CÔNG NGHỆ sản XUẤT dược PHẨM 1

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM ThS Nguyễn Thị Thùy Trang NỘI DUNG (45 giờ) Kỹ thuật (9h) Kỹ thuật tổng hợp hóa dược (6h) Chiết xuất (6h) Công nghệ bào chế dạng thuốc (12h) Thẩm định quy trình sản xuất (12h) Nguyễn Thị Thùy Trang Phần: KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC Nguyễn Thị Thùy Trang KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC • Đại cương • Nitro hóa • Acyl hóa • Khử hóa • Sulfo hóa • Halogen hóa • Alkyl hóa • Ester hóa Nguyễn Thị Thùy Trang KỸ THUẬT TỔNG HỢP HĨA DƯỢC Bài 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ CƠNG NGHIỆP HĨA DƯỢC Nguyễn Thị Thùy Trang MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày bốn đặc điểm cơng nghiệp hóa dược Trình bày nội dung phương pháp nghiên cứu sản xuất thuốc kỹ thuật tổng hợp Hóa dược Các nguồn ngun liệu vơ hữu cơng nghiệp hóa dược Nguyễn Thị Thùy Trang Nội dung Đại cương Đặc điểm cơng nghiệp hóa dược PP nghiên cứu sản xuất thuốc Nguồn nguyên liệu CNHD Nguyễn Thị Thùy Trang Đại cương  Kỹ thuật tổng hợp Hóa dược hình thành phát triển dựa sở Kỹ thuật tổng hợp hữu  Ngày trở thành ngành khoa học riêng biệt với tiềm vô to lớn Nhu cầu điều trị Nguyễn Thị Thùy Trang Kinh tế Đại cương Sản xuất NL giá rẻ NC tìm kiếm thuốc Nguyễn Thị Thùy Trang Mục đích ngành cơng nghiệp hóa dược Đặc điểm CN hóa dược Bốn đặc điểm:  Chất lượng thành phẩm đạt tiêu chuẩn DĐQG  quan trọng  Khối lượng SX HD so với ngành/ loại thuốc  khác  Chất độc, trình phản ứng tinh chế sử dụng loại dung mơi dễ cháy nổ  Quy trình tổng hợp tinh vi, sử dụng nguyên liệu đắt hiếm, thiết bị tự động phức tạp Nguyễn Thị Thùy Trang 10 Tác nhân acyl hóa 2.4 Anhydrid acid Chú ý:  Tác nhân anhydrid hỗn tạp (anhydrid acid khác nhau)  nhóm acyl hoạt hóa vào phân tử cần acyl hóa  Xúc tác cho phản ứng acyl hóa thường amin bậc ba (triethylamin, pyridin, 4-dimethyl-amino-pyridin) Nguyễn Thị Thùy Trang 76 Tác nhân acyl hóa 2.5 Halogenid acid  Tác nhân acyl hóa mạnh,  Clorid acid sử dụng nhiều  Halogenid acid thường chất lỏng, dễ bị phân hủy nước  SP tạo HX  dùng base hữu pyridin, triethylamin, quinolin, diethylanilin… làm chất hấp thụ Nguyễn Thị Thùy Trang 77 Tác nhân acyl hóa 2.5 Halogenid acid  Tác nhân điển hình nhóm acetyl clorid, benzoyl clorid, photgen, benzensulfo clorid,…  Halogenid acid acyl hóa nhóm –OH, -NH2: ROH +R’COX  R-OCOR’ + HX RNH2 + R’COX  R-NHCOR’ + HX Nguyễn Thị Thùy Trang 78 Tác nhân acyl hóa 2.6 Xeten  Tác nhân acyl hóa mạnh  Sử dụng rộng rãi công nghiệp  Acyl hóa nhóm –OH alcol, -NH amin, -OH acid  Acyl hóa chọn lọc nhóm –NH amin, nhiệt độ thường phản ứng mạnh với –NH amin mà không phản ứng với –OH alcol Nguyễn Thị Thùy Trang 79 Cơ chế Liên kết C-X bị cắt theo kiểu R O O O C + X R C + X R C + X Cơ chế gốc Cơ chế điện tử Cơ chế nhân Nguyễn Thị Thùy Trang 80 Cơ chế 3.1 Cơ chế gốc  Dưới tác dụng tác nhân peroxyd, gốc acyl tạo thành tham gia vào phản ứng theo chế gốc tự do: CH3CHO peroxid CH CO + Nguyễn Thị Thùy Trang 81 CH CO CH3CH=CH2 + H CH3 CHCH2 COCH3 Cơ chế 3.2 Cơ chế điện tử Nếu X nhóm hút điện điện tử mạnh  dễ bị phân ly thành cation acyli (RCO+)  tác nhân điện tử R’OH RCO + X RCOX RCOOR’ + HX OH RCOX + R’OH R C OR' Nguyễn Thị Thùy Trang 82 X RCOOR’ + HX Cơ chế 3.3 Cơ chế nhân  Trong thực tế gặp (khả tạo anion acyli (RCO-)  khó)  Các aldehyd/mơi trường kiềm mạnh  hợp chất dimer trường hợp đặc biệt OH O PhCHO + CN Ph C CN PhCHO OH H Ph C C CN Ph Nguyễn Thị Thùy Trang 83 O Ph H Ph O OH C C C CN Ph Một số yếu tố cần ý  Xúc tác  Dung môi  Nhiệt độ Nguyễn Thị Thùy Trang 84 Một số yếu tố cần ý 4.1 Xúc tác  Xúc tác cho q trình acyl hóa base acid  Tác nhân halogenid anhydrid acid: xúc tác amin bậc ba triethylamin, pyridin, quinolin, 4-dimethyl-amino-pyridin, số trường hợp dùng carbonat kiềm kiềm  Tác nhân acid carboxylic (ester hóa) xúc tác acid sulfuric Nguyễn Thị Thùy Trang 85 Một số yếu tố cần ý 4.2 Dung môi  Dung môi thường chất tham gia phản ứng (các alcol amin) tác nhân acyl hóa  Trường hợp chất tham gia phản ứng khơng hóa tan tác nhân acyl hóa dùng dung mơi trợ tan thích hợp (benzen, toluen, clorobenzen, cloroform,…) Nguyễn Thị Thùy Trang 86 Một số yếu tố cần ý 4.3 Nhiệt độ Acyl hóa q trình tỏa nhiệt  Giai đoạn đầu: cần cung cấp nhiệt cho phản ứng  Giai đoạn giữa: phải làm lạnh để loại bớt nhiệt phản ứng  Giai đoạn cuối: cần cung nhiệt lại để phản ứng kết thúc  Tùy chất tham gia phản ứng tác nhân mà nhiệt độ phản ứng khác Nguyễn Thị Thùy Trang 87 Ví dụ 5.1 Điều chế aspirin Cho acid salicylic tác dụng với anhydrid acetic, xúc tác acid sulfuric đặc nhiệt độ 80-90oC thời gian 30-45 phút Để nguội, lọc thu tinh thể Rửa nước sấy để thu sản phẩm COOH COOH OH + (CH3CO)2O Nguyễn Thị Thùy Trang 88 OCOCH3 + CH3COOH Ví dụ 5.2 Bán tổng hợp artesunat Acyl hóa dihydroartemisinin anhydrid succinic với xúc tác amin bậc ba pyridin, triethylamin 4-dimethylamino-pyridin H 3C H 3C O O CH H H O O CH O + O CH O OH Nguyễn Thị Thùy Trang 89 O H H O O O CH OCOCH 2CH COOH Ví dụ 5.3 Điều chế acetanilid NH2 NHCOCH + CH3COOH + H2O Anilin acid acetic cho vào bình phản ứng 1, nâng nhiệt độ lên 140oC giữ 8-10 Trong trình phản ứng, nước tạo thành cất liên tục Sau đó, khối phản ứng xử lý với nước đá để thu tinh thể sản phẩm Rửa lại nước, lọc sấy Nguyễn Thị Thùy Trang 90 ... Kỹ thuật tổng hợp hóa dược (6h) Chiết xuất (6h) Cơng nghệ bào chế dạng thuốc (12 h) Thẩm định quy trình sản xuất (12 h) Nguyễn Thị Thùy Trang Phần: KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC Nguyễn Thị Thùy Trang... an tồn sản xuất, chất lượng sản phẩm, hiệu kinh tế… để tránh sai phạm khơng thấy quy mơ phịng thí nghiệm Nguyễn Thị Thùy Trang 18 PPNC SX thuốc 3.2 Quy trình Nghiên cứu sản xuất quy mô công nghiệp... mơ sản xuất công nghiệp (cụ thể đến thao tác kỹ thuật, định mức vật tư nguyên liệu, lượng, thời gian sản xuất, lựa chọn bố trí thiết bị, phương pháp xử lý, thu hồi dung môi sản phẩm phụ…)  sản