Mục tiêu nghiên cứu là xây dựng danh mục các tương tác thuốc nghiêm trọng cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. Nghiên cứu được tiến hành qua 3 giai đoạn: giai đoạn 1 là xây dựng danh mục tương tác thuốc lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện, giai đoạn 2 là xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp qua thông qua khảo sát 369 bệnh án nội trú, cuối cùng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng được xây dựng bởi nhóm chuyên gia gồm các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng.
CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG XÂY DỰNG DANH MỤC TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI CẦN CHÚ Ý TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG Trần Thị Ngân1, Nguyễn Thị Thu Phương1, Ngô Thị Quỳnh Mai1, Bùi Thị Ánh Tuyết2 TÓM TẮT 26 Mục tiêu nghiên cứu xây dưng danh mục tương tác thuốc nghiêm trọng cần ý thực hành lâm sàng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng Nghiên cứu tiến hành qua giai đoạn: giai đoạn xây dựng danh mục tương tác thuốc lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng bệnh viện, giai đoạn xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp qua thông qua khảo sát 369 bệnh án nội trú, cuối danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng xây dựng nhóm chuyên gia gồm bác sĩ dược sĩ lâm sàng Toàn tương tác thuốc phát phần mềm Micromedex 2.0 Cuối cùng, danh mục 13 cặp tương tác thuốc bất lợi cần ý thực hành lâm sàng xây dựng từ 14 cặp tương tác thuốc lý thuyết 10 cặp tương tác có tần suất gặp cao Danh mục tương tác cần ý phổ biến khoa lâm sàng tích hợp phần mềm kê đơn cảnh báo tương tác thuốc bệnh viện Trẻ em Hải Phịng Từ khóa: tương tác thuốc, nhi, trẻ em, micromedex Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Bệnh viện Trẻ em Hải Phịng Chịu trách nhiệm chính: Trần Thị Ngân Email: ttngan@hpmu.edu.vn Ngày nhận bài: 19.3.2021 Ngày phản biện khoa học: 20.4.2021 Ngày duyệt bài: 20.5.2021 170 SUMMARY DEVELOPING A LIST OF IMPORTANT DRUG- DRUG INTERACTIONS IN HAIPHONG CHILDREN’S HOSPITAL This study was aimed to develop a list of important drug- drug interactions (DDIs) at the Haiphong Children’s Hospital The study included phases: the first phase was the construction of the potential severe DDIs from the drug list used in the hospital, the second phase was the identifying the high-frequency DDIs with prevalance higher than 1% in 369 inpatient medical records, and then the important DDIs list was assessed by a group of doctors and clinical pharmacists at the last phase Micromedex 2.0 software was used to identify DDIs Finally, the list of 13 important DDIs was developed from 14 potential severe DDIs and 10 high-frequency DDIs This DDIs list can be disseminated in clinical departments and integrated into the prescribing software of Haiphong Children’s Hospital I ĐẶT VẤN ĐỀ Tương tác thuốc nghiêm trọng làm tăng nguy nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện, gia tăng chi phí điều trị, dẫn đến thất bại điều trị, chí gây tử vong [6] Tương tác thuốc thường gây hậu nghiêm trọng trẻ em so với người trưởng thành thể trẻ em có nhiều quan chưa hoàn thiện đầy đủ chức Với tỉ lệ xảy tương tác thuốc trẻ em lên TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 tới 49% [2], việc áp dụng cơng cụ phịng tránh tương tác thuốc tiềm ẩn trình kê đơn cần thiết Hiện nay, sở liệu tra cứu tương tác thuốc phong phú, đa dạng bao gồm sách chuyên khảo lẫn phần mềm duyệt tương tác trực tuyến Tuy nhiên, sở liệu sử dụng phần mềm khác nên kết duyệt tương tác có khác biệt mức độ nghiêm trọng khuyến cáo xử trí [8] Điều gây nhiều khó khăn cho bác sỹ, dược sỹ việc chọn lựa nguồn thơng tin phù hợp xác Nghiên cứu thực xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần ý thực hành lâm sàng nhằm tạo công cụ tra cứu có tính ứng dụng cao, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng kiểm soát tương tác thuốc nghiêm trọng trình điều trị II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng nhóm nghiên cứu thực xây dựng qua giai đoạn Giai đoạn 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần ý theo lý thuyết Đối tượng nghiên cứu: danh mục thuốc sử dụng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng năm 2020 - Tiêu chuẩn lựa chọn: thuốc nằm danh mục 159 thuốc sử dụng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng năm 2019 - Tiêu chuẩn loại trừ: thuốc phối hợp đa vitamin khoáng chất, dịch truyền, dung dịch thẩm phân, máu, chế phẩm từ máu, vi khuẩn đơng khơ, thuốc có nguồn gốc dược liệu Nội dung nghiên cứu: nhập toàn thuốc thuộc danh mục thuốc bệnh viện vào phần mềm tra cứu tương tác Drug interactions Micromedex® Solutions (MM) [7] Các cặp tương tác thuốc nghiêm trọng lựa chọn dựa theo tiêu chí sau: tương tác có mức nghiêm trọng chống định mức chứng tốt/tốt/khá mức nghiêm trọng nghiêm trọng mức chứng tốt Giai đoạn 2: Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú Đối tượng nghiên cứu : bệnh án bệnh nhân điều trị nội trú bệnh viện Trẻ em Hải Phòng từ 01/01/2019 đến 31/12/2019 lưu trữ phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện Trẻ em Hải Phòng thời gian lấy mẫu nghiên cứu (từ 23/12/2019 đến 29/02/2020) Phương pháp nghiên cứu: mô tả hồi cứu liệu thu thập từ bệnh án bệnh nhân Tiến hành lấy mẫu ngẫu nhiên gồm 369 bệnh án tất khoa lâm sàng Với bệnh án, nhập tất thuốc xuất bệnh án vào MM 2.0 đồng thời tiến hành kiểm tra thời gian sử dụng thuốc cặp tương tác, hai thuốc cặp tương tác sử dụng ngày ghi nhận tương tác xảy Trong tương tác xuất từ MM 2.0, lọc tương tác có mức độ “nghiêm trọng” “chống định” Từ đó, lựa chọn tương tác có tần suất gặp cao lâm sàng (≥1% tổng số bệnh án) Giai đoạn 3: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng Đối tượng nghiên cứu: - Danh mục tương tác thuốc cần ý theo lý thuyết giai đoạn - Danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao giai đoạn Nội dung nghiên cứu: - Xây dựng mô tả cặp tương tác thuốc: mô tả bao gồm phần: hậu quả, chế, tần suất xuất hiện, mức độ nghiêm 171 CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG trọng tương tác, biện pháp xử trí đối tượng nguy Có CSDL nhóm nghiên cứu sử dụng để biên soạn mơ tả tương tác, bao gồm: phần mềm Drug interactions – Micromedex® Solutions (MM) [7]; điện tử Phụ lục – Dược thư Quốc gia Anh (BNF) [4], điện tử Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [1]; trang web tìm kiếm liệu Thư viện Y học Quốc gia Mỹ Pubmed/Medline [5] - Khảo sát ý kiến nhóm chun mơn để lựa chọn cặp tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng: tiến hành xin ý kiến nhóm chun mơn dựa theo quy trình Delphi sửa đổi - quy trình lấy ý kiến đồng thuận nhà chuyên môn khác vấn đề, tiến hành độc lập [3] Việc lựa chọn nhóm chun mơn thực theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện Nhóm chuyên môn bao gồm: bác sĩ dược sĩ lâm sàng - Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, dược sĩ môn Thực hành Dược - Trường Đại học Y Dược Hải Phịng Mỗi thành viên nhóm chuyên môn đánh giá cặp tương tác cách độc lập theo 06 tiêu chí thang điểm từ đến (1 điểm: Hoàn toàn phản đối, điềm: Phản đối, điểm: Trung lập, điểm: Đồng ý, điểm: Hồn tồn đồng ý) Nhóm nghiên cứu lựa chọn cặp tương tác đưa vào danh mục cuối cặp tương tác có tổng điểm tiêu chí lớn giá trị trung bình tổng điểm tiêu chí tất tương tác đưa vào đánh giá Phương pháp xử lý số liệu Toàn liệu nhập, xử lý phần mềm Excel 2010 phần mềm R.3.1 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Danh mục tương tác thuốc cần ý theo lý thuyết Trong số 159 thuốc sử dụng bệnh viện năm 2019, 132 hoạt chất thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào duyệt tương tác phần mềm MM 2.0 Kết thu 351 cặp tương tác, đó, lọc 31 cặp tương tác cần ý thỏa mãn tiêu chí lựa chọn, tiếp tục loại cặp tương tác dùng đường da, chỗ gộp cặp tương tác nhóm tác dụng dược lý chế, hậu tương tác Cuối thu danh sách gồm 14 cặp tương tác thuốc cần ý theo lý thuyết, bao gồm: cặp mức độ chống định (CCĐ) 12 cặp mức độ nghiêm trọng (NT) (bảng 1) Bảng Danh mục tương tác thuốc lý thuyết cần ý 172 Canxi clorid Clarithromycin Simvastatin Clarithromycin Chống định Chống định Nghiêm trọng Nghiêm trọng Mức chứng Tốt Tốt Rất tốt Rất tốt Fluoroquinolon (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin) Nghiêm trọng Rất tốt Cặp tương tác TT Ceftriaxon Simvastatin Amiodaron Carbamazepin Corticosteroid (Budesonid, Dexamethason, Mức nghiêm trọng TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon) Ciprofloxacin Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt Clarithromycin Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt Clarithromycin Midazolam Nghiêm trọng Rất tốt Clarithromycin Nifedipin Nghiêm trọng Rất tốt 10 Dexamethaxon Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt 11 Adrenalin Propranolol Nghiêm trọng Rất tốt 12 Methotrexat Sulfamethoxazol/Trimethoprim Nghiêm trọng Rất tốt 13 Morphin Naloxon Nghiêm trọng Rất tốt 14 Meropenem Valproat Nghiêm trọng Rất tốt Danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú Qua khảo sát 369 bệnh án, số bệnh án có tương tác 53 (14,36%) Tất có 137 lượt tương tác, số lượt tương tác trung bình/bệnh án 0,37 (thấp 0, cao 12) Số bệnh án có tương tác chiếm tỷ lệ cao (7,04%) 10 cặp tương tác có tần suất ghi nhận ≥ 1% tổng số bệnh án đưa vào danh mục tương tác thuốc thực tế cần ý dựa bệnh án nội trú trình bày bảng Bảng Danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao Tần suất/ bệnh án Mức nghiêm Mức TT Cặp tương tác (n=369) (%) trọng chứng Fentanyl – Propofol 5.69 Nghiêm trọng Khá Midazolam – Propofol 5.42 Nghiêm trọng Khá Midazolam – Sevofluran 4.88 Trung bình Khá Fentanyl – Midazolam 4.07 Nghiêm trọng Khá Amikacin sulfat – 2.71 Nhẹ Tốt Amoxicillin Rocuronium bromid – 2.44 Trung bình Tốt Sevofluran Metronidazol – Sevofluran 1.90 Nghiêm trọng Khá Lidocain – Propofol 1.63 Nghiêm trọng Tốt Midazolam – Phenobarbital 1.08 Nghiêm trọng Khá 10 Amikacin sulfat – Ibuprofe 1.08 Trung bình Tốt Danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng Sau giai đoạn 2, gộp cặp tương tác trùng hai danh mục, thu danh mục 24 cặp tương tác đưa vào khảo sát ý kiến nhóm chun mơn Kết đánh giá nhóm chun mơn theo tiêu chí trình bày bảng 173 CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG Bảng Kết đánh giá điểm tiêu chí nhóm chun mơn 24 cặp tương tác Điểm trung bình tiêu chí Kiểm Nhận Dữ liệu Mức độ Mức Đối Tổng soát thức về phổ nghiêm tượng điểm tương tương tương biến trọng đặc biệt tiêu chí tác tác tác Giá trị 4,1 4,5 4,2 3,5 23,3 trung bình Giá trị nhỏ 3,3 3,8 3,5 3,5 21,1 Giá trị lớn 4,8 4,8 4,5 4,5 3,8 25,4 Độ lệch 0,3 0,3 0,3 0,2 0,3 1,2 chuẩn 13 cặp tương tác lựa chọn vào danh mục cuối cặp tương tác có tổng điểm tiêu chí ≥ 23,3 (giá trị trung bình tổng điểm tiêu chí 24 cặp tương tác) Ngồi ra, nhóm nghiên cứu thảo luận thống bổ sung vào danh sách cặp tương tác ceftriaxone – canxi clorid simvastatin – clarithromycin tương tác gây hậu nghiêm trọng, khuyến cáo chống định phối hợp thuốc theo MM Cuối cùng, danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng bao gồm 13 cặp tương tác liệt kê bảng Bảng Danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng TT Cặp tương tác Hậu Biện pháp xử trí Tăng huyết áp, Thay propranolol nhịp tim chậm, thuốc chẹn bêta chọn lọc (như Adrenalin Propranolol giảm/ tác metoprolol, acebutolol, dụng atenolol) adrenalin - Tăng khoảng cách Tăng nồng độ lần dùng thuốc 6-8 Amikacin Ibuprofen amikacin - Theo dõi nồng độ thuốc máu dấu hiệu độc thận amikacin Tăng nguy Đổi simvastatin thành Amiodaron Simvastatin bệnh fluvastatin, pravastatin tiêu vân rosuvastatin Dùng đồng Không trộn lẫn thuốc thời đường tĩnh đường truyền Với Ceftriaxon Canxi clorid mạch trẻ sơ sinh (dưới 28 ngày dẫn đến tuổi): chống định Dùng 174 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 hình thành kết tủa Clarithromycin Clarithromycin Clarithromycin Corticosteroid Meropenem 10 Phenolbarbital 11 Propofol 12 13 Propofol Sulfamethoxazol/ Trimethoprim Carbamazepin Tăng nồng độ/ độc tính carbamazepin Tăng nồng độ midazolam, Midazolam tăng kéo dài tác dụng an thần Tăng nguy Simvastatin bệnh tiêu vân Tăng nguy tổn thương gân Fluoroquinolon nhóm kháng sinh fluoroquinolon Giảm, tác dụng chống co Valproat giật valproat Tăng nguy Midazolam suy hô hấp Fentanyl Midazolam Methotrexat Tăng nguy ức chế TKTƯ Tăng tác dụng gây mê, gây ngủ, ức chế tim phổi Tăng độc tính methotrexat, gây tử vong thuốc theo đường truyền khác vị trí truyền khác Thay azithromycin ngừng hai thuốc Trường hợp cần thiết: giảm liều carbamazepin 30 50% theo dõi bệnh nhân - ngày Thay clarithromycin azithromycin, roxithromycin thay midazolam lorazepam, oxazepam Đổi simvastatin thành fluvastatin, pravastatin rosuvastatin Tránh dùng đồng thời thuốc Ngừng sử dụng fluoroquinolone bệnh nhân bị đau, sưng, viêm vỡ gân Thay valproat carbamazepine phenytoin Giảm liều valproat ngừng meropenem Giảm liều thuốc, theo dõi dấu hiệu suy hô hấp Tránh dùng phối hợp thuốc Giảm liều thuốc, theo dõi dấu hiệu suy hô hấp Theo dõi dấu hiệu ức chế tim phổi Tránh dùng đồng thời thuốc Tránh dùng phối hợp thuốc với liều cao, theo dõi chặt chẽ bất thường huyết học bệnh nhân 175 CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG IV BÀN LUẬN Nghiên cứu sử dụng phần mềm MM 2.0 để sàng lọc tương tác nghiêm trọng cần ý phần mềm tra cứu phổ biến với độ tin cậy tiện dụng cao, cho phép nhập tất thuốc danh mục thuốc để tra cứu Danh mục tương tác cần ý thực hành lâm sàng xây dựng từ danh mục lý thuyết, thực tế kê đơn có đánh giá đồng thuận bác sĩ dược sĩ Điều giúp tăng tính tin cậy, mức độ phù hợp tính ứng dụng thực tế cao Danh mục cuối giúp bác sĩ quản lý tương tác giảm thiểu biến cố bất lợi cho bệnh nhân trình điều trị thuốc Để tăng tính ứng dụng thực hành lâm sàng, danh mục tương tác thuốc từ nghiên cứu nên hội đồng thuốc điều trị Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng phê duyệt đưa vào sử dụng bệnh viện hình thức poster tích hợp vào phần mềm kê đơn thuốc bệnh viện Poster đặt khu vực kê đơn bác sĩ, khu vực tổng hợp thuốc điều dưỡng khoa lâm sàng khu vực duyệt đơn thuốc dược sĩ khoa dược Thêm vào đó, tương lai bệnh viện sử dụng thêm loại bỏ hoạt chất, dược sĩ lâm sàng bệnh viện nên cập nhật bổ sung danh mục tương tác thuốc hàng năm V KẾT LUẬN Nghiên cứu xây dựng danh mục 13 cặp tương tác cần ý thực hành lâm sàng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng 176 với thông tin chế, hậu biện pháp quản lý cặp tương tác TÀI LIỆU THAM KHẢO Claire L Preston Stockley 's drug interactions Pocket Companion, Pharmaceutical Press, Royal Pharmaceutical Society, 2015 Feinstein James, Dai Dingwei, et al., Potential drug− drug interactions in infant, child, and adolescent patients in Children’s hospitals, Pediatrics, 135(1), 2015, pp e99e108 Harman Alvin J, Press S James, Collecting and analyzing expert group judgment data, Rand Corporation, Califonia, 1975 Joint Formulary Committee, British National Formulary, British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great, London, 2018 -2019 National Center for Biotechnology Information (NCBI), PubMed®, ngày trích dẫn 23/4/2020, từ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Nivya Kolli, Kiran Vempati Sri Sai, et al., Systemic review on drug related hospital admissions–A pubmed based search, Saudi Pharmaceutical Journal, 23(1), 2015, pp 1-8 Truven Health Analytics, Micromedex 2.0, ngày trích dẫn 12/12/2019, từ http://thomsonhc.com Vonbach P., Dubied A., Beer J.H., Evaluation of frequently used drug interaction screening programs, Pharm World Sci 30, 2008, 367-374 ... CỨU Danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng nhóm nghiên cứu thực xây dựng qua giai đoạn Giai đoạn 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần ý theo lý thuyết Đối tượng nghiên cứu: danh mục. .. Giai đoạn 3: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần ý thực hành lâm sàng Đối tượng nghiên cứu: - Danh mục tương tác thuốc cần ý theo lý thuyết giai đoạn - Danh mục tương tác thuốc có tần suất... danh mục tương tác thuốc hàng năm V KẾT LUẬN Nghiên cứu xây dựng danh mục 13 cặp tương tác cần ý thực hành lâm sàng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng 176 với thông tin chế, hậu biện pháp quản lý cặp tương