Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase của thân cây mít (artocarpus heterophyllus lam ) họ dâu tầm (moraceae)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN KHOA HẠ MAI NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC VÀ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE CỦA THÂN CÂY MÍT (ARTOCARPUS HETEROPHYLLUS LAM.), HỌ DÂU TẰM (MORACEAE) LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN KHOA HẠ MAI NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE CỦA THÂN CÂY MÍT (ARTOCARPUS HETEROPHYLLUS LAM.), HỌ DÂU TẰM (MORACEAE) Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số chuyên ngành: 62 44 27 01 Phản biện 1: PGS.TS Trần Công Luận Phản biện 2: PGS.TS Phạm Thành Quân Phản biện 3: PGS.TS Lê Tiến Dũng Phản biện độc lập 1: PGS.TS Nguyễn Thị Thu Lan Phản biện độc lập 2: TS Trần Thị Minh NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Nguyễn Trung Nhân PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Mai TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 1.1.1.1.1.1.1 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành gởi lời cảm ơn đến: PGS.TS Nguyễn Trung Nhân PGS TS Nguyễn Thị Thanh Mai, người tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho kiến thức kinh nghiệm quý báu Cô Thầy động viên, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Thạc sỹ Nguyễn Xuân Hải bạn phịng thí nghiệm ln chia sẻ kinh nghiệm tạo cho giây phút vui vẻ tháng ngày miệt mài với công việc Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Khoa học Tự nhiên tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi giải thủ tục hành Sở Y tế TpHCM tạo điều kiện thời gian, đồng nghiệp gánh vác công việc, hỗ trợ thời gian học Con xin cám ơn Ba Mẹ Bố Mẹ hỗ trợ, động viên yên tâm hoàn thành việc học Cảm ơn Anh hai Con cho em gia đình êm ấm để em vững tin tiếp tục học tập công tác i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan luận án Tiến sĩ Hóa học “Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase thân Mít (Artocarpus heterophyllus Lam.), họ Dâu tằm (Moraceae)” thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Trung Nhân PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Mai Những kết nghiên cứu luận án chưa tác giả khác công bố Việt Nam giới Điều kiểm tra cách tra cứu tài liệu tham khảo cung cấp phần mềm SciFinder Tôi xin cam đoan danh dự cơng trình khoa học Tp Hồ Chí Minh, ngày 04 tháng 08 năm 2018 Tác giả luận án Nguyễn Khoa Hạ Mai ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT viii DANH MỤC BẢNG BIỂU ix DANH MỤC SƠ ĐỒ xi DANH MỤC HÌNH ẢNH .xii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ENZYME TYROSINASE 1.1.1 Giới thiệu enzyme tyrosinase 1.1.2 Vai trò enzyme tyrosinase 1.1.3 Melanin hình thành melanin 1.1.4 Tác nhân ức chế enzyme tyrosinase .9 1.1.5 Phương pháp thử hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase .11 1.1.5.1 Nguyên tắc 11 1.1.5.2 Đánh giá khả ức chế enzyme tyrosinase 11 1.1.5.3 Cách xác định giá trị IC50 12 1.2 TỒNG QUAN VỀ CÁC CÂY THUỐC SÀNG LỌC HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE 12 1.3 TÌM HIỂU VỀ CÂY MÍT (ARTOCARPUS HETEROPHYLLUS LAM.) 13 1.3.1 Danh pháp 13 1.3.2 Mô tả thực vật .14 1.3.3 Phân bố .15 1.3.4 Trồng trọt, thu hái chế biến 15 1.3.5 Thành phần dinh dưỡng 16 1.3.6 Tính chất dược lý 16 1.3.7 Thành phần hoá học 18 iii 1.3.7.1 Các hợp chất phân lập từ rễ Mít 18 1.3.7.2 Các hợp chất phân lập từ vỏ rễ Mít .19 1.3.7.3 Các hợp chất phân lập từ gỗ Mít 21 1.3.7.4 Các hợp chất phân lập từ vỏ thân Mít 22 1.3.7.5 Các hợp chất phân lập từ cành non Mít 23 1.3.7.6 Các hợp chất phân lập từ Mít 24 1.3.7.7 Các hợp chất phân lập từ nhựa Mít .25 1.3.7.8 Các hợp chất phân lập từ múi trái Mít 25 1.3.8 Hoạt tính sinh học 26 1.3.8.1 Hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase .26 1.3.8.2 Ức chế trình sinh tổng hợp melanin khối u melanin ác tính B16 27 1.3.8.3 Kháng oxy hóa 28 1.3.8.4 Kháng viêm 28 1.3.8.5 Kháng khuẩn kháng nấm 29 1.3.8.6 Chống ung thư .30 1.3.8.7 Giảm đường huyết .30 1.4 ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU 31 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 32 2.1.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1.1 Phương pháp xử lý ly trích cao 33 2.1.2 Phương pháp phân lập hợp chất hữu 33 2.1.3 Phương pháp xác định cấu trúc hợp chất .34 2.2 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 335 2.2.1 Hóa chất 35 2.2.2 Thiết bị 35 2.3 ĐIỀU CHẾ MẪU CAO SÀNG LỌC, TRÍCH LY VÀ PHÂN LẬP CÁC HỢP CHẤT TINH KHIẾT 36 iv 2.3.1 Nguyên liệu 36 2.3.1.1 Thu thập định danh mẫu 36 2.3.1.2 Xác định độ ẩm nguyên liệu 36 2.3.2 Điều chế mẫu cao methanol phục vụ nghiên cứu sàng lọc 39 2.3.3 Trích ly phân lập hợp chất từ gỗ Mít 40 2.3.3.1 Nguyên liệu 40 2.3.3.2 Điều chế cao thô 40 2.3.3.3 Phân lập hợp chất tinh khiết từ gỗ Mít .40 2.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE 43 2.4.1 Nguyên tắc 43 2.4.2 Chuẩn bị hóa chất .43 2.4.3 Quy trình thử hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase .44 2.4.4 Xử lý kết .44 2.4.5 Nơi thực thử nghiệm 45 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 46 3.1 NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE 47 3.2 KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE TRÊN CÁC MẪU CAO CỦA GỖ CÂY MÍT 49 3.3 NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC CỦA GỖ CÂY MÍT 50 3.3.1 Khảo sát cấu trúc hóa học hợp chất flavone flavonol 52 3.3.1.1 Biện luận cấu trúc hợp chất M1 .52 3.3.1.2 Biện luận cấu trúc hợp chất M2 .54 3.3.1.3 Biện luận cấu trúc hợp chất M3 588 3.3.1.4 Biện luận cấu trúc hợp chất M4 .61 3.3.1.5 Biện luận cấu trúc hợp chất M5 .64 3.3.1.6 Biện luận cấu trúc hợp chất M6 .68 3.3.1.7 Biện luận cấu trúc hợp chất M7 .70 v 3.3.1.8 Biện luận cấu trúc hợp chất M8 .72 3.3.1.9 Biện luận cấu trúc hợp chất M9 .73 3.3.2 Khảo sát cấu trúc hóa học hợp chất chalcone 75 3.3.2.1 Biện luận cấu trúc hợp chất M10 75 3.3.2.2 Biện luận cấu trúc hợp chất M11 78 3.3.2.3 Biện luận cấu trúc hợp chất M12 80 3.3.2.4 Biện luận cấu trúc hợp chất M13 83 3.3.2.5 Biện luận cấu trúc hợp chất M14 86 3.3.2.6 Biện luận cấu trúc hợp chất M15 88 3.3.2.7 Biện luận cấu trúc hợp chất M16 90 3.3.2.8 Biện luận cấu trúc hợp chất M17 94 3.3.2.9 Biện luận cấu trúc hợp chất M18 96 3.3.3 Khảo sát cấu trúc hóa học hợp chất flavane flavanol 98 3.3.3.1 Biện luận cấu trúc hợp chất M19 98 3.3.3.2 Biện luận cấu trúc hợp chất M20 100 3.3.3.3 Biện luận cấu trúc hợp chất M21 102 3.3.3.4 Biện luận cấu trúc hợp chất M22 104 3.3.3.5 Biện luận cấu trúc hợp chất M23 106 3.3.3.6 Biện luận cấu trúc hợp chất M24 109 3.3.4 Khảo sát cấu trúc hóa học hợp chất lignan 111 3.3.4.1 Biện luận cấu trúc hợp chất M25 111 3.3.4.2 Biện luận cấu trúc hợp chất M26 113 3.3.5 Khảo sát cấu trúc hóa học hợp chất arylbenzofuran 115 3.3.5.1 Biện luận cấu trúc hợp chất M27 115 3.3.5.2 Biện luận cấu trúc hợp chất M28 116 3.3.6 Khảo sát cấu trúc hóa học hợp chất phenol đơn vòng 118 3.3.6.1 Biện luận cấu trúc hợp chất M29 118 3.3.6.2 Biện luận cấu trúc hợp chất M30 119 3.3.6.3 Biện luận cấu trúc hợp chất M31 120 vi 3.3.6.4 Biện luận cấu trúc hợp chất M32 122 3.3.6.5 Biện luận cấu trúc hợp chất M33 123 3.4 NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE CỦA CÁC HỢP CHẤT PHÂN LẬP TỪ GỖ CÂY MÍT 125 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 129 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CƠNG BỐ 133 TÀI LIỆU THAM KHẢO 135 PHỤ LỤC (xem đính kèm) vii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ABTS: 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid) br: Broad (rộng) d: Doublet (mũi đôi) CHCl3: Chloroform CTPT: Công thức phân tử DEPT: Distortionless enhancement by polarization transfer DMSO: Dimethyl sulfoxide DPPH: 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl EtOAc: Ethyl acetate HMBC: Heteronuclear multiple bond correlation HR-ESI-MS: High resolution electro spray ionization mass spectroscopy HSQC: Heteronuclear single quantum coherence IC50: Nồng độ mẫu mà ức chế 50 % gốc tự i NOS: Nitric oxide synthases J : Hằng số ghép LDL: Low density lipoprotein – lipoprotein tỷ trọng thấp m: Multiplet (mũi đa) MeOH: Methanol NMR: Nuclear magnetic resonance (cộng hưởng từ hạt nhân) NO: Nitric oxide PTLC: Preparative thin layer chromatography (sắc ký mỏng điều chế) ROS: Reactive oxygen species s: Singlet (mũi đơn) TLC: Thin layer chromatography (sắc ký mỏng) UV: Ultraviolet (tử ngoại) XO: Xanthine oxidase YHCT: Y học cổ truyền 1D-NMR, 2D-NMR: Phổ NMR chiều, phổ NMR chiều viii 58,0 ± 1,8 M1 10 63,5 ± 0,3 M3 11 57,3 ± 2,9 M4 12 77,2 ± 1,1 M6 13 81,3 ± 0,9 M7 14 61,4 ± 2,4 M9 15 4,7 ± 2,0 M10 16 34,1 ± 1,9 M11 17 53,6 ± 0,1 M12 18 56,2 ± 2,4 M13 19 63,3 ± 1,6 M14 20 65,9 ± 4,5 M15 21 65,4 ± 2,6 M16 22 * M18 23 67,3 ± 0,9 M20 24 71,1 ± 0,4 M22 25 49,5 ± 0,4 M23 26 M24 27 M25 28 M26 29 67,9 ± 1,2 M27 30 M28 31 M30 32 M31 33 M32 Kojic acid 69,4 ± 0,9 *: phần trăm ức chế > 100% -: phần trăm ức chế < 1% 50,9 ± 0,7 58,0 ± 0,7 55,6 ± 1,6 72,4 ± 1,1 74,1 ± 1,2 48,9 ± 3,4 8,9 ± 3,0 38,2 ± 1,9 43,5 ± 2,6 44,4 ± 3,0 43,6 ± 1,3 48,1 ± 4,7 60,8 ± 2,0 83,6 ± 1,6 63,8 ± 0,8 50,7 ± 6,2 45,9 ± 1,4 61,1 ± 1,2 54,5 ± 1,0 42,3 ± 0,6 37,9 ± 0,9 55,7 ± 2,4 61,3 ± 1,1 56,0 ± 0,3 25,7 ± 3,3 21,8 ± 1,8 44,1 ± 1,6 42,2 ± 0,4 38,2 ± 0,8 28,8 ± 1,6 27,6 ± 0,6 56,4 ± 0,8 77,3 ± 1,3 53,5 ± 0,5 37,0 ± 1,6 45,0 ± 3,2 44,7 ± 2,4 33,6 ± 2,6 33,97± 0,5 30,6 ± 2,7 42,1 ± 1,2 39,3 ± 1,4 30,6 ± 0,6 22,9 ± 5,7 24,0 ± 2,5 38,0 ± 1,9 17,2 ± 1,1 30,0 ± 2,9 23,9 ± 2,9 16,9 ± 3,7 34,7 ± 3,0 49,4 ± 1,3 35,9 ± 1,0 30,8 ± 2,4 42,3 ± 0,9 42,3 ± 1,7 11,0 ± 2,8 47,3 40,0 18,7 17,3 21,4 51,1 > 100 > 100 82,2 73,6 66,2 55,3 20,6 10,3 21,9 51,9 ~ 100 39,6 44,6 Nhận xét: Từ kết thử hoạt tính 33 hợp chất phân lập cho thấy có mối tương quan hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase cấu trúc hợp chất polyphenol sau:  Đối với nhóm hợp chất flavonoid (M1M9, M19M23): Các hợp chất flavone có nhóm hydroxy vị trí C-2' có hoạt tính mạnh hợp chất khơng có nhóm hydroxy vị trí (M4 > M1, M5 > M2) Sự diện nhóm prenyl vị trí C-3 hợp chất flavone làm tăng mạnh hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase (M8 > M9) Bên cạnh đó, xuất nhóm prenyl dẫn xuất vị trí C-6 hợp chất flavone làm ảnh 126 hưởng đến hoạt tính (M2 > M3 > M1, M5 > M4 > M9, M8 > M6 > M7) (hình 3.86) Sự có mặt nhóm methoxy vị trí C-7 hợp chất flavanone có hoạt tính mạnh nhóm hydroxyl vị trí (M19 > M21) Trong xuất nhóm hydroxy vị trí C-3 hay dẫn xuất nhóm prenyl vị trí C-8 làm giảm hoạt tính (M21 > M22, M20 > M23) (hình 3.87) [OH > H] 3 [Prenyl > H] [4-(p-coumaroyloxy)prenyl > 4-feruloyloxyprenyl > 4-hydroxyprenyl > H > prenyl > 3-methylbutenyl] Hình 3.86 Mối tương quan cấu trúc hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase flavone H > 4-hydroxyprenyl [OMe > OH] [H > OH] Hình 3.87 Mối tương quan cấu trúc hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase flavane  Đối với hợp chất chalcone (M10M18): Morachalcone A (M19) có nhóm hydroxy vị trí C-2 làm cho hoạt tính mạnh hợp chất cịn lại Tuy nhiên, hợp chất chalcone có nhóm 4-hydroxyprenyl vị trí C-3' làm giảm hoạt tính so với dẫn xuất chúng (M14 > M12 > M10, M16 > M15 > 127 M16 > M11) Nối đơi dẫn xuất nhóm prenyl có cấu hình Z có hoạt tính mạnh chúng có cấu hình E (M15 > M4, M16 > M12) (hình 3.88) OH > H p-coumarate > ferulate > H 4 3 3 1 1 5 sinapate > p-coumarate > ferulate > OH Hình 3.88 Mối tương quan cấu trúc hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase chalcone  Các hợp chất diepoxylignan (M25M26): khả ức chế enzyme tyrosinase  Đối với hợp chất 2-arylbenzofuran (M27,M28): Sự xuất nhóm methoxy vị trí C-3' làm giảm hoạt tính (M27 > M28)  Đối với hợp chất polyphenol đơn giản (M29M33): Sự diện diện nhóm hydroxy methoxy vị trí ortho hay meta so với nhóm hydroxy vị trí C-4 làm hoạt tính, thay nhóm -COOH nhóm CH=CHCOOH vị trí C-1 làm tăng hoạt tính (M33 > M29 > M30, M31, M32) 128 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN  38 mẫu cao chiết MeOH trích ly từ 38 mẫu thuốc thu hái An giang Lâm Đồng sàng lọc hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase mơ hình in vitro Kết cho thấy, tất 38 mẫu cao có hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase nồng độ 100 µg/mL, có 28 mẫu cao có giá trị IC50 < 100 µg/mL Ba mẫu cao có hoạt tính mạnh với giá trị IC50 µg/mL là: thân Dâu tằm, M alba, (1138; IC50 = 1,1 µg/mL); gỗ Mít, A heterophyllus, (1137; IC50 = 2,3 µg/mL); gỗ Mít Malay, A elasticus, (1136; IC50 = 2,8 µg/mL)  Từ cao EtOAc gỗ Mít, A heterophyllus, 33 hợp chất phân lập xác định cấu trúc Trong 33 hợp chất lập có hợp chất lần công bố giới (M1-M5, M10, M12, M16, M23), hợp chất lần tìm thấy có Mít A heterophyllus (M11, M14, M18, M20, M24, M25, M26, M28, M30); đặc biệt việc tìm thấy hợp chất khung lignan: (+)-medioresinol (M25) 9-ketopinoresinol (M26) lần xác nhận khung lignan diện loài A heterophyllus Các hợp chất phân lập từ gỗ Mít thuộc sáu nhóm hợp chất, bao gồm: - hợp chất flavone flavonol: Artocarmin A (M1), artocarmin B (M2), artocarmin C (M3), artocarmin D (M4), artocaepin E (M5), norartocarpin (M6), cudraflavone C (M7), albanin A (M8), norartocarpetin (M9); hợp chất M1-M5 chất - hợp chất chalcone: Artocarmitin A (M10), 3′-[γ-Hydroxymethyl-(Z)- γ-methylallyl]-4,2′,4′-trihydroxychalcone (M11), artocarmitin B (M12), gemichalcone A (M13), Isogemichalcone B (M14), gemichalcone B (M15), artocarmitin C (M16), morachalcone A (M17), licochalcone A (M18); hợp chất M10, M12, M16 chất 129 - hợp chất flavane flavanol: Artocarpanone (M19), liquiritigenin (M20), steppogenin (M21), dihydromorin (M22), artocaepin F (M23), naringenin (M24); hợp chất M23 chất - hợp chất lignan: (+)-Medioresinol (M25), 9-ketopinoresinol (M26) - hợp chất arylbenzofuran: Moracin M (M27), 6-demethylvignafuran (M28) - hợp chất phenol đơn vòng: Acid p-hydroxybenzoic (M29), acid βresorcylic (M30), acid vanillic (M31), goldfussinol (M32), acid pcoumaric (M33)  33 hợp chất phân lập từ gỗ Mít thử hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase Có 25 hợp chất có hoạt tính với giá trị IC50 < 100 µM, đó, 17 hợp chất có hoạt tính mạnh chất đối chứng dương acid kojic (IC50; 44,6 µM) Đặc biệt, morachalcone A (M17, IC50; 0,013 µM), hợp chất có hoạt tính mạnh có khả ức chế enzyme tyrosinase mạnh acid kojic 3.400 lần Tóm lại, kết nghiên cứu luận án phát nhiều thuốc hợp chất có khả ức chế enzyme tyrosinase nhằm định hướng cho việc nghiên cứu ứng dụng chúng ngành mỹ phẩm, dược phẩm, nơng nghiệp cơng nghiệp Ngồi ra, đề tài cịn góp phần làm giàu danh mục hợp chất thiên nhiên Việt Nam giới thông qua việc phân lập nhiều hợp chất có cấu trúc mới, lần cơng bố 130 Hình 3.89 Cấu trúc hợp chất phân lập từ cao EtOAc gỗ Mít 131 KIẾN NGHỊ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO - Tiếp tục nghiên cứu hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase số hợp chất có hoạt tính mạnh mơ hình thử nghiệm in vivo nhằm định hướng ứng dụng chúng - Nghiên cứu tổng hợp số hợp chất có hoạt tính ức chế mạnh enzyme tyrosinase phân lập từ gỗ Mít nhằm định hướng thay cho acid kojic - Khảo sát thành phần hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase thuốc có hoạt tính mạnh khác từ kết sàng lọc nhằm góp phần đẩy mạnh ứng dụng thuốc vào YHCT 132 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ Hai Xuan Nguyen, Nhan Trung Nguyen, Mai Ha Khoa Nguyen, Tho Huu Le, Truong Nhat Van Do, Tran Manh Hung, Mai Thanh Thi Nguyen (2016), Tyrosinase inhibitory activity of flavonoids from Artocarpus heterophyllus, Chemistry Central Journal, 10 (2), 1-6 Nguyễn Trung Nhân, Nguyễn Khoa Hạ Mai, Nguyễn Xuân Hải, Nguyễn Thị Thanh Mai (2014), Study on tyrosinase inhibitory activity of Vietnamese medicinal plants, Tạp chí Khoa học Cơng nghệ, 52 (1C), 179-184 Nhan Trung Nguyen, Mai Ha Khoa Nguyen, Hai Xuan Nguyen, Ngan Kim Nguyen Bui, Mai Thanh Thi Nguyen (2012), Tyrosinase Inhibitors from the Wood of Artocarpus heterophyllus, Journal of Natural Products, 75, 19511955 Nguyễn Khoa Hạ Mai, Nguyễn Xuân Hải, Lê Thị Thùy Vân, Nguyễn Trung Nhân, Nguyễn Thị Thanh Mai (2012), Thành phần hóa học gỗ mít (Artocarpus heterophyllus), Tạp chí hố học, 219-222, T50 (4A)  CÁC CƠNG TRÌNH THAM GIA HỘI NGHỊ Truong Nhat Van Do, Hai Xuan Nguyen, Nhan Trung Nguyen, Mai Ha Khoa Nguyen, Tho Huu Le, Mai Thanh Thi Nguyen, Tyrosinase inhibitory activity of Artocarpus heterophyllus and their structure-activity relationship, The 41st Congress on Science and Technology of Thailand (STT41), Thailand, November 6-8, 2015 Nguyễn Xuân Hải, Nguyễn Khoa Hạ Mai, Lê Hữu Thọ, Đỗ Văn Nhật Trường, Nguyễn Thị Thanh Mai, Nguyễn Trung Nhân, Mười hợp chất ức chế enzyme tyrosinase từ lõi thân mít tương quan hoạt tính - cấu trúc hợp chất ức chế enzyme tyrosinase, Hội nghị Khoa học lần thứ 9, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên, Đại học Quốc Gia Hồ Chí Minh, báo cáo treo, 11/2014 133 Nguyễn Thị Thanh Mai, Nguyễn Khoa Hạ Mai, Bùi Nguyễn Kim Ngân, Nguyễn Xuân Hải, Lê Minh Tâm, Nguyễn Trung Nhân, Prenyl chalcone từ gỗ mít, Artocarpus heterophyllus, Hội nghị khoa học lần thứ 8, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên, Đại học Quốc Gia Hồ Chí Minh, báo cáo treo, 11/2012 Nguyễn Thị Thanh Mai, Nguyễn Khoa Hạ Mai, Trần Gia Đặng, Nguyễn Xuân Hải, Nguyễn Trung Nhân, Nghiên cứu hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase số thuốc Việt Nam, Hội nghị khoa học lần thứ 8, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên, Đại học Quốc Gia Hồ Chí Minh, báo cáo treo, 11/2012 134 TÀI LIỆU THAM KHẢO Arung E T., Kusuma I W., Iskandar I M., Yasutake S., Shimizu K., Kondo R (2005), "Screening of Indonesian plants for tyrosinase inhibitory activity", Journal of Wood Science, 51(5), 520 - 525 Chang T S (2009), "An updated review of tyrosinase inhibitors", International Journal of Molecular Sciences, 10(6), 2440 - 2475 Kim Y J., Uyama H (2005), "Tyrosinase inhibitors from natural and synthetic sources: structure, inhibition mechanism and perspective for the future.", Cellular and Molecular Life Science, 62(15), 1707 - 1723 Khan M T H (2007), "Molecular design of tyrosinase inhibitors: A critical review of promising novel inhibitors from synthetic origins", Pure and Applied Chemistry, 79(12), 2277-2295 Masuda T., Yamashita D., Takeda Y., Yonemori S (2005), "Screening for tyrosinase inhibitors among extracts of seashore plants and identification of potent inhibitors from Garcinia subelliptica", Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 69(1), 197-201 Prakash O., Kumar R., Mishra A., Gupta R (2009), "Artocarpus heterophyllus (Jackfruit): An overview", Pharmacognosy Reviews, 3(6), 353 - 358 Baliga M S., Shivashankara A R., Haniadka R., Dsouza J., Bhat H P (2011), "Phytochemistry, nutritional and pharmacological properties of Artocarpus heterophyllus Lam (jackfruit): A review", Food Research International, 44(7), 1800 - 1811 Dayal R., Seshadri T R (1974), "Colourless components of the roots of Artocarpus heterophyllus: isolation of a new compound, artoflavanone", Indian Journal of Chemistry, 12(8), 895-896 Lu C M., Lin C N., Huang P L (1995), "Flavonoids from Artocarpus heterophyllus", Phytochemistry, 39(6), 1447 - 1451 10 Chung M I., Lu C M., Huang P L., Lin C N (1995), "Prenylflavonoids of Artocarpus heterophyllus", Phytochemistry, 40(4), 1279 - 1282 11 Toda S., Shirataki Y (2006), "Inhibitory effect of prenylated flavonoid in Euchresta japonica and Artocarpus heterophyllus on lipid peroxidation by interaction of hemoglobin and hydrogen peroxide", Pharmaceutical Biology, 44(4), 271 - 273 12 Rao G V., Mukhopadhyay T., Radhakrishnan N (2010), "Artoindonesianin F, a potent tyrosinase inhibitor from the root of Artocarpus heterophyllus Lam.", Indian Journal of Chemistry, 49B, 1264 - 1266 13 Hano Y., Aida M., Shiina M., Nomura T., Kawai T., Ohe H, Kagie K (1989), "Artonins A and B, two new prenylflavones from the root bark of Artocarpus heterophyllus Lam.", Heterocycles, 29(8), 1447 - 1453 135 14 Hano Y., Aida M., Nomura T., Ueda S (1992), "A novel way of determining the structure of artonin I, an optically active Diels-Alder type adduct, with the aid of an enzyme system of Morus alba cell cultures", Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (17), 1177 15 Shinomiya K., Aida M., Hano Y., Nomura T (1995), "A Diels-Alder type adduct from Artocarpus heterophyllus", Phytochemistry, 40(4), 1317 - 1319 16 Lu C M., Lin C N (1993), "Two 2′,4′,6′-trioxygenated flavanones from Artocarpus heterophyllus", Phytochemistry, 33(4), 909 - 911 17 Lu C M., Lin C N (1993), "Heterophylol, a phenolic compound with novel skeleton from Artocarpus heterophyllus", Tetrahedron Letters, 34(51), 8249 8250 18 Lu C M., Lin C N (1994), "Flavonoids and 9-hydroxytridecyl docosanoate from Artocarpus heterophyllus", Phytochemistry, 35(3), 781 - 783 19 Sato M., Fujiwara S., Tsuchiya H., Fujii T., Iinuma M., Tosa H., Ohkawa Y (1996), "Flavones with antibacterial activity against cariogenic bacteria", Journal of Ethnopharmacology, 54(2 – 3), 171 - 176 20 Arung E T., Yoshikawa K., Shimizu K., Kondo R (2006), "Inhibitory effect of isoprenoid-substituted flavonoids isolated from Artocarpus heterophyllus on melanin biosynthesis", Planta medica, 72(9), 847 - 850 21 Arung E T., Shimizu K., Tanaka H., Kondo R (2010), "3-Prenyl luteolin, a new prenylated flavone with melanin biosynthesis inhibitory activity from wood of Artocarpus heterophyllus", Fitoterapia, 81(6), 640 - 643 22 Zheng Z P., Cheng K W., To J T K., Li H., Wang M (2008), "Isolation of tyrosinase inhibitors from Artocarpus heterophyllus and use of its extract as antibrowning agent", Molecular Nutrition & Food Research, 52(12), 1530-1538 23 Iqbal M., Yana M S., Lia D J., Sjamsul A A., Euis H H (2008), "Chalcone and flavanone derivatives from some Indonesia Artocarpus", Proceeding of The International Seminar on Chemistry 12(1), 220 - 222 24 Gupta D., Mann S., Sood A., Gupta R K (2011), "Phytochemical nutritional and antioxidant activity evaluation of seeds of jackfruit (Artocarpous heterolphyllus Lam.)", International Journal of Pharma and Bio Sciences, 2(4), 336 - 345 25 Nguyễn Chí Bảo (2012), "Nghiên cứu thành phần hố học hoạt tính gây độc tế bào chay to (Artocarpus lakoocha Roxb.) Mít dai (Artocarpus heterophyllus Lam.) Việt Nam", Luận án tiến sĩ Hóa học, chuyên ngành Hóa hữu cơ, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam 26 Nguyễn Chí Bảo, Nguyễn Thị Hồng Anh, Trần Văn Sung (2012), "Nghiên cứu thành phần hoá học Mít trồng Việt Nam - phần 2.", Tạp chí hố học, 50(1), 121 - 125 27 Zheng Z P., Chen S., Wang S., Wang X C., Cheng K W., Wu J J., Yang D., Wang M (2009), "Chemical components and tyrosinase Inhibitors from the twigs 136 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 of Artocarpus heterophyllus", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 57(15), 6649 - 6655 Nguyễn Xuân Hải, Võ Thị Hoàng Anh, Nguyễn Cao Luân, Nguyễn Thị Thanh Mai (2012), "Nghiên cứu hoạt tính ức chế enzym tyrosinase Mít (Artocarpus heterophyllus)", Tạp chí hố học, 50(5A), 356 - 360 Barik B R., Bhaumik T., Dey A K., Kundu A B (1994), "Triterpenoids from Artocarpus heterophyllus", Phytochemistry, 35(4), 1001 - 1004 Wong K C., Lim C L., Wong L L (1992), "Volatile flavour constituents of chempedak (Artocarpus polyphema Pers.) fruit and jackfruit (Artocarpus heterophyllus Lam.) from Malaysia", Flavour and Fragrance Journal, 7(6), 307 - 311 Chowdhury F A., Raman M A., Mian A J (1997), "Distribution of free sugars and fatty acids in jackfruit (Artocarpus heterophyllus)", Food Chemistry, 60(1), 25-28 Ong B T., Hamid N., Tan C P., Mirhosseini H., Osman A., Hashim D M., Rusul G (2008), "Analysis of volatile compounds in five jackfruit (Artocarpus heterophyllus L.) cultivars using solid-phase microextraction (SPME) and gas chromatography-time-of-flight mass spectrometry (GC-TOFMS)", Journal of Food Composition and Analysis, 21(5), 416 - 422 Zheng Z P., Cheng K W., James T K T., Li H., Wang M (2008), "Isolation of tyrosinase inhibitors from Artocarpus heterophyllus and use of its extract as antibrowning agent", Molecular Nutrition & Food Research, 52(12), 1530 1538 Venkateswara G R., Mukhopadhyay T (2010), "Artoindonesianin F., a potent tyrosinase inhibitor from the roots of Artocarpus heterophyllus Lam.", Indian Journal of Chemistry, 49B(09), 1264 - 1266 Arung E T., Shimizu K., Kondo R (2007), "Structure-activity relationship of prenyl-substituted polyphenols from Artocarpus heterophyllus as inhibitors of melanin biosynthesis in cultured melanoma cells", Chemistry & biodiversity, 4(9), 2166 - 2171 Feng K., Zhi C., Chun L., Cheng T (1998), "Scavenger and antioxidant properties of prenylflavones isolated from Artocarpus heterophyllus", Free Radical Biology and Medicine, 25(2), 160 - 168 Shanmugapriya K., Saravana P S., Payal H., Mohamed S P., Wiliams B (2011), "Antioxidant activity, total phenolic and flavonid contents of Artocapus heterophylus and Artocapus zapota seeds and it's reduction potential.", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(5), 125-129 Wei B L., Weng J R., Chiu P H., Hung C F., Wang J P., Lin C N (2005), "Antiinflammatory flavonoids from Artocarpus heterophyllus and Artocarpus communis", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 53(10), 3867-3871 137 39 Fang S C., Hsu C L., Yen G C (2008), "Anti-inflammatory effects of phenolic compounds isolated from the fruits of Artocarpus heterophyllus", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 56(12), 4463 - 4468 40 Khan M R., Omoloso A D., Kihara M (2003), "Antibacterial activity of Artocarpus heterophyllus", Fitoterapia, 74(5), 501 - 505 41 Loizzo M R., Tundis R., Chandrika U G., Abeysekera A M., Menichini F., Frega N G (2010), "Antioxidant and antibacterial activities on foodborne pathogens of Artocarpus heterophyllus Lam (Moraceae) leaves extracts", Journal of food science, 75(5), 291 - 295 42 Arung E T., Wicaksono B D., Handoko Y A., Kusuma I W., Shimizu K., Yulia D., Sandra F (2010), "Cytotoxic effect of artocarpin on T47D cells", Journal of natural medicines, 64(4), 423 - 429 43 Fernando M R., Wickramasinghe S M D N., Thabrew M I., Ariyananda P L., Karunanayake E H (1991), "Effect of Artocarpus heterophyllus and Asteracanthus longifolia on glucose tolerance in normal human subjects and in maturity-onset diabetic patients", Journal of Ethnopharmacology, 31(3), 277282 44 Kotowaroo M I., Mahomoodally M F., Fakim A G., Subratty A H (2006), "Screening of traditional antidiabetic medicinal plants of mauritius for possible α-amylase inhibitory effects in vitro", Phytotherapy Research, 20(3), 228-231 45 Du J., He Z D., Jiang R W., Ye W C., Xu H X., But PPH (2003), "Antiviral flavonoids from the root bark of Morus alba L.", Phytochemistry, 62(8), 12351238 46 Eo H J., Park J H., Park G H., Lee M H., Lee J R., Koo J S., Jeong J B (2014), "Anti-inflammatory and anti-cancer activity of mulberry (Morus alba L.) root bark", BMC Complementary and Alternative Medicine, 14(1), 200 47 Cui J., Li C., Jiang Z (2011), "Antioxidant and analgesia activities of total flavonoids from the root bark of Morus alba", Food Science, 32(23), 281-284 48 Lee N K., Son K H., Chang H W., Kang S S., Park H., Heo M Y., Kim H P (2004), "Prenylated flavonoids as tyrosinase inhibitors", Archives of Pharmacal Research, 27(11), 1132-1135 49 Kijjoa A K., Cidade H M., Gonzalez M J G., Afonso C M., Silva A M S., Herz W (1998), "Further prenylflavonoids from Artocarpus elasticus", Phytochemistry, 47(5), 875-878 50 Hano Y., Matsumoto Y., Shinohara K., Sun J Y., Nomura T (1990), "Cudraflavones C and D, two new prenylflavones from the root bark of Cudrania tricuspidata (Carr.) Bur 1, 2", Heterocycles, 31(7), 1339-1344 51 Ferrari F., Messana I., Araujo M C M (1989), "Structures of three new flavone derivatives, brosimones G, H, and I, from Brosimopsis oblongifolia", Planta Medica, 55(01), 70-72 138 52 Jeong S H., Ryu Y B., Marcus J C L., Ryu H W., Baek Y S., Kang J E., Lee W S., Park K H (2009), "Tyrosinase inhibitory polyphenols from roots of Morus lhou", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 57(4), 1195-1203 53 Chung M I., Lai M H., Yen M H., Wu R R., Lin C N (1997), "Phenolics from Hypericum geminiflorum", Phytochemistry, 44(5), 943-947 54 Monache G D., Rosa M C., Scurria R., Vitali A., Cuteri A., Monacelli B., Pasqua G., Botta B (1995), "Comparison between metabolite productions in cell culture and in whole plant of Maclura pomifera", Phytochemistry, 39(3), 575580 55 Won S R., Kim S K., Kim Y M., Lee P H, Ryu J H., Kim J W., Rhee H I (2007), "Licochalcone A: a lipase inhibitor from the roots of Glycyrrhiza uralensis", Food Research International, 40(8), 1046-1050 56 Kulesh N., Vasilevskaya N., Veselova M., Denisenko V., Fedoreev S (2008), "Minor polyphenols from Maackia amurensis wood", Chemistry of Natural Compounds, 44(6), 712-714 57 Musthapa I., Hakim E H., Syah Y M., Juliawaty L D (2016), "Cytotoxic activities of prenylated flavonoids from Artocarpus heterophyllus", Journal of Engineering and Applied Sciences, 11(16), 9754-9758 58 Choi S Z., Yang M C., Choi S U., Lee K R (2006), "Cytotoxic terpenes and lignans from the roots of Ainsliaea acerifolia", Archives of Pharmacal Research, 29(3), 203-208 59 Takeshi D., Takako I., Sansei N (1985), "The constituents of Eucommia ulmoides OLIV II Isolation and structures of three new lignan glycosides", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(9), 3651-3657 60 Otsuka H., Takeuchi M., Inoshiri S., Sato T., Yamasaki K (1989), "Phenolic compounds from Coix lachryma-jobi var ma-yuen", Phytochemistry, 28(3), 883886 61 Basnet P., Kadota S., Terashima S., Shimizu M., Namba T (1993), "Two new 2arylbenzofuran derivatives from hypoglycemic activity-bearing fractions of Morus insignis", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 41(7), 1238 - 1243 62 Zhang M., Chen M., Zhang H Q., Sun S., Xia B., Wu F H (2009), "In vivo hypoglycemic effects of phenolics from the root bark of Morus alba", Fitoterapia, 80(8), 475-477 63 Watanabe M., Kawanishi K., Furukawa S (1991), "A short and convergent synthesis of the phytoalexins vignafuran, 6-demethylvigafuran, and moracin M via directed lithiation reaction", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 39(3), 579-583 64 Wang M., Kikuzaki H., Zhu N., Sang S., Nakatani N., Ho C T (2000), "Isolation and structural elucidation of two new glycosides from sage (Salvia officinalis L.)", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 48(2), 235-238 139 65 Bergeron R J., Wiegand J., McManis J S., Cosar B H., Weimar W R., Brittenham G M., Smith R E (1999), "Effects of C-4 stereochemistry and C-4’ hydroxylation on the iron clearing efficiency and toxicity of Desferrithiocin analogues", Journal of Medicinal Chemistry, 42(13), 2432-2440 66 Chatsumpun M., Sritularak B., Likhitwitayawuid K (2010), "Phenolic compounds from stem wood of Millettia leucantha", Chemistry of Natural Compounds, 46(4), 634-635 67 Luo Y., Zhou M., Qi H., Li B., Zhang G (2005), "Novel cadinane and norcadinane sesquiterpenes and a new propanoate from Goldfussia psilostachys", Planta Medica, 71(11), 1081-1084 68 Goetz G., Fkyerat A., Métais N., Kunz M., Tabacchi R., Pezet R., Pont V (1999), "Resistance factors to grey mould in grape berries: identification of some phenolics inhibitors of Botrytis cinerea stilbene oxidase", Phytochemistry, 52(5), 759-767 140 ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN KHOA HẠ MAI NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC VÀ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYME TYROSINASE CỦA THÂN CÂY MÍT (ARTOCARPUS HETEROPHYLLUS. .. Artocarpus heterophyllus Lam. , có hoạt tính mạnh lựa chọn để nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase hợp chất phân lập 1.3 TÌM HIỂU VỀ CÂY MÍT, ARTOCARPUS HETEROPHYLLUS LAM. .. chất phân lập - Trên giới có nhiều nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase Mít, A heterophyllus, chưa có nghiên cứu hoạt tính sinh học Mít trồng Việt Nam loại phổ biến