current status of pharmacovigilance regulatory structures, processes, and outcomes in the Asia-Pacific region: Survey results from 15 countries"(1099-1557) 23 Elisabetta Poluzzi, et al (2012), "Data Mining Techniques in Pharmacovigilance: Analysis of the Publicly Accessible FDA Adverse Event Reporting System (AERS)", InTech 24 In-Sun Oh, et al (2019), "Differential completeness of spontaneous adverse event reports among hospitals/clinics, pharmacies, consumers, and pharmaceutical companies in South Korea", PLOS ONE 14(2), p e0212336 25 Nguyen Khac-Dung, et al (2018), Drug-induced anaphylaxis in the French and Vietnamese pharmacovigilance databases 2010-2015 : a social pharmacological discussion 26 Diana Dubrall, et al (2018), "Frequent Adverse Drug Reactions, and Medication Groups under Suspicion", Deutsches Aerzteblatt Online 27 Lise Aagaard, et al (2012), "Global Patterns of Adverse Drug Reactions Over a Decade: Analyses of Spontaneous Reports to VigiBase™", Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 35 28 EU-Vietnam Business Network (EVBN), "Healthcare research report" 29 Najafi S (2018), "Importance of Pharmacovigilance and the Role of Healthcare Professionals", Journal of Pharmacovigilance 06(01) 30 WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (2002), "The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products" 31 "Medical Dictionary for Regulatory Activities" 32 Defective Drugs & Devices, "Off-label drug use: Its benefits and dangers offlabel drug use" 33 Zheng Dong, et al (2014), "Paclitaxel: new uses for an old drug", Drug Design, Development and Therapy, p 279 34 Antonio Angelino, et al (2017), "Pharmaceutical Industry in Vietnam: Sluggish Sector in a Growing Market", International Journal of Environmental Research and Public Health 14(9), p 976 35 Miles Hacker (2009), Pharmacology 36 Peter Rutherford, et al (2013), "Pharmacovigilance as a tool for safety and monitoring: a review of general issues and the specific challenges with endstage renal failure patients", Drug, Healthcare and Patient Safety 5, pp 105112 37 WHO Pharmacovigilance Guidelines 38 T Kimura, et al., "Pharmacovigilance systems and databases in Korea, Japan, and Taiwan"(1099-1557) 39 Paul Beninger (2018), "Pharmacovigilance: An Overview", Clinical Therapeutics 40(12), pp 1991-2004 40 Nikhil Raj, et al (2019), "Postmarket surveillance: a review on key aspects and measures on the effective functioning in the context of the United Kingdom and Canada", Therapeutic Advances in Drug Safety 10, p 204209861986541 41 R H Meyboom, et al., "Principles of signal detection in pharmacovigilance"(0114-5916) 42 Randall S Stafford (2008), "Regulating Off-Label Drug Use — Rethinking the Role of the FDA", New England Journal of Medicine 358(14), pp 14271429 43 K J Rothman, Susan T Lanes S Fau - Sacks, and S T Sacks, "The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio"(1053-8569) 44 Eugène Waller P Fau - van Puijenbroek, et al., "The reporting odds ratio versus the proportional reporting ratio: 'deuce'"(1053-8569) 45 WHO, "The safety of medicines in public health programmes Pharmacovigilance an essential tool", p 10 46 European medicines agency (19-12-2016), "Screening for adverse reactions in EudraVigilance" 47 D J Finney, "Statisical logic in the monitoring of reactions to therapeutic drugs"(0026-1270) 48 F Thiessard, et al., "Trends in spontaneous adverse drug reaction reports to the French pharmacovigilance system (1986-2001)"(0114-5916) 49 S J Evans, S Waller Pc Fau - Davis, and S Davis, "Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports" 10(1053-8569), pp 483-486 50 Spencer Heaton (12-9-2020), "The Value of Registries in Post-Market Surveillance" 51 WHO, "WHO guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems" 52 World Health Organization (2015), WHO pharmacovigilance indicators: a practical manual for the assessment of pharmacovigilance systems 53 John Joseph Borg, et al (2015), "European Union pharmacovigilance capabilities: potential for the new legislation", Therapeutic Advances in Drug Safety 6(4), pp 120-140 54 Lisa M Jarvis (January 21, 2019 ), "The new drugs of 2018" 97(3) 55 Khac-Dung Nguyen, et al (2018), "Overview of Pharmacovigilance System in Vietnam: Lessons Learned in a Resource-Restricted Country", Drug Safety 41(2), pp 151-159 56 G Jeetu and G Anusha (2010), "Pharmacovigilance: A Worldwide Master Key for Drug Safety Monitoring", Journal of Young Pharmacists 2(3), pp 315-320 57 Guillaume Moulis, et al (2012), "Trends of reporting of ‘serious’vs ‘nonserious’ adverse drug reactions over time: a study in the French PharmacoVigilance Database", British Journal of Clinical Pharmacology 74(1), pp 201-204 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Mẫu báo cáo phản ứng có hại Bộ Y tế dành cho sở khám bệnh, chữa bệnh BÁO CÁO PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC Nơi báo cáo:…………………………………………… THÔNG TIN VỀ NGƯỜI BÁO CÁO, BỆNH NHÂN VÀ ĐƠN VỊ BÁO CÁO SẼ ĐƯỢC BẢO MẬT Mã số báo cáo đơn vị:…………………………… Mã số báo cáo (do Trung tâm quốc gia quản lý): ………………………………………………………… Xin anh/chị báo cáo kể không chắn sản phẩm gây phản ứng và/hoặc khơng có đầy đủ thơng tin A THƠNG TIN VỀ BỆNH NHÂN Ngày sinh:… … ………… Họ tên:……………………………… Cân nặng: Giới tính Hoặc tuổi:………………… Nam …… ….kg Nữ B THƠNG TIN VỀ PHẢN ỨNG CĨ HẠI (ADR) Phản ứng xuất sau (tính từ lần dùng cuối Ngày xuất phản ứng:…… …… ……………….… thuốc nghi ngờ):…………………………………………………………… Các xét nghiệm liên quan đến phản ứng Mô tả biểu ADR Tiền sử (dị ứng, thai nghén, nghiện thuốc lá, nghiện rượu, bệnh gan, bệnh thận…) 10 Cách xử trí phản ứng 11 Mức độ nghiêm trọng phản ứng Tử vong Đe dọa tính mạng 12 Kết sau xử trí phản ứng Tử vong ADR Tử vong không liên quan đến thuốc Dị tật thai nhi Không nghiêm trọng Nhập viện/Kéo dài thời gian nằm viện Tàn tật vĩnh viễn/nặng nề Chưa hồi phục Đang hồi phục Hồi phục có di chứng Hồi phục khơng có di chứng Khơng rõ C THƠNG TIN VỀ THUỐC NGHI NGỜ GÂY ADR S T T 13.Thuốc (tên gốc tên thương mại) Dạng bào chế, hàm lượng Nhà sản xuất Số lô Liều dùng lần Số lần dùng ngày/ tuần/ tháng Ngày điều trị (Ngày/tháng/năm) Đường dùng Lý dùng thuốc Bắt đầu Kết thúc i ii iii iv STT (Tương ứng 13.) 14.Sau ngừng/giảm liều thuốc bị nghi ngờ, phản ứng có 15.Tái sử dụng thuốc bị nghi ngờ có xuất lại phản ứng cải thiện khơng? Có Khơng Khơng ngừng/giảm liều khơng? Có Khơng Khơng có thơng tin Khơng tái sử dụng Khơng có thơng tin i ii iii iv 16 Các thuốc dùng đồng thời (Ngoại trừ thuốc dùng điều trị/ khắc phục hậu ADR) Tên thuốc Dạng bào chế, hàm lượng Ngày điều trị (ngày/tháng/năm) Bắt đầu Kết thúc Tên thuốc Dạng bào chế, hàm lượng Ngày điều trị (ngày/tháng/năm) Bắt đầu Kết thúc D PHẦN THẨM ĐỊNH ADR CỦA ĐƠN VỊ 17 Đánh giá mối liên quan thuốc ADR Chắc chắn Có khả Có thể 18 Đơn vị thẩm định ADR theo thang nào? Thang WHO Khác :…………………………………………… …………………………………………… …………………………………………… Không chắn Chưa phân loại Không thể phân loại Thang khác:…………………………………………………… Thang Naranjo 19 Phần bình luận cán y tế (nếu có) E THƠNG TIN VỀ NGƯỜI BÁO CÁO 20 Họ tên:………………………………… Nghề nghiệp/Chức vụ:……………………………………………… Email:………………………………………………………………… Điện thoại liên lạc:……………………………………………………… 21 Chữ ký Lần đầu/ 22 Dạng báo cáo: Bổ sung 23 Ngày báo cáo:………… …………… Xin chân thành cảm ơn! HƯỚNG DẪN LÀM BÁO CÁO Xin báo cáo tất phản ứng có hại mà anh/chị nghi ngờ, đặc biệt khi: • Các phản ứng liên quan tới thuốc • Các phản ứng khơng mong muốn chưa biết đến • Các phản ứng nghiêm trọng • Tương tác thuốc • Thất bại điều trị • Các vấn đề chất lượng thuốc • Các sai sót q trình sử dụng thuốc Cách báo cáo: • • • • Điền thông tin vào mẫu báo cáo Chỉ cần điền phần anh/chị có thơng tin Có thể đính kèm thêm vài trang (nếu mẫu báo cáo không đủ khoảng trống để điền thông tin hay có xét nghiệm liên quan) Xin gửi báo cáo Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc theo địa sau: Thư: Trung tâm Quốc gia Thơng tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc Trường Đại học Dược Hà Nội 13-15 Lê Thánh Tơng, Quận Hồn Kiếm, Hà Nội Mẫu báo cáo áp dụng cho phản ứng gây bởi: • Thuốc chế phẩm sinh học • Vắc xin • Các thuốc cổ truyền thuốc có nguồn gốc dược liệu • Thực phẩm chức Người báo cáo là: • Bác sĩ • Dược sĩ • Nha sĩ • Y tá/ điều dưỡng/nữ hộ sinh • Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe khác Fax: 024 3933.5642 Điện thoại: 024 3933.5618 Website: http://canhgiacduoc.org.vn Email: di.pvcenter@gmail.com Anh/chị lấy mẫu báo cáo khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện tải từ trang web http://canhgiacduoc.org.vn Nếu có thắc mắc nào, anh/chị liên hệ với Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc theo số điện thoại 024 3933 5618 theo địa email di.pvcenter@gmail.com Phần dành cho Trung tâm DI & ADR Quốc gia Gửi xác nhận tới đơn vị báo cáo • • Phân loại phản ứng Thuốc Nghiêm trọng Mức độ nghiêm trọng phản ứng Thuốc cũ Khơng nghiêm trọng Đe dọa tính mạng/ gây tử vong Phản ứng có y văn/ SPC/ CSDL Nhập liệu vào hệ sở liệu quốc gia Nhập liệu vào phần mềm Vigiflow Nhập viện/ kéo dài thời gian nằm viện Gửi báo cáo tới hội đồng thẩm định Kết thẩm định Chắc chắn Có khả Có thể 10 Người quản lý báo cáo Ngày gửi … /.… /……… Gây dị tật/ tàn tật Liên quan tới lạm dụng/ phụ thuộc thuốc Gửi báo cáo cho UMC Ngày gửi … /… /…… Không chắn Chưa phân loại Không thể phân loại ………………………………………………………………… Khác:…………………………………………………… …………………………………………………… …………………………………………………… 12 Chữ ký 11 Ngày:….…./… …/……… Phụ lục 2: Mẫu báo cáo Hội đồng tổ chức quốc tế khoa học y học (mẫu báo cáo CIOMS I) Phụ lục 3: Danh sách văn pháp quy liên quan đến lĩnh vực Cảnh giác Dược STT Tên văn Nội dung Ngày ban hành I Luật Luật số 105/2016/QH13 Luật Dược 06/04/2016 II Các văn luật theo lĩnh vực Quản lý nhà nước Dược Quyết định số 68/QĐ-TTg Chiến lược quốc gia phát triển ngành Dược Việt Nam giai đoạn đến năm 2020 tầm nhìn đến năm 2030 10/01/2014 Cơ sở khám, chữa bệnh Thông tư số Hướng dẫn sử dụng thuốc 23/2011/TT-BYT sở y tế có giường bệnh 10/06/2011 Thơng tư số Hướng dẫn tổ chức hoạt động 22/2011/TT-BYT Khoa Dược bệnh viện 10/06/2011 Thông tư số Hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng 31/2012/TT-BYT bệnh viện 20/12/2012 Quyết định số 1088/QĐ-BYT Ban hành hướng dẫn hoạt động giám sát phản ứng có hại thuốc (ADR) sở khám, chữa bệnh 04/04/2013 Quy định tổ chức hoạt động Thông tư số Hội đồng Thuốc điều trị bệnh 21/2013/TT-BYT viện 08/08/2013 Quyết định số 6858/QĐ-BYT 18/11/2016 Hợp Thông tư hướng dẫn sử dụng Văn hợp thuốc sở y tế có giường số 07/VBHN-BYT bệnh 19/04/2018 Thơng tư số Quy định chất lượng thuốc, nguyên 11/2018/TT-BYT liệu làm thuốc 04/05/2018 Thông tư số 26/12/2018 Ban hành tiêu chí chất lượng bệnh viện Việt Nam Hướng dẫn phòng ngừa cố y khoa 43/2018/TT-BYT sở khám bệnh, chữa bệnh 10 Sửa đổi, bổ sung số điều Thông tư số 11/2018/TT-BYT ngày 04 Thông tư tháng năm 2018 Bộ trưởng Bộ Y 03/2020/TT-BYT tế quy định chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc 22/01/2020 11 Quy định tổ chức hoạt động dược Nghị định số lâm sàng sở khám bệnh, chữa 131/2020/NĐ-CP bệnh 02/11/2020 Cơ sở kinh doanh Dược Thông tư hợp Hướng dẫn hoạt động thông tin, quảng số 05/TTHN-BYT cáo thuốc 04/10/2013 Thông tư số Quy định chất lượng thuốc, nguyên 11/2018/TT-BYT liệu làm thuốc 04/05/2018 Thông tư số Quy định thực hành tốt sở bán lẻ 02/2018/TT-BYT thuốc 22/01/2018 Thông tư số Quy định thực hành tốt phân phối 03/2018/TT-BYT thuốc, nguyên liệu làm thuốc 09/02/2018 Thông tư số Quy định việc đăng ký lưu hành thuốc, 32/2018/TT-BYT nguyên liệu làm thuốc 12/11/2018 Thông tin thuốc Thông tư hợp Hướng dẫn hoạt động thông tin, quảng số 05/TTHN-BYT cáo thuốc 04/10/2013 Quy định ghi nhãn thuốc, nguyên liệu Thông tư số làm thuốc tờ hướng dẫn sử dụng 01/2018/TT-BYT thuốc 18/01/2018 Thông tư số Quy định Thực hành tốt sở bán lẻ 02/2018/TT-BYT thuốc 22/01/2018 Thông tư số Quy định việc đăng ký lưu hành thuốc, 32/2018/TT-BYT nguyên liệu làm thuốc 12/11/2018 ... xu hướng báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019 44 Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019 ... tả đặc điểm xu hướng báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm giai đoạn 2010 – 2019: 18 4.2 Mục tiêu 2: Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm. .. cáo ADR DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: 21 Cơ cấu báo cáo ADR DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: 23 II Phân tích hình thành tín hiệu liệu báo cáo ADR Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm