Bài giảng bộ môn Bào chế được biên soạn nhằm cung cấp cho người học kiến thức về định nghĩa và thành phần của một hỗn dịch; các ứng dụng của hỗn dịch trong bào chế dược phẩm và phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến sự bền vững của hỗn dịch. Mời các bạn tham khảo!
22/10/2017 MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày định nghĩa thành phần HỖN DỊCH (Suspension) hỗn dịch Nêu ứng dụng hỗn dịch bào chế dược phẩm Kể phân tích yếu tố ảnh hưởng đến bền vững hỗn dịch Thành lập công thức áp dụng PP phù Bộ môn Bào chế - CND hợp để điều chế hỗn dịch ĐỊNH NGHĨA ĐỊNH NGHĨA HỖN DỊCH THUỐC HỖN DỊCH Hệ phân tán dị thể, gồm pha Thuốc dạng lỏng sử dụng Pha liên tục (pha ngoại): thể lỏng bán Uống, tiêm, dùng rắn Pha phân tán (pha nội): chất rắn không tan phân tán đồng pha ngoại Hoạt chất rắn dạng tiểu phân, phân tán môi trường chất dẫn Không tiêm HD vào tĩnh mạch động mạch ĐỊNH NGHĨA PHÂN LOẠI Các thuật ngữ THEO KÍCH THƯỚC PHA PHÂN TÁN Dịch treo • Hỗn dịch thơ: kích thước pha rắn > µm (giới Huyền trọc Huyền dịch Huyền phù hạn tối đa tiểu phân rắn khoảng 50 – 75 µm) • Hỗn dịch keo: kích thước pha rắn < µm Suspension 22/10/2017 PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI THEO HÌNH THỨC CẢM QUAN THEO BẢN CHẤT CỦA MƠI TRƯỜNG PHÂN TÁN • Dạng HD hồn chỉnh (cồn lưu huỳnh) • Hỗn dịch dầu • Dạng bột hay cốm (bột cốm cefaclor) • Hỗn dịch nước THEO ĐƯỜNG SỬ DỤNG • Hỗn dịch dùng (uống, tiêm) • Hỗn dịch dùng ngồi ỨNG DỤNG ỨNG DỤNG • Cải thiện mùi vị khó chịu (paracetamol, • Thuận lợi cho BN khó uống dạng rắn cloramphenicol palmitat) • Dễ dàng điều chỉnh chia liều • Cung cấp diện tích bề mặt lớn (phosphalugel, • Dược chất khó tan tan (neomycin, kaolin, magne carbonat, magne silicat, bari hydrocortison) sulfat) • DC dễ bị phân hủy DM (ampicillin, • Kéo dài tác dụng thuốc (vaccin tả, vaccin uốn testosterol) ván, insulin, penicillin) TÍNH CHẤT • Chất rắn lắng đáy, lắc nhẹ phải phân tán trở lại chất dẫn THÀNH PHẦN DƯỢC CHẤT Chất rắn không tan khó tan chất dẫn CHẤT DẪN • DĐVN quy đinh “khi để yên, hoạt chất rắn phân tán tách thành lớp riêng phải trở lại trạng thái phân tán chất dẫn lắc nhẹ chai thuốc – phút giữ nguyên trạng thái phân tán vài phút” • “Không nên chế hoạt chất độc dạng hỗn dịch đa liều” Nước cất, nước thơm… Dầu thực vật, alcool, glycerin… CHẤT PHỤ Chất gây thấm: hình thành ổn định hỗn dịch Lecithin, tween 80, celluloses (MC, CMC, HPMC), gôm arabic… Chất làm ngọt, làm thơm Chất bảo quản 22/10/2017 KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HỖN DỊCH THUỐC CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KỸ THUẬT ĐC HỖN DỊCH THUỐC Tính thấm DC rắn Kích thước tiểu phân pha phân tán Sự tương tác bề mặt tiểu phân rắn phân tán Độ nhớt môi trường phân tán (chất dẫn) lớn Nồng độ pha phân tán nhỏ TÍNH THẤM CỦA DƯỢC CHẤT RẮN Góc tiếp xúc pha lỏng pha rắn TÍNH THẤM CỦA DƯỢC CHẤT RẮN Dựa vào tính thấm bề mặt DC, chia làm loại • Chất rắn thân nước: muối bismuth, calci carbonat, magnesi oxyd, kẽm oxyd, sulfamid… • Phụ thuộc sức căng bề mặt tiếp xúc • Làm giảm sức căng liên bề mặt làm cho hoạt chất rắng dễ thấm chất lỏng • Chất rắn sơ nước: aspirin, acid benzoic, calci stearat, griseofulvin, menthol, long não, lưu huỳnh, terpin hydrat… TÍNH THẤM CỦA DƯỢC CHẤT RẮN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN DƯỢC CHẤT RẮN Chất gây thấm: chất cho vào Kích thước tiểu phân rắn nhỏ làm giảm sức căng liên bề mặt pha rắn tốc độ sa lắng chậm pha lỏng, làm cho dược chất rắn dễ thấm Kích thước tiểu phân phải đồng chất lỏng Thường dùng: Tuy nhiên, kích thước tiểu phân q • Chất diện hoạt: HLB khoảng 7-9 cao mịn, lắng xuống đáy đóng thành • Các polymer thân nước bánh, lắc lên vỡ thành khối lớn • Các chất rắn dạng hạt nhỏ • Một số dung môi Với thuốc nhỏ mắt: KTTP dược chất rắn liên quan đến vận tốc hòa tan thời gian lưu DC 22/10/2017 KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN DƯỢC CHẤT RẮN Phương pháp làm giảm KTTP • Quy mô nhỏ: - Dùng cối chày - Nghiền khô, kết hợp nghiền ướt - Nghiền kết hợp lắng gạn • Quy mơ cơng nghiệp: - Nghiền thành vi thể mơi trường lỏng: máy ĐỘ NHỚT CỦA MƠI TRƯỜNG PHÂN TÁN Hỗn dịch bền độ nhớt MT phân tán tăng Nếu môi trường nhớt: khó rót hỗn dịch khỏi chai lọ khó phân tán lại đồng tiểu phân rắn lắng nghiền bi - Nghiền thành vi thể mơi trường khơ: máy nghiền khí nén ĐỘ NHỚT CỦA MÔI TRƯỜNG PHÂN TÁN SỰ TƯƠNG TÁC BỀ MẶT CỦA CÁC TIỂU PHÂN RẮN PHÂN TÁN Các chất tăng độ nhớt thường dùng: Sự tương tác bề mặt tiểu phân rắn làm hỗn dịch tồn trạng thái kết carboxy methyl cellulose, cellulose vi tinh thể, PVP, gôm, bentonit… Lưu ý: tương tác với dược chất, khơng kết Nguyên nhân: tiểu phân rắn bị nghiền mịn → Thay đổi lượng bề mặt tự → hệ thống không bền nhiệt động học làm giảm sinh khả dụng thuốc SỰ TƯƠNG TÁC BỀ MẶT CỦA CÁC TIỂU PHÂN RẮN PHÂN TÁN CÁC YẾU TỐ KHÁC Hiện tượng kết bông: tiểu phân rắn có pH, chất điện giải, chất bảo quản…: ảnh khuynh hướng tạo thành khối kết tụ nhẹ, liên kết lực liên kết yếu (Van der Wall) Hiện tượng đóng bánh: tiểu phân liên hưởng đến chất lượng hỗn dịch thuốc DC có tính ion hóa: dùng mơi trường đệm để làm cho DC tan… kết lực liên kết mạnh hơn, tạo thành khối kết tụ rắn, khó phân tán trở lại 22/10/2017 Quy mô nhỏ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ Nghiền khô Nghiền ướt PP phân tán HC thân nước HC sơ nước học Chất gây thấm Chất dẫn (vđ) Vđ chất dẫn Nghiền trộn khối nhão Phạm vi ứng dụng Phân tán vào chất dẫn Hoạt chất rắn khơng tan hay tan chất dẫn Đóng chai dán nhãn KHƠNG LỌC HỖN DỊCH Quy mô công nghiệp HC RẮN THÂN NƯỚC HC RẮN SƠ NƯỚC XAY NGHIỀN DC THÊM LƯỢNG NHỎ CHẤT DẪN NGHIỀN ƯỚT Bismuth nitrat kiềm g Terpin hydrat 4g Siro đơn 20 g Gôm arabic 2g Nước tiểu hồi vđ 100 ml Natri benzoat Siro codein ĐÓNG CHAI VÀ DÁN NHÃN Nước cất CHẤT DẪN + CHẤT GÂY THẤM 4g 30 g vđ 150 ml LÀM MỊN TÁ DƯỢC HỖN HỢP Máy xay keo ? Vai trò thành phần công thức Phương pháp điều chế Trường hợp tạo tủa HC thay đổi DM PHƯƠNG PHÁP NGƯNG KẾT Kết tủa Thay đổi dung môi Phản ứng trao đổi ion Được hình thành Cồn kép opi benzoic 20 g Siro đơn 20 g Nước cất vđ 100 ml ? Vai trị thành phần cơng thức Phương pháp điều chế Trộn cồn kép opi benzoic với siro đơn Phân tán từ từ hỗn hợp vào nước trình điều chế 22/10/2017 Trường hợp tạo tủa HC phản ứng hóa học Kẽm sulfat dược dụng 0,25 g Chì acetat 0,25 g Nước cất ? vđ PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÁN CƠ HỌC 200 ml Vai trị thành phần cơng thức Phương pháp điều chế PHƯƠNG PHÁP NGƯNG KẾT Hòa tan kẽm sulfat nước Hịa tan chì acetat nước Phối hợp từ từ dung dịch Lưu huỳnh kết tủa 3g Long não 0,75 g Tween 80 1,5 g Ethanol vđ Glycerin 15 g Nước vừa đủ 75 ml ĐIỀU CHẾ BỘT HAY CỐM PHA HỖN DỊCH Áp dụng ? Vai trị thành phần cơng thức Hoạt chất khơng bền Phương pháp điều chế vững chất dẫn THÀNH PHẦN CỦA BỘT HOẶC CỐM PHA HD BỘT PHA HD ERYTHROMYCIN STEARAT Dược chất: phân tán bột cốm nhỏ (0,5 – 1mm) Erythromycin stearat 6,94 g Các tá dược Bột đường trắng 60% Natri alginat (gây treo) 1,5 g Tween 80 ( gây thấm) 0,12% Chất gây treo Chất gây thấm Chất làm Mùi thơm Chất màu Các chất điều chỉnh pH Chất bảo quản Natri benzoat ( bảo quản) ? 0,2% Vai trị thành phần cơng thức Phương pháp điều chế 22/10/2017 BỘT PHA HD AMPICILIN TRIHYDRAT ? Ampicilin trihydrat 5,66% Đường 60% Natri alginat 1,5% Natri benzoat 0,2% Natri citrat 0,125% Acid citric 0,051% Tween 80 0,08% ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN ĐÓNG GÓI - Chai sạch, khơ, nút kín, để nơi mát - Hỗn dịch đa liều đóng chai có dung tích lớn thể tích thuốc, nhãn có ghi dịng chữ “lắc trước dùng” - Bột cốm pha hỗn dịch đa liều đóng chai, chai có vạch dẫn mực nước cần đạt đến phân liều xác, nhãn có ghi dịng chữ “lắc trước dùng” Vai trị thành phần cơng thức Phương pháp điều chế BẢO QUẢN Kín, để nơi mát Tránh ánh sáng Tránh thay đổi nhiệt độ KIỂM SỐT CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH • Dùng kính hiển vi: hình dạng, kích thước, kết tụ tiểu phân rắn • Dùng máy đếm hạt • Dùng máy đo độ đục • Xác định tốc độ lắng ống đong • Xác định độ nhớt • Kiểm tra vi sinh • Kiểm tra tính ổn định chu trình nhiệt DUNG DỊCH NHŨ TƯƠNG HỖN DỊCH Hệ đồng thể Hệ dị thể L/L Hệ dị thể R/L Chất làm tăng độ tan Chất nhũ hóa Chất gây thấm Hịa tan DM Keo ướt Keo khơ Dùng chung DM Phân tán học Ngưng kết Phối hợp ... Dạng HD hồn chỉnh (cồn lưu huỳnh) • Hỗn dịch dầu • Dạng bột hay cốm (bột cốm cefaclor) • Hỗn dịch nước THEO ĐƯỜNG SỬ DỤNG • Hỗn dịch dùng (uống, tiêm) • Hỗn dịch dùng ngồi ỨNG DỤNG ỨNG DỤNG •... Chai sạch, khơ, nút kín, để nơi mát - Hỗn dịch đa liều đóng chai có dung tích lớn thể tích thuốc, nhãn có ghi dịng chữ “lắc trước dùng” - Bột cốm pha hỗn dịch đa liều đóng chai, chai có vạch dẫn... Chất làm ngọt, làm thơm Chất bảo quản 22/10/2017 KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HỖN DỊCH THUỐC CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KỸ THUẬT ĐC HỖN DỊCH THUỐC Tính thấm DC rắn Kích thước tiểu phân pha phân tán