Mục tiêu của quản lý Đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 là cung cấp phương pháp điều trị cá nhân hóa để cải thiện hiệu quả kiểm soát đường huyết để ngăn ngừa biến chứng và giảm tác dụng phụ của thuốc.
Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” Số 46 - Naêm 2021 CẬP NHẬT THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG: DƯỚI GĨC NHÌN DƯỢC LÝ LÂM SÀNG Lê Chuyển, Nguyễn Thành Tín Bộ mơn Dược Lý, Trường Đại học Y Dược Huế Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế DOI: 10.47122/vjde.2021.46.5 TÓM TẮT Mục tiêu quản lý Đái tháo đường (ĐTĐ) típ cung cấp phương pháp điều trị cá nhân hóa để cải thiện hiệu kiểm soát đường huyết để ngăn ngừa biến chứng giảm tác dụng phụ thuốc Điều đánh giá dựa góc độ dược lý lâm sàng, thơng qua thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng phân tích tổng hợp nghiên cứu quan sát thực tế đặc biệt nghiên cứu bệnh nhân có nguy cao bệnh lý tim mạch thận Sự cân lợi ích - nguy thuốc điều trị đái tháo đường cổ điển, chẳng hạn metformin, sulfonylureas glitazones xem xét lại Việc cập nhật thuốc hạ đường huyết chứng minh an toàn tim mạch, tác dụng bảo vệ tim mạch thận Hiệu quả, tính an tồn liệu pháp phối hợp tiến liệu pháp insulin nội dung đề cập đến Từ khóa: đái tháo đường, dược lý lâm sàng, điều trị ABSTRACT Clinical-pharmacological treatments for diabetes update Le Chuyen, Nguyen Thanh Tin Department of Pharmacy, Hue university of Medicine and Pharmacy Hue University Hospital The aim of type diabetes (T2DM) management is to provide personalized treatment to improve glucemia control efficacy in order to prevent complications and to reduce the side effects of glucoselowering agents This efficacy is evaluated based on a clinical-pharmacological perspective through randomized controlled trials, meta-analyses and observational reallife studies, particularly in patient with high 52 cardiovascular and renal risk The benefitrisk balance of older antidiabetic agent, such as metformin sulfonylureas and glitazones, has been revisited Updates of new glucoselowering medications have demonstrated not only cardiovascular safety but also cardiovascular and renal protection The effectiveness and safety of new combinations and advances in insulin therapy are also discussed Keywords: diabetes, clinicalpharmacological, management Chịu trách nhiệm chính: Lê Chuyển Ngày nhận bài: 09/01/2021 Ngày phản biện khoa học: 09/02/2021 Ngày duyệt bài: 01/04/2021 Email: lechuyen@huemed-univ.edu.vn Điện thoại: 0913489932 Từ 2020, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đưa bổ sung quan trọng góc nhìn dược lý lâm sàng điều chỉnh đường huyết cho bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) típ tài liệu “Tiêu chuẩn chăm sóc ĐTĐ” Dựa chứng mới, ADA khuyến cáo sử dụng sớm liệu pháp phối hợp thuốc cho ĐTĐ típ để làm chậm thời gian xuất kháng trị Hiện có khuyến cáo thuốc dùng cho cho bệnh nhân (BN) có bệnh tim mạch xơ vữa (BTMDXV), suy tim, bệnh thận mạn (CKD) Trong chun đề này, chúng tơi xin tóm tắt lại đặc điểm dược lý nhóm thuốc cập nhật khuyến cáo để tối ưu việc quản lý ĐTĐ típ dựa chứng tốt từ thử nghiệm lớn gần kết cục tim mạch thận, điều kiện lâm sàng ưu tiên bệnh nhân Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” KHÁI QT TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ CỦA CÁC NHĨM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ 1.1 Metformin Là thuốc nhóm biguanide cịn sử dụng nay; phenformin bị cấm dùng tăng nguy nhiễm acid lactic Thuốc làm giảm sản xuất glucose gan, tác dụng tăng hiệu ứng incretin yếu Làm giảm HbA1c khoảng 1-1,5% Liều thường dùng 500-2000 mg/ngày Liều 2500mg/ngày dùng tác dụng giảm glucose huyết khơng tăng nhiều tác dụng phụ nhiều Chống định: Suy thận (eGFR 80 tuổi, nguy nhiễm acid lactic suy thận, nghiện rượu mạn Nếu ĐTĐ chẩn đốn có eGFR 50% phì đại thất trái), suy tim CKD Nếu BN có đặc điểm này, nên dùng SGLT2i GLP-1 RA với lợi ích bệnh tim mạch chứng minh Lợi ích việc bổ sung loại thuốc xem độc lập với tác dụng làm giảm HbA1c Nếu BN bị suy tim CKD, nên dùng SGLT2i Nếu sử dụng SGLT2i, nên tiêm GLP-1 RA Đối với BN khơng có BTMDXV, yếu tố nguy cao, CKD, suy tim, lựa chọn thuốc thứ hai cần lưu ý phải tránh tác dụng phụ, đặc biệt hạ đường huyết tăng cân; cân nhắc giá cả; ưa thích BN Nếu yếu tố BN chi phí, nên cân nhắc sử dụng SU TZD Những loại thuốc khơng đắt có hiệu tốt Nếu mối quan tâm tránh hạ đường huyết, loại thuốc ưu tiên bao gồm GLP-1 RAs, SGLT2i, DPP-4i TZD Nếu có yêu cầu phải hạn chế tăng cân giảm cân, thuốc ưu tiên là: GLP-1 RAs SGLT2i Metformin DPP-4i có tác dụng trung lập lên trọng lượng Các cân nhắc tương tự áp dụng cho BN cần thuốc thứ ba để đạt mục tiêu đường huyết Các phác đồ điều trị nên xem xét liên tục tác dụng phụ, hiệu kinh tế Một số BN cần phải giảm liều ngừng thuốc, thường tác dụng phụ khơng thể dung nạp, thuốc khơng hiệu quả, chi phí thuốc thay đổi mục tiêu đường huyết Ở người lớn tuổi, mục tiêu glucose máu cần bớt chặt chẽ liệu pháp giảm đường máu theo bậc thang thường phù hợp, tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe BN Mặc dù nhiều BN thích dùng thuốc uống hơn, thuốc tiêm có cần thiết để đạt mục tiêu điều trị Tiêu chuẩn chăm sóc năm 2020 nêu rõ liệu pháp tiêm cần thiết để giảm mức HbA1c, GLP-1 RA nên cân nhắc hầu hết BN trước sử dụng insulin Hầu hết GLP-1 RA tiêm, có dạng uống semaglutide Phân tích tổng hợp so 58 Số 46 - Năm 2021 sánh việc tiêm GLP-1 RA với insulin BN cần tăng cường mức hạ đường huyết cho thấy hiệu tương tự liệu pháp Ngoài ra, GLP-1 RA có lợi ích làm giảm cân, thay tăng cân insulin giảm nguy hạ đường huyết Chi phí thuốc điều trị cho ĐTĐ tăng đáng kể suốt thập kỷ qua Giá thuốc ngun nhân gây lo lắng cho BN góp phần làm giảm tuân thủ điều trị Chiến lược điều trị có tiết kiệm chi phí giúp cải thiện hành vi dùng thuốc số BN CÁC THỬ NGHIỆM VỀ KẾT CỤC TIM MẠCH, THẬN Lo ngại thuốc điều trị ĐTĐ làm giảm mức glucose máu dẫn đến kết cục bất lợi cho tim mạch, FDA ban hành hướng dẫn (2008) đòi hỏi cần thực thử nghiệm dài hạn quy mô lớn để đánh giá kết cục tim mạch tất loại thuốc để điều trị ĐTĐ típ lưu hành thị trường Trong thử nghiệm đó, DPP-4i, SGLT2i GLP-1 RAs so sánh với giả dược: thuốc thêm vào chế độ chăm sóc chuẩn 5.1 Thử nghiệm thuốc ức chế DPP-4 Thử nghiệm DPP-4i cho thấy kết nhóm khơng khác nhau, chứng minh DPP-4i không làm tăng kết cục bất lợi tim mạch Tuy nhiên, DPP-4i chưa chứng tỏ tính ưu việt, chưa cho thấy lợi ích tim mạch so với giả dược 5.2 Thử nghiệm thuốc ức chế SGLT2 EMPA-REG OUTCOME (Thử nghiệm kết cục biến cố tim mạch Empagliflozin ĐTĐ típ loại bỏ glucose thừa) cho thấy empagliflozin làm giảm nguy xảy biến cố bất lợi tim mạch (MACE: nhồi máu tim, đột quỵ tử vong tim mạch), tử vong tim mạch nhập viện suy tim Từ kết này, FDA định empagliflozin để giảm nguy tử vong tim mạch người lớn mắc ĐTĐ típ bệnh tim mạch Một phân tích thứ cấp định trước thử nghiệm cho thấy empagliflozin làm giảm nguy mắc tăng nặng bệnh thận Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” Số 46 - Năm 2021 Hình Thuốc hạ đường huyết bệnh tiểu đường loại 2: cách tiếp cận tổng thể 59 Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” Canagliflozin làm giảm nguy MACE làm tăng nguy gãy xương cắt cụt chi CANVAS (Nghiên cứu đánh giá tim mạch Canagliflozin) Thử nghiệm CREDENCE (Canagliflozin kiện thận ĐTĐ có đánh giá LS bệnh lý thận) liên quan đến BN bị CKD liên quan đến ĐTĐ hầu hết (99%) sử dụng thuốc ACEI ARBs Trong thử nghiệm này, canagliflozin làm giảm nguy làm tăng nặng bệnh thận tử vong (kết tổng CKD giai đoạn cuối, nồng độ creatinin huyết tăng gấp đôi, tử vong nguyên nhân tim mạch thận), tác dụng phụ nghiêm trọng tim mạch nhập viện suy tim Canagliflozin khơng làm tăng có ý nghĩa thống kê nguy cắt cụt chi dưới, gãy xương, chấn thương thận cấp tính tăng kali máu làm tăng nguy nhiễm toan ceton ĐTĐ (2,2 0,2 biến cố/1000 BN-năm, tương ứng nhóm canagliflozin giả dược) Vào 9/2019, FDA phê duyệt canagliflozin để giảm nguy mắc CKD giai đoạn cuối, nồng độ creatinin huyết tăng gấp đôi, tử vong tim mạch nhập viện suy tim người lớn mắc ĐTĐ típ bệnh thận ĐTĐ với albumin niệu >300 mg/g Trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 (Tác dụng Dapagliflozin biến cố tim mạch-tan huyết khối NMCT), dapagliflozin đáp ứng tiêu chí định trước không thua giả dược MACE, tính ưu việt giả dược khơng chứng minh Dapagliflozin làm giảm nguy tử vong bệnh tim mạch nhập viện suy tim, chủ yếu giảm số nhập viện Khơng có khác biệt nhóm chứng minh tử vong tim mạch, tỷ lệ đoạn chi, gãy xương giảm thể tích Nhiễm toan ceton ĐTĐ phổ biến với dapagliflozin so với giả dược (0,3% so với 0,1%) 5.3 Thử nghiệm GLP-1 RA Thử nghiệm LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Đánh giá kết tim mạch) cho thấy liraglutide làm giảm nguy MACE tử vong nguyên nhân tim 60 Soá 46 - Naêm 2021 mạch FDA phê duyệt việc sử dụng liraglutide để giảm nguy mắc MACE, bao gồm đau thắt ngực, đột quỵ tử vong tim mạch, người lớn mắc ĐTĐ típ BTMDXV Liraglutide làm giảm nguy mắc tăng nặng bệnh thận, chủ yếu giảm albumin niệu đại thể khởi phát Trong SUSTAIN (Thử nghiệm đánh giá tim mạch kết lâu dài khác với Semaglutide ĐTĐ típ 2), semaglutide làm giảm nguy MACE bệnh thận mắc tăng nặng Việc giảm nguy bệnh thận chủ yếu kết việc giảm albumin niệu đại thể khởi phát Thử nghiệm báo cáo tỷ lệ mắc bệnh võng mạc dùng semaglutide tăng lên so với giả dược Thử nghiệm PIONEER (Cải tiến peptide để điều trị ĐTĐ sớm) so sánh semaglutide đường uống với giả dược quần thể bao gồm chủ yếu (85%) BN mắc BTMDXV CKD Thử nghiệm cho thấy semaglutide đường uống không thua giả dược kết cục MACE Trong EXSCEL (Nghiên cứu Exenatide giảm biến cố tim mạch), exenatide phóng thích kéo dài làm giảm nguy mắc MACE tử vong nguyên nhân, phát sau khơng có ý nghĩa thống kê Một thử nghiệm khác bao gồm BN có BTMDXV nguy mắc bệnh tim mạch cao cho thấy dulaglutide làm giảm nguy mắc MACE Những kết quán phân nhóm BN có khơng có BTMDXV Tỷ lệ tử vong nguyên nhân không khác nhóm Thử nghiệm kết cục quy mơ lớn thử nghiệm cho thấy lợi ích quần thể dự phịng đối tương ban đầu có nguy cao 5.4 Các liệu pháp hạ đường huyết suy tim TZD không nên dùng cho BN suy tim có triệu chứng Metformin sử dụng BN suy tim ổn định với chức thận đầy đủ Nghiên cứu SAVOR TIMI 53 (Đánh giá Saxagliptin kết cục mạch máu ghi nhận BN ĐTĐ) cho thấy BN Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” điều trị saxagliptin ức chế DPP-4 tăng nguy nhập viện suy tim nhóm giả dược (tương ứng 3,5% vs 2,8%) Các thử nghiệm kết cục DPP-4i alogliptin, sitagliptin linagliptin không chứng minh việc tăng nguy nhập viện suy tim Khơng tăng giảm nguy nhập viện suy tim xác định thử nghiệm kết GLP-1 RAs Trong số BN có khơng có tiền sử suy tim, SGLT2i làm giảm tỷ lệ nhập viện suy tim Kết thử nghiệm với empagliflozin, canagliflozin dapagliflozin cho thấy thuốc làm giảm nguy nhập viện suy tim Kết tương tự thể với canagliflozin quần thể mắc ĐTĐ suy thận LIỆU PHÁP INSULIN Nhiều người mắc ĐTĐ típ cuối cần liệu pháp insulin để đạt mục tiêu đường huyết ĐTĐ típ tình trạng diễn tiến; chất diễn tiến nên trao đổi thường xuyên với BN Nên đề cập insulin đóng vai trị liệu pháp nâng cấp thay đề cập thất bại BN Vai trị lợi ích việc dùng insulin để đạt kiểm soát đường huyết bệnh diễn tiến thuốc khác trở nên hiệu nên nhấn mạnh cho BN Khi khởi trị insulin ĐTĐ típ 2, giáo dục BN tự điều chỉnh liều insulin sở tự theo dõi đường huyết giúp cải thiện việc kiểm soát đường huyết Giáo dục chế độ ăn uống, tự theo dõi đường huyết kiểm sốt tình trạng hạ đường huyết cho tất BN sử dụng insulin 6.1 Insulin (basal insulin) Việc thêm insulin cho liệu pháp metformin thuốc uống khác cách khởi trị insulin thuận tiện Liều khởi đầu ước tính dựa trọng lượng thể (0,1-0,2 IU/kg/ngày) mức độ tăng đường huyết bắt đầu với liều tiêu chuẩn 10 IU hàng ngày Việc chỉnh liều cá nhân hóa nên thực vài ngày sở tự theo dõi mức đường huyết Các công thức chỉnh liều dựa chứng nghiên cứu BN hướng dẫn cách tự chỉnh liều insulin Số 46 - Năm 2021 họ cách đặt mục tiêu đường huyết đói tăng insulin IU ngày để đạt mục tiêu đường huyết lúc đói mà khơng bị hạ đường huyết Nếu bị hạ đường huyết, cần xác định nguyên nhân; khơng tìm ngun nhân rõ ràng để khắc phục, nên giảm liều từ 10-20% Insulin giúp hạn chế tăng đường huyết qua đêm sau ăn hạn chế tạo glucose gan Các insulin analog tác dụng kéo dài insulin trung gian protamine Hagedorn (NPH) người sử dụng để kiểm soát mức đường huyết đói So với insulin NPH, insulin analog tác dụng kéo dài (U-100 detemir glargine) làm giảm nguy hạ đường huyết thử nghiệm LS, giảm không kéo dài Các analog hơn, có tác dụng lâu (degludec U-300 glargine) chứng minh làm giảm hạ đường huyết so với U-100 glargine sử dụng kết hợp với điều trị thuốc uống Thực tế LS, lợi ích khiêm tốn so với lợi ích NPH Chi phí insulin tăng dần 20 năm nhanh chóng vượt xa chi phí y tế khác Những chi phí góp phần vào việc tn thủ điều trị kém, BN tự ý cắt, giảm liều insulin định Chi phí thuốc phần quan trọng việc kiểm soát hiệu cần quan tâm Insulin người (regular NPH) liệu pháp thích hợp cho ĐTĐ típ có nguy hạ đường huyết thấp, kháng insulin, mục tiêu HbA1c chặt chẽ tài hạn chế Các lọ bút tiêm insulin NPH, 70/30 (NPH/regular), regular nguồn gốc người bán với giá tương đối rẻ Các bác sĩ LS nên làm quen với việc kê đơn loại insulin cách sử dụng chúng 6.2 Insulin tăng cường theo bữa ăn (Prandial insulin) Nhiều BN ĐTĐ típ cần insulin tăng cường trước ăn để bổ sung với insulin để đạt mục tiêu đường huyết Liều IU 10% lượng insulin trước bữa ăn bữa ăn có thời gian tiêu hóa dài phương pháp bắt đầu điều trị an toàn Liều lượng insulin trước bữa ăn 61 Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” tăng cường dựa nhu cầu BN ĐTĐ típ thường đề kháng insulin nhiều nên yêu cầu liều insulin hàng ngày cao (~1 IU/kg) có tỷ lệ hạ đường huyết thấp ĐTĐ típ Điều chỉnh dựa mức HbA1c theo dõi đường huyết nhà Khi nâng liều insulin tăng cường, đặc biệt vào bữa ăn tối, nên cân nhắc giảm liều insulin để tránh hạ đường huyết, đặc biệt hạ đường huyết đêm 6.3 Insulin đậm đặc Một số insulin đậm đặc có sẵn để dùng cho ĐTĐ típ Insulin regular U-500 đậm đặc gấp lần insulin regular U-100 Insulin regular U-500 có đặc tính tương tự insulin NPH dùng 2-3 lần tiêm/ngày U-200 degludec U-300 glargine đậm đặc lần so với cơng thức U100 chúng có ích cho BN cần insulin liều cao U-300 glargine có tác dụng lâu glargine U-100 hiệu thấp chút với đơn vị tiêm Công thức đậm đặc lispro insulin tác dụng nhanh, U200 (200 IU/mL), có sẵn Insulin regular U-500 có sẵn dạng lọ bút tiêm nạp sẵn Cần ống tiêm chuyên dụng để dùng lọ insulin U-500 Các insulin đậm đặc khác có dạng bút nạp sẵn để giảm sai sót tiềm ẩn việc định liều 6.4 Insulin dạng hít Insulin dạng hít có sẵn để sử dụng bữa ăn, với hạn chế khả chỉnh liều liều Các nghiên cứu người ĐTĐ típ cho thấy dạng có dược động học nhanh so với insulin nhanh tiêm da Một nghiên cứu thí điểm cho thấy so với insulin tác dụng nhanh dạng tiêm, liều insulin tăng cường dạng hít sử dụng sở mức đường huyết sau ăn cải thiện việc kiểm sốt đường huyết mà khơng làm tăng cân hạ đường huyết BN yêu cầu kiểm tra FEV1 để xác định bệnh phổi tiềm ẩn trước sau bắt đầu điều trị insulin dạng hít Insulin dạng hít chống định BN mắc bệnh phổi mạn, COPD HPQ Insulin dạng hít khơng khuyến khích cho BN hút ngừng hút thuốc 62 Số 46 - Năm 2021 6.5 Liệu pháp tiêm phối hợp Có thể cân nhắc liệu pháp tiêm phối hợp cho BN có insulin điều chỉnh thích hợp để nhằm đạt mục tiêu đường huyết đói mức HbA1c trì mức mục tiêu, cho BN có liều insulin >0,5 IU/kg/ngày Insulin kết hợp với liệu pháp GLP-1 RA cải thiện đường huyết gây hạ đường huyết tăng cân so với insulin - bolus thường quy Các sản phẩm phối hợp có chứa insulin kết hợp GLP-1 RA: insulin degludec + liraglutide, insulin glargine + lixisenatide Liệu pháp tăng cường insulin bao gồm việc thêm liều insulin tăng cường theo bữa ăn vào insulin Thêm liều insulin tăng cường trước bữa ăn ngày tỏ hiệu dễ dàng, cải thiện thành thói quen với liều sau bữa ăn Ngồi ra, sử dụng liều insulin trộn sẵn (premix insulin) ngày thay cho insulin BN cần bao phủ thêm insulin quanh bữa ăn Cả hai cách tiếp cận có ưu điểm nhược điểm Phương thức phối hợp nền-tăng cường tỏ linh hoạt BN ăn bữa ăn theo lịch trình bất thường dễ dàng Ngược lại, insulin trộn sẵn với liều ngày phương pháp thuận tiện để dùng insulin ngày Insulin người, dạng riêng biệt trộn sẵn 70/30, tốn so với insulin analog Hình mơ tả lựa chọn khác đưa khuyến nghị tăng cường thêm để giúp đạt mục tiêu đường huyết Điều trị metformin nên tiếp tục, DPP-4i SU thường ngưng sử dụng BN chuyển sang phác đồ tiêm phối hợp Sử dụng đồng thời SGLT2i TZD giúp cải thiện việc kiểm soát đường huyết giảm nhu cầu insulin Chỉnh liều quan trọng sau liệu pháp insulin chuyển sang chế độ nền-tăng cường Việc chỉnh liều phải thực sở mức glucose cung cấp liệu từ kiểm tra liên tục tự theo dõi Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” Số 46 - Năm 2021 Hình Liệu pháp thuốc tiêm tăng cường 63 Tạp chí “Nội tiết Đái tháo đường” Số 46 - Năm 2021 Bảng Các yếu tố thuộc bệnh nhân thuốc cụ thể cần xem xét lựa chọn thuốc kiểm soát đường huyết cho ĐTĐ típ Tác Gây hạ động Hiệu đường đến huyết cân nặng Tác động tim mạch BTMDX Suy tim V Chi phí Tác động thận Đường dùng Bệnh Lưu ý thận SD ĐTĐ Thấp Metf ormi Cao n SGL TB T2i GLPCao RA 64 Trung tính Khơng (giảm ít) Khơng Khơng Lợi ích tiềm Trung tính Giảm cân Có lợi: empaglifl ozin Có lợi: (FDA), empaglif canaglifl lozin ozin, Cao (FDA), dapaglifl canaglifl ozin ozin (FDA chấp thuận cho suy tim) Giảm cân Trung tính: lixisenati de Có lợi: xem Trung định tính nhãn tác động giúp giảm biến chứng Cao Uống Trung tính CCĐ với eGFR