Nghiên cứu một số biến đổi gen gây tăng nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân sảy thai thai chết lưu tái diễn

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl MỤC LỤC LỜI CAM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CHỪ VI ÉT TÁT DANH MỤC BANG BIỨU DÓ DANH MỤC HĨNH MINH HỌA TÓM TÁT NGHIÊN cửu 1.3 1.62 Nghiên cúu trài the giới U.U 1.3.1 IIIUIUMlUlHUimUIUllllUUllUUUIIUKin UUIUUUUUIIUIUI Nghiên cúu Việt Nam TÀI LIỆU THAM KHAO 56 PH Ụ LỤC 62 21 21 LỊÌ CÁM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin dược bày tỏ lịng biết ơn sáu sắc tới PGS.TS Hoàng Thị Ngọc Lan giáng viên Bộ mòn Y Sinh học Di Truyền, trường Dại học Y Hà Nội lã người hướng dần khoa học cua tỏi Cơ lã người định hướng cho tói hước dầu tiên dường nghiên cứu khoa học người dà truyền thụ cho nhiều kiến thức khoa học nhùng học giả tri sống Sự quan tâni diu dát vả khích lệ cua Cị đà truyền thèm cho nghị lực dê vượt qua trơ ngại de hoàn thảnh nghiên cứu Hơn hết, Cô dà truyền cam hứng vã niềm dam mê khoa học giúp định hỉnh tư phong cách nghiên cứu khoa học Tôi xin chán thành câm ơn PGS TS Trằn Danh Cường Giám đốc Bệnh viện Phụ San Trung ương vả cảc Thầy cỏ cảc Anh Chị lại Trung tám Chân đoán trước sinh Bệnh viện Phụ San Trung ương dà lạo diều kiện thuận lợi cho trinh thực hiộn nghiên cứu Sự ung hộ nhiệt tinh từ cảc Thầy Cô vã cãc Anh Chị dã dộng viên tõi nhiều trinh thực nghiên cứu giúp tòi thêm ưản quý nghe nghiệp cua minh Tỏi muốn gừi lời cam ơn tới Ban Giảm hiệu, phòng tạo Dại hục trưởng Đại học Y Hã Nội dã lạo diều kiện thuận lợi cho tòi hỗn thành khóa luận tổt nghiệp Vã xin chân thành cam em tầt ca cácnhư dồidự tượng tham gia lôi nghiên dược tiến cứu hành đà tinh vã thu nguyện dược hợp kết tãc qua giúp nghiên kiến cứu cua -ÍM CỊỈ Hgc V Hl Cuối cùng, tỏi xin bày tó lơng cam tạ tới cha mụ gia dính dà ln ung hộ tiếp sức u thưurng chăm sóc tơi lả chồ dựa vững chầc giúp tịi vẻn tám học tập hồn thành khóa luận Hà Nội thảnỊỊ nảm 2021 Trần Sơn Tùng LỜI CAM ĐOAN Tỏi Trần Sơn Tùng, sinh viên khỏa 2015-2021, chuyên ngành Bác sf đa khoa, xin cam đoan: Đây lã khóa luận tốt nghiệp ban thân tòi ưực tiếp thực hướng dẫn cua PGS TS Hoàng Thị Ngọc Lan Nghiên cúu không nùng lặp với nghiên cửu khác đà dược cõng bổ Việt Nam Các số liệu thơng tin ưong nghiên cửu hồn tồn chinh xác, trung thực khách quan Tịi xin hồn toàn chịu trách nhiệm VC nhùng cam kết Tãc giá nghiên cửu Trần Sơn Tùng -c -ÍM Qỉ ugc V Hl DANH MỤC CHỪVIÉT TÁT APS Anĩi phospholipid syndrome BYT DNA Deoxyribonucleic add European Society of Human Reproduction Hội chứng khàng phospholipid Bộ Y tế Flip Factor II prothrombin liộp hội Sinh san Phôi học cháu Âu Ycu lồ II prothrombin FVL Factor V Leiden Ycu tổ V Leiden FVR2 Factor V R2 Yếu tồ V R2 IT Inherited Thrombophilia Chứng ưa huyết khối di truyền MTHFR Methylenetet rahydrofol ale Reductase ESHRE Nhiễm sắc thê NST OR Odds ratio Tỳ suất chênh Plasminogen activator inhibitor type Polymerase chain reaction Chất ức che hoại hóa plasminogen tuýp Phàn ứng chuỗi polymerase Quantitative fluorescence polymerase chain reaction Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Phân ứng chuỗi polymerase huỳnh quang định lượng RPL Recurrent pregnancy loss Mat thai tái diền tPA tissue Plasminogen Activator WHO World Health Organization PAI-1 PCR QF - PCR RCOG -c -ÍM Qỉ ugc V Hl Hiệp hội Sán Phụ khoa Hoàng gia Anh Chất hoạt hóa plasminogen cua mõ Tố chức Y le Thề giới DANH MỤC BÁNG BIẾU DANH MỤC HÌNH Nghiên CÚ11 số biến đổi geiì gây tăng nguy huyết khối bệnh nhân sấy thai, thai chết lưu tái diển TÓM TẤT Lý lựa chọn đề tài nghiên cứu: Sây thai thai chét lưu tãi dicn (RPL) lả biến cố nặng ne tiền sư san khoa cua người phụ nữ Dù vài nguyên nhân dược xác định gảy tình trạng RPL phẩn lớn bệnh nhãn RPL không xảc định nguyên nhàn Mơi liên quan gi ừa bi en đói gen gây tâng nguy huyết khối vã RPL chưa cõ kềĩ luận thống nhát Vi nghiên cứu tim hiéu ty lệ số biến đối gen gày tảng nguy huyết khối trãi phụ nừ RPL Mục tiêu nghiên cứu: Tỳ lệ biến đổi gen (PAỈ-I 4G/5G MrHFR AÌ298C MTHFR C677T yểu tổ VLeiden, yếu lổ VR2 đột biến rên tố IIprothrompin) phụ nù RPL Tìm hiểu sổ đặc điềm cua biển ưỗi gen nảy vã cãc yểu tố bệnh nhãn Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mõ ta hồi cứu trải 306 phụ nừcỏ tiền thai tử lần trớ chưa xác định nguyên nhân gày RPL Những bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên củu có kết qua xét nghiệm biến dời gen thường gập gây tâng nguy huyết khối băng kit Devyser Thrombophilia dã dạt chứng nhận CE-IVD Kct qua nghiên cứu: Dối tượng nghiên cữu có tuổi trung binh 29.9 ± 4.9 tuôi sồ lần thai trung binh 2.57 ± 1.04 lần Tỷ lệ mang phụ nừ RPL cỏ biến đối gen 93.46% Trong phơ biến da hỉnh gcn PAI-1 4G/5G da hỉnh gen MTHFR it gặp FVL FVR2 gặp vã khơng phát trường hợp có dột biến Flip Ti trung binh cùa -■c -ÍM Qỉ ugc V Hl bệnh nhân mẩt thai từ lằn cao lum bệnh nhân mắt thai lần cua nhõm dà sinh khoe mạnh lớn lum iúiớm chưa mang thai thành công Kiêu gen dị hợp tư PAỈ-Ỉ 4G/5G ỡ nhóm phụ nừ RPL sinh khỏe mạnh có tý lệ cao so với phụ nừ RPL chua mang thai thành cịng Các biến đổi gen khác khơng tìm thấy mồi liên quan có ỷ nghía thống kẽ với tien sir sán khoa Đồ xuất: Cẩn thực nghiên cứu biến đối gen gây lãng nguy huyết khối trẽn phụ nừ RPL nhóm đổi chúng với cờ mẫu lón đê có kết luận nguy gày RPL nhùng phụ nử có biến đỏi gen cần ý quan tâm đền vai trị cúa đa hình gen PAI-J 4G/5G đa hình gen MTHFR AỈ29SC C677T Từ khóa: 4G/5G MTHFR Say thai, A1298C thai MTHFR chết CÓ77T, lưu tãi FVLdiễn G169ỈA (RPL), FVR2 PAI-1 A4070G, Flip G202J0A ĐẠT VÁN ĐÈ Sầy thai dược xem lã tai biền thường gập giai đoạn dằu cùa thai kỳ Các kết qua nghiên cứu sây thai cho càc ty lệ khãc nhau, dừ liệu Hghièn cứu cua Scotland cho thấy tý lệ sầy thai 5% nhiều nghiên cứu khác cho kct qua tỷ lệ sây thai mức 10 đen 15% sầy thai tãi diễn it gặp báo cáo ràng ánh hương - 2% phụ nừ dược định nghía từ lan sây thai tãi diễn trước 20 tuần tinh theo kinh cuối [1] Theo Larsen cộng năm 2013 chi kẽ đến sây thai trẽn lâm sàng (được xác nhận bang siêu ảm và/ mõ bệnh học) tlũ tỳ lộ chi từ o.s den 1.4% Trong klũ kể dền cá sẩy thai với bang chứng sinh hóa tỳ lệ sây thai tái diễn lã - 3%[2J Thai chết lưu tai biến nặng nề thai kỳ ty lộ thai chết lưu theo nghiên cửu nhiều trung tâm Thụy Điển cho thầy tỳ lộ thai chét lưu 2.6%[3] Tỳ lệ sảy thai, thai chết lưu tái diễn rắt khó xác định chinh xác vi cịn có phim thai sinh hóa khơng ghi nhận trẽn làm sàng vã mắt thai trưởc phát làm sáng Một nghiên cứu Nhật Ban thực bang câu hói dồi vói nhỏm phụ nữ ngầu nhiên từ 35-79 tuôi cỏ o.ss% phụ nữ dã trai qua từ lần sây thai, thai chết lưu trơ lẽn [4] Theo thời gian, ty lẽ sấy thai, thai chết lim tái điền dược dự bão sè tảng lên -■c -ÍM Qỉ ugc V Hl Sấy thai, tíiai chết lưu anh hường nhiều đến cãc cập vợ chồng, độc biệt dối với người phụ nừ Theo thống kẽ trẽn 182 bệnh nhân sau trái qua thai 34.1% số họ mắc trầm cam sau sinh theo tiêu chuẩn cua Edinburgh 33.1% số dỏ có ý tng tự lãm hại ban thân [5] Say thai, thai chcl lưu tái diễn góp phần váo tiền sứ sàn khoa tiling nề cua người phụ nừ làm giam kha nâng có thai sau Ngoài số trường hợp xác định dược nguyên nhàn gãy sây thai, thai diet lưu tải điền tứ cung, lu cung kẽm phát triền, u xơ tư cung (kích thước lớn nhiều nhân), hờ eo từ cung hay dị dạng khác cùa tư cung (tư cung dôi lư cung hai sừng, vách ngân tứ cung), hay nhửng bất thường nội tiết có thê gày sây thai, thai chết lưu lái diễn, nhiều phụ nừ có nhiều lần say thai thai chết lưu tái diễn chưa tím dược nguyên nhãn xác định Bèn cạnh yếu tồ nguy tuổi cao, thẳng sổng, môi trường lãm việc độc hại viêm nhiễm phụ khoa cho ràng cõ liên quan den muộn thai nghén nguy cao hiên có yếu tổ dang nhận quan tăm cua y học nhùng biến dối gen gày tăng nguy huyết khối Sự liên quan giừa biến dối gcn gày tàng nguy huyềt khói sẳy thai, thai chết lưu tãi diễn nhiều tranh cài Các nghiên cửu biến đỗi gen you nghiên cữu mỏ tã cẳt ngang Ngoài nghiên cứu bệnh chứng dược thực với cờ mẫu chưa du lớn vã thực chúng tộc vùng lành thò khác nhau, nên kết qua chưa có thống Độc biệt, Việt Nam vần dề biển dối gen gây tảng nguy huyết khối trẽn phụ nữ cỏ lien str sấy thai, thai chct lưu tái diên chưa nghiên cứu rộng rài Vi nhỏm nghiên cứu cua chúng tòi thực nghiên citu với hai mục tiêu: ỉ Xác định ĩỹ tệ mội sơ biến đồi gen gáy tâng nguy huyểỉ khói ưẻn phụ nữ sẩy thai, thai cỉìểt lưu tài điền lỉtrởc tâng nguy đầuhuyết tìm hiếu khốimoi vớiliên số quan yểu tổ nhữngngười biền bỷnh đổi gen CHƯONG1 TỐNG QUAN -■c -ÍM Qỉ ugc V Hl 1.1 Đại cương sấy thai, thai chết lưu tái diễn ỉ ỉ.ỉ Dịnh nghía 1.1.1.1 Định nghía sây thai Sấy thai dược định nghía tượng thai bị tống xuẩt khói buồng tư cung, chắm dirt thai kỳ trước tuổi thai cỏ the sóng cách độc lập bên tư cung (kê cá có can thiệp, hỏ trợ y tế), mốc thời gian định nghía sây thai, cỏ khác úieo tô chức Sán Phụ khoa quốc gia trài thê giói - Theo Tố chức Y tế giới (WHO) năm 2009 định nghía sẩy thai tượng thai bị tống xuất khỏi buồng tư cung trước tuần thử 20 cùa thai kỳ trọng lưọng nho 400 gam (6) - Theo Hiệp hội Sinh san vả vả Phôi học Châu Âu (ESHRE) năm 2017 sây thai tượng thai bi chết buồng tứ cung trurớc cỏ kha nàng sinh sống được, tính từ thụ thai đến 24 tuần [7] - Hướng dần chân đoán vã điều trị cãc bệnh San Phụ Khoa cua Bộ Y Te Việt Nam (BYT) định nghía sấy thai lả lượng kết thúc thai nghén trưởc thai cỏ the sống được, trường hc.jp thai bị tồng khoi buồng tứ cung trước 22 tuần hay càn nặng cua thai 500 gam [8] Hiện hầu het cãc quốc gia vã cảc hiệp hội tồ chức ve san phụ khoa trẽn thề giới còng nhộn định nghía “sấy thai tinh trạng thai bị tống xuầt khói bng tứ cung trước 20 tn trọng lượng thai nho 500 gam” sắy thai sớm lã trưởng hợp sầy thai trước 12 tuần vã sây thai muộn từ 12 dền 20 tuần 1.1 - ỉ.2 Định nghía thai chết lưu Thai chết lưu tư cung theo WHO tinh trạng thai từ 28 tuần tuổi sinh khơng có dâu hiệu cua sống - Theo I lining đần chân đoản vả điều trị cảc bệnh Sãn Phụ Khoa cứa BYT 2015, thai chết lưu tất cá trường hụp thai bị chết mã cón lưu lụi tứ cung trẽn 48 -■c -ÍM Qỉ ugc V Hl giở [8Ị Các khái niệm cỏ khác biệt, sây thai thai chét lưu ban chất tinh trạng hong thai giai đoạn thai khác cua thai kỳ Hai biến cỗ xay thai kỳ đe lại nhùng hậu nặng nề cho cập vợ chồng, dậc biệt lã người phụ nữ Ngoải tiền sử san khoa nặng nề mã người phụ nữ phái ưái qua tinh trạng hong thai ánh hưởng nhiều den tâm li cua người phụ nừ đậcbiệt nhùng vùng miền dãn trí cịn chưa cao 1.1.1.3 Định nghía sẩy thai, thai chết lưu tái diễn (RPL IỈ1 ất that tái diễn) - Theo ESHRE 2015 Đại học San Phụ Khoa Hoàng Gia (RCOG), RPL tinh trạng thai tử lần, bao gồm ca sây thai sinh hóa (chưa quan sát được) [9] - Theo ESHRE 2017, sảy thai, thai chết lưu tái diẻn dược xác dinh có tinh trạng sây thai thai chết lim từ lần trơ [7], Nhửng không nghiên liên cứu tiếp, quan số sát lằn chi thai rang, dù 2thai mắt hay thai liên khơng tiếp có (APS) khác hay biệt bầt nguy thường cẩu mắc trúc hội chứng nhiễm kháng sắc thể[10) phospholipid [11] ESHRE diễn từmatg cho lần trở dịnh lèn nghía thúc sây thai, nghiên cứu chết khoa lưu học tái táng dưa cưởng hỗ định trự càc thống cụp nhắt, vợ chồng xét ve mật nghiệm tâm chắn lí đoản APS hay sổ nguyên nhàn cỏ the điều tri dược nên thực hiộn sau lần thai Một tòng quan hộ thống vã phàn tích gộp cho thấy nguyên nhân thường gập gãy sây thai, thai chết lưu tái diễn: dối với bất thường tử cung (7 nghiên cứu tý suất chênh OR=1.0O, 95% CI: 0,79-1.27) vã hội chứng kháng phospholipid (3 nghiên cứu OR=1.04 95% CI: 0.86-1.25) liên quan với ty lộ cua kết qua xét nghiệm bắt thường giừa cập vợ chồng bị say thai lần so với lần nhiều hơn, khơng có khác biệt vè tỳ lệ cùa kết qua xét nghiệm bất thường giừa cộp vợ chồng có từ đến lằn mang thai trớ lên bắt thường nhiêm sác thê (10 nghiên cửu OR= 0.78 95% CI: 0.55 -1.10) bệnh máu khó dịng di truyền (5 nghiên cữu) vã rỗi loạn tuyến giáp (2 nghiên cứu OR= 0,52, 95% CI: 0.06-4.56)[12] Vì nghiên cứu chúng tịi chọn sây thai- thai chết lưu tử lẳn tro lên Đây ticu chide cliợn mẫu nghiên cứu nảy 1.12 Tinh hình say thai thai chết lưu trẽn thể giới vã tạì Việt Nam 1.12.1 Tình hình sấy thai -■c -ÍM Qỉ ugc V Hl 56 - Tỳ lệ kicu gen dị hợp tư PAI-I 4G/5G nhỏm phụ nừ RPL dà sinh khoe mạnh cao nhóm phụ nữ chưa cỏ lằn mang thai thảnh cõng Các kiêu gen bất thường khác không tim thầy khác biệt nhóm - Sự két hợp biến đối gen thường gập PAỈ-1 4G/MTHFR AỈ298C PAI-I 4G/MTHFR C677T không liên quan với sỗ lần thai so với bất thường dơn gen KI ÉN NGHỊ Cầnhuyết thực cãc phụ nìr cỏ cúu tiền sư sẩy biến thai đôiso thai gen chết gàyty tâng lưu nguy biến dicn (RPL) địi khói gen vãnãy nhỏm ớnghiên chửng nhõm bệnh với cờ vã mầu nhỏm kin chững đê sánh ệtái cãc TÀI LIỆU THAM KHÁO Ford H.B and D.J Schust Recuưent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy Rev Obstet Gynecol, 2009 2(2): p 76-83 Larsen E.C O.B Christiansen A.M Kolte, et al New insights into mechanisms behind miscarriage BMC Med 2013 11: p 154 Anu N.B C.N Nkfusai M.N.M Evelle et al Prevalence of stillbirth at the Buea Regional Hospital Fako Division south-west region Cameroon Pan Afr Med J 2019 33: p 315 Sugiura-Ogasawara M s Suzuki Y Ozaki, et aL Frequency of recun-ent spontaneous abortion and its influence on further marital relationslũp and illness: the Okazaki Cohort Study in Japan J Obstei Gynaecol Res 2013 39(1): p 126-31 Mutiso S.K A Murage, and A.M Mukaindo Prevalence of positive depression screen among post miscarriage women- A cross sectional study BMC Psychiatry, 2018.18(1): p 32 Zegers-Hochschild, F G.D Adamson J de Mouzon et al International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology 2009 Fertil Steril, 2009 92(5): p 1520-4 Bender Atik R O.B Christiansen J Elson, et aL ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss Hum Reprod Open 2018 2018(2): p hov’004 s Ilướng dan chấn đoán điểu trị cảc bệnh san phụ khoa Bộ Y Te Việt Nam.2ỒỈ5 Kolte A.M L.A Bernardi O.B Christiansen, et al Terminology for pregnancy loss prior to viability: a consensus statement from the ESHRE early pregnancy special interest group Hum Rep rod 2015 30(3): p 495-8 10.van den Boogaard E D.M Cohn J.c Korevaar et al Number and sequence of -W -ÍM í>: HỘC > H1 ■C P.ịĩ-Ì_4GỈG XfTJỈFRjí77C>T FIIP_202ỈOG>A Ft' R2_4070A>G FV L_ỉ 69 ỉ G>A -c -ÍM Qỉ ugc V Hl Locus 63 DANH SÁCH BỆNH NHÀN STT Mà NC Họ Tên s 10 11 12 13 14 15 TH001 TH002 TH003 TH004 PHAN THI H DAO THI HOANG D PHAM THI D TANG THI H TH005 HO ANG THI T THO 17 BAN THI B 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 THO 18 THO 19 TH020 TH021 TH022 TH023 TH024 TH026 TH027 LY THI T LAM THUY D DANG THI T NGUYEN THI THANH M NGUYEN THI s LE THI T TRAN THI H LE THI V PHAM THI N TH028 BUI THI c TH029 TH030 TH031 TH032 TH033 TH034 TH035 TH036 TH038 NGUYEN THI T NGUYEN THI N TRAN THI MAI H NGUYEN THI T NGUYEN THI THƯ H LƯU THI L HO THI T AN THI T NGƯYEN THI T TH006 TH007 TH008 TH009 THO 10 THO 11 THO 12 THO 15 THO 16 HO MAI H DINH THI D VU THI N NGUYEN THI T MAC THI L NGUYEN THI H LE THI c LE THI L LE MINH T -W -ÍM Qỉ ugc V Hl H& Số lần thai Tuổi 0 2 8 7 7 3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 2 3 3 2 3 3 2 — 2 2 3 2 2 ■< 64 35 36 37 38 39 40 41 42 43 TH039 TH040 TH042 TH043 TH044 TH045 TH046 TH047 TH048 44 TH049 45 46 47 48 49 50 51 52 53 TH050 TH052 THO 53 THO 54 THO 5 TH056 TH057 TH058 TH060 54 TH061 55 56 57 58 59 60 61 62 63 TH062 TH063 TH064 TH065 TH066 TH067 TH068 TH069 TH071 PHAN THI D NGUYEN THI T NGUYEN THI H NGUYEN THI L NGUYEN THI QUYNH T TRAN THI THU H VI HAT NGUYEN THI THU H NGUYEN THI NGOC A NGUYEN THI H LAI THI B NGUYEN THI H DAU THI T NGUYEN THI s BUI THI M PHAM HAI V HOANG THI N DANG THI NGOC A NGUYEN THI HAI Y CAO THI PHUONG T NGUYEN THI H DO THI H PHAM THI N DO THI H BUI THI H LƯU THI T NGUYEN THI T TRAN THI THANH M PHAM MAI L 64 TH072 NGUYEN THI H 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 TH073 TH074 THO 75 THO 76 TH077 THO 78 THO 79 TH080 TH081 TH083 PHAM THI c VO THI L HOANG THI KIM o NGHIÊM THI H TRAN THI M LE THI p TO THI QUYNH T VU THI H PHAM THI s NGUYEN THI HU YEN T 75 76 77 78 TH084 TH085 TH086 TH087 NGUYEN THI T LE TH I THU H NGUYEN THI TUYET c HOANG THI T r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 7 8 9 6 9 6 7 2 2 2 3 2 3 3 2 3 3 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 2 2 2 5 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 10 10 10 10 10 4’10 10 6'10 10 10 110 111 112 TH088 TH089 TH090 THO 91 TH092 TH094 TH095 TH096 TH09-7 TH098 TH099 TH100 THI 01 TH 102 TH103 TH104 TH 105 THI 06 TH 108 TH109 THI 10 THI 11 THI 12 THI 13 NGUYEN THIH TRINH THI H NGUYEN THI B NGUYEN TH I KIM D THI 14 NGUYEN THI N THI 17 THI 18 THI 19 TH 120 THI 21 TH 122 TH 123 TH 124 TH 126 BU1THIT LUU THI T NGUYEN THI H CAO THI p LENGOC H PHAM THI N PHUNG KIEL’ A DANG THI H HOANG THI H NGO ™ H NGUYEN THIQUYNHT TRAN BICH N NGUYEN THI H PHAM THI NHAT L DOTHI T CHU THI T PHAM THI HA T NGUYEN THI HONG N DO THI MAI A VU THI H NGUYEN TH I H NGUYEN TH I B QUACH THI H VO PHUONG D TRAN HUYEN H NGUYEN HANH N PHAM THI LAN T NGUYEN THI p NGUYEN THI H r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 6 7 8 5 8 3 3 2 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 b2 2 2 2 3 3 113 114 115 116 “ 117 118 119 12 12 12 THI 27 THI 28 TH129 THI 30 THI 31 TH 132 TH 133 TH 134 TH135 NGUYEN THI THU H TA THU p NGUYEN TH I HA p DANG THI D NGUYEN TH I M NGUYEN THIH NGUYEN THE H TRUONG THUY L MAI THI N TH 136 vu THI M 12 TH13S TH 139 TH 140 TH141 TH 142 TH 143 TH 144 TH145 TH 146 LE THI Y PHAM THI THUY L NGUYEN THI THU H PHAM THI THU H NGUYEN THE L NGUYEN THE T VU THI H NGUYEN THI H TA THI Q TH 147 NGUYEN THIN TH148 TH 149 TH150 TH152 TH153 TH 154 TH 155 TH156 TH157 NGUYEN THE THANH H CAO THI BICH T NGUYEN THE M NGUYEN THUY V DO THI THU H DINHTHIQ DUONG Tin THU T TRAN TH I N LE THI HAN TH158 TRAN THI H TH 159 TH 160 TH161 TH 162 TH 163 TH164 TH 165 TH166 TH 167 TRAN TH I B NGUYEN THU T LETHIT VU THI D DUONG THI H DO THI H NGUYEN THE M DINH THI THUY D NGUYEN THE H 12 12 12 12 12 12 13 13 13 13 13 4"13 13 13 13 13 9’14 14 14 14 14 4“14 5'14 14 14 14 15 15 r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 8 4 5 7 9 2 2 2 3 2 2 3 2 3 3 2 2 2 3 3 2 3 3 3 2 2 2 2 4 152 153 154 155 156 157 15S 159 160 161 162 163 164 165 166 167 16 8’ 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 1S1 182 183 18 4" 185 1S6 187 188 189 190 TH 168 TH 169 TH 170 TH171 TH 172 TH 173 TH 174 TH 175 TH 176 KIM Tin THƯ T NGUYEN THI KIEUT NGUYEN THI NGUYET H NGHIÊM THI N DUONG THI THU H HONG THI M DUONG THI THU H VUONG THI L VU THI HUYEN c TH 177 LETHIH TH178 TH 179 TH 180 TH181 TH 182 TH 183 TH 186 TH187 TH 188 TRAN THI B TRAN THI D VU THI Y HA THI QUYNH A VU THI T NGUYEN THI M NGUYEN THI T TRAN TH I H TRAN TH I H TH189 HOANG THI D TH 190 TH191 TH 192 TH 193 TH 194 TH 195 TH196 TH 197 TH198 HO THI THUY D NGUYEN THI p DOTHIT NGUYEN THI THUY H CAOTHI H DUONG THI T PHAN TH I N NGUYEN THI T PHAM THI NGOC H TH199 PHAM THI HA I V TH200 TH201 TH203 TH204 TH206 TH208 TH210 TH211 TH212 DAOTHIX LUONG THU Y H NGUYEN THI H LETHIT BUI THI MINH N CAO THI N HOANG THI H TRAN TH I THU T BÚITHIT r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 0 9 9 8 9 5 2 2 3 3 2 2 2 2 3 2 3 2 2 2 3 3 2 3 2 3 3 > 4 — 2 2 2 191 192 ■ 193" 194' 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211" 212 213 214 215' 216 217 218' 219 220 221 222 223 224' 225 226 227 228 229 TH213 TH214 TH215 TH216 TH217 TH218 TH219 THZ 20 TH221 TH223 TH224 TH225 THZ 26 TH227 TH228 TH229 TH230 TH231 TH232 TH233 TH234 TH237 TH238 TH239 THZ 40 TH243 TH245 TH246 TH247 TH248 TH249 TH250 TH251 TH252 TH253 TH254 TH255 TH256 TH257 MA THI D TRAN THI T TRUONG THI H BUI THI T NGUYEN MAI H MAI THI L DŨONG THI HONG L DUONG THI ANH D LOTHIH HOANG THI H NGUYEN THI THU T PHAN TH I s TRINH THI KIM o DOTHIH NGUYEN THE V NGUYEN THE THU H DONG THIH DUONG THI HOAI A DOAN THI T HOANG THI H VU THI H NGUYEN THE H DAO THI L NGUYEN THI T NGUYEN THE B LUONG THI H NGO THI T KHONG THI T NGUYEN THE T PHUNG THIT NGUYEN NGOC H LE THI H NGUYEN THE T PHAM THI L NGUYEN THE T PHAM THI T NGUYEN THE THUY L NGUYEN THE T TRAN THI N r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 6 9 0 9 8 3 2 2 2 2 2 2 2 3 3 2 3 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 b2 4 2 7 — 2 2 230 231 232 233“ 234 235 236 237 23S 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254' 255 256 257' 258 259 260 ’ 261 262' 263 264 265 266 267 268 TH258 TH259 THZ 60 TH261 TH262 TH263 TH264 TH265 THZ66 TH267 TH26S TH269 TH270 TH271 THZ 72 TH274 TH275 TH276 THZ 77 TH278 TH279 TH280 TH281 TH282 TH283 TH284 TH2S5 TH286 TH287 TH28S THZ 90 TH291 THZ 92 TH293 TH294 TH295 THZ 96 TH297 TH298 NGUYEN KIM N vu THI T NGUYEN TH I THU H LAANHN DINH TH I THUY L HATHIT BUITHI H LA THIDU DOAN THI LINH c TRANTHIT DANG THI T LETHINHUN NGUYEN TH I H TRAN THI THU NGUYEN TH I LIEN DUONG THI THANH HUE NGUYEN MAI LE HUYEN TRAN THI HAI KIEL’TH I NHANH PHAM THI NGOC B DAO THI Y LUU THI HA M NGUYEN THI H PHAM THI T NGUYEN TH I THANH H DO THIN TRAN THI HA T TRAN TH I L PHAM THI M PHAM THI H NGUYEN THI T TRAN THI L DOANTHIBICHN LUONG THI M NGUYEN THI KIEV D HOTHI H LE THI MY T LO THI s VU THI H r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 6 6 9 8 9 8 7 4 1 3 3 3 2 2 2 2 2 2 3 3 2 3 3 4 3 2 2 2 3 4 b 2 2 4 7 7 70 269 270 271 272' 273 274 275 ■ 276 277’ 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296' 297 298 299 300 301 ' 302 303 304 305 306 THZ 99 TH300 TH303 TH304 TH306 TH307 TH308 TH309 TH310 TH311 TH313 TH315 TH316 TH317 TH318 TH319 TH320 TH321 TH322 TH324 TH325 TH326 TH327 TH329 TH330 TH331 TH332 TH334 TH335 TH336 TH337 TH338 TH339 TH340 TH341 TH342 TH343 TH344 NGUYEN THI D HOANG THI L NGUYEN TH I MAI c NGUYEN TH I H HOANG THI Q PHAM THI KHANH H NGO THI H LE THLY L DINH THI HONG V BUITHIT DO THI D DINH TH I T NGUYEN THI T NGUYEN THI LAN H TA THI D VUONG THI THUY T DAOTHI L DUONG THI MAI T DOAN DIEU L HOANG THI Y LE THIP VUONG THI T NGUYEN THI Q NGUYEN THI QUYNH T HOANG THI T LUU PHUONG T NGUYEN THI T NGUYEN THI X VU CAC D NGUYEN THIT BUI THI N NGUYEN THI HUYEN T BUI THI THU T NGUYEN THI T NGUYEN TH I N NGUYEN THI THUY G DO THI THU H PHAM THI MAI L r.u -ÍM Qỉ ugc V Hl 7 7 3 2 6 5 2 3 2 3 3 2 2 4 2 2 2 3 2 3 2 2 •2 — 2 b 2 2 b b ~ f 2 2 2 b 4 b 2 ... MỤC HÌNH Nghiên CÚ11 số biến đổi geiì gây tăng nguy huyết khối bệnh nhân sấy thai, thai chết lưu tái diển TÓM TẤT Lý lựa chọn đề tài nghiên cứu: Sây thai thai chét lưu tãi dicn (RPL) lả biến cố... nhiều nghiên cứu VC đột biến gcn gây tâng nguy huyết khối bệnh nhàn sấy thai, thai chết lưu tái diễn Những nghiên cứu chu yếu lã nghiên cứu mị tá Theo tác gia Hồng Thị Ngọc Lan nghiên cứu 90... 1.2 Nguy? ?n nhân sẩy thai, thai chết lưu táỉ diên Những nguy? ?n nhân thưởng gập gảy sấy thai, thai chết lưu tái diên bao gồm: 1.2J Nguy? ?n nlián gáy sậy th ai, th a ỉ chết lưu tái diễn dì truyền Khoang