ĐỀ CƯƠNG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT 1

Câu 1: Những yếu tố ảnh hưởng đến trình chiết xuất dược liệu: a) Yếu tố thuộc dung mơi: Một số yếu tố dung mơi có ảnh hưởng đến trình chiết xuất là: độ phân cực, độ nhớt, sưc căng bề • mặt… Độ phân cực: dung mơi phân cực  dễ hịa tan chất khơng phân cực khó hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực Ngược lại, dung mơi phân cực  dễ dàng hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực • khó hịa tan chất phân cực + Dung môi không phân cực: xăng, benzene, heptan… + Dung môi phân cực yếu vừa: chloroform, aceton, ethylacetat… + Dung môi phân cực mạnh: methanol, ethanol, isopropanol… Độ nhớt, sức bề mặt dung môi: + Dm có độ nhớt thấp có sức căng bề mặt nhỏ  dễ thấm vào dược liệu, tạo điều kiện cho trình chiết xuất ngược lại b) Yếu tố thuộc kỹ thuật: Là yếu tố thay đổi biện pháp kỹ thuật khác nhau, nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho trình chiết xuất Bao gồm: nhiệt độ, thời gian, độ mịn dược liệu, khuấy trộn • siêu âm… Nhiệt độ chiết xuất: Nhiệt độ tăng  hệ số khuếch tán tăng  lượng chất khuếch tán tăng Hơn nữa, nhiệt độ tăng độ nhớt dm giảm, tạo điều kiện thuận lợi cho trình chiết xuất dm Tuy nhiên, nhiệt độ cao gây bất lợi số trường hợp chiết xuất sau: + Phá hủy số hoạt chất bền với nhiệt độ: vitamin, glycoside, alkaloid + Đối với tạp: nhiệt độ tăng  độ tan hoạt chất tăng, độ tan tạp đồng thời tăng theo => dịch chiết bị lẫn nhiều tạp Đối với số tạp gôm, chất nhầy…, nhiệt độ tăng bị trương • nở, tinh bột bị hồ hóa => đột nhớt dịch chiết tăng => q trình chiết xuất tinh chế khó khăn + Đối với dm dễ bay có nhiệt độ sơi thấp: tăng nhiệt độ dm dễ bị hao hụt + Đối với số chất đặc biệt có q trình hịa tan tỏa nhiệt: nhiệt độ tăng, độ tan giảm Thời gian chiết xuất: Khi bắt đầu chiết, chất có phân tử lượng nhỏ hòa tan khuếch tán vào dm trước, sau đến chất có phân tử lượng lớn Nếu thời gian chiết xuất ngắn không chiết hết hoạt chất dược liệu, thời gian chiết dài, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp chất, gây bất lợi cho trình tinh chế bảo quản • Phải lựa chọn thời gian chiết xuất cho phù hợp với thành phần dược lieu, dm, pp chiết xuất… • Độ mịn dược liệu: Kích thước dược liệu q thơ  DM khó thấm ướt dược liệu, hoạt chất khó chiết vào dm Độ mịn tăng  bề mặt tiếp xúc dược liệu dm tăng  lượng chất khuếch tán vào dm tăng => thời gian chiết xuất nhanh Nếu dược liệu mịn  bất lợi cho trình chiết xuất: + Khi ngâm dược liệu với dm, bột dược liệu bị dính bết nhau, tạo thành dạng bột nhão, vón cục  khó khuấy trộn dược liệu dm  trình chiết xuất chậm Bột dược liệu dính bết vào  khó rút dịch chiết + Bột dược liệu mịn, nhiều tế bào thực vật bị phá hủy, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp, gây khó khăn cho q trình tinh chế, bảo quản • Phải lựa chọn độ mịn dược chất cho thích hợp, tùy thuộc vào trường hợp cụ thể, tùy thuộc vào dược liệu, dm, pp chiết xuất… VD: + Đối với dược liệu mỏng manh hoa lá, cỏ… dược liệu chứa nhiều chất nhầy, chất nhựa, chất keo… không nên xay dược liệu mịn, xay thô Đối với dược liệu già, dược liệu rắn hạt, rễ, than gỗ cần phải xay mịn + Đối với trường hợp dung loại dung mơi dễ hịa tan nhiều tạp, nên tránh xay dược liệu mịn + Đối với trường hợp chiết xuất nhiệt độ cao, tránh xay dược liệu mịn để tránh đưa nhiều tạp vào dịch chiết • Khuấy trộn: DM tiếp xúc với dược liệu  thấm vào dược liệu, hòa tan chất tan, chất tan khuếch tán từ dược liệu vào dm qua màng tế bào Sau thời gian, nồng độ chất tan tế bào giảm, nồng độ chất tan DM tăng, chênh lệch nồng độ tế bào giảm, tốc độ khuếch tán giảm  trình cân động hai pha Như vậy, khơng có khuấy trộn, q trình khuếch tán xảy chậm Muốn tăng cường trình khuếch tán, cần phải tạo chênh lệch nồng độ Tùy trường hợp cụ thể mà người ta chọn loại cấu tạo cánh khuấy tốc độ khuấy cho phù hợp VD: + Nếu dược liệu hoa mỏng manh, cần chọn tốc độ khuấy nhỏ, không nên khuấy mạnh để tránh dược liệu bị dập nát gẫy vụn đưa nhiều tạp vào dịch chiết + Nếu dược liệu cứng rắn hạt, rễ, than, gỗ… cần phải chọn loại cánh khuấy khỏe, tốc độ khuấy • mạnh Siêu âm: Năng lượng siêu âm làm tăng mạnh tính thẩm thấu khuếch tán: + Tăng diện tích tiếp xúc hai pha cách phân tán chúng thành hạt nhỏ + Phá vỡ phần tế bào + Tăng cường xáo trộn hỗn hợp + Có tác dụng làm nóng chỗ PP siêu âm làm tăng cường trình chiết xuất Tuy nhiên, pp nghiên cứu phịng thí nghiệm mà chưa áp dụng sx Ngồi yếu tố kể trên, cịn nhiều yếu tố khác gây ảnh hưởng đến trình chiết xuất VD: áp suất, pH môi trường, chấn động học… Câu 2: PP Chiết xuất liên tục: + Tiến hành: Thực thiết bị làm việc liên tục Dược liệu dung môi liên tục đưa vào chuyển động ngược chiều thiết bị Dịch chiết trước khỏi thiết bị tiếp xúc với dược liệu  dịch chiết thu đậm đặc Bã dược liệu trước khỏi thiết bị tiếp xúc với dm  bã dược liệu chiết kiệt Ưu: + Năng suất làm việc cao, tiết kiệm thời gian chiết + Không phải lao động thủ công (tháo bã, nạp liệu) + Dịch chiết thu đậm đặc + Dược liệu chiết kiệt + Dm tốn + Có thể tự động hóa, giới hóa q trình Nhược: + Thiết bị có cấu tạo phức tạp, đắt tiền + Vận hành phức tạp Câu 3: Kỹ thuật sản xuất số nguyên liệu dạng cao thuốc a) PP ngâm nhỏ giọt (ngấm kiệt): Đơn giản Phân đoạn Ngâm nhỏ giọt pp chiết xuất cách cho dm chảy chậm qua khối dược liệu đựng dụng cụ đặc biệt bình ngấm kiệt Quá trình chiết xuất khơng có khuấy trộn + Ngun tắc PP: cho dm vào bột dược liệu, trọng lực  dm chảy xuống khe hở Trong thời gian dm giữ lại tiếp xúc với dược liệu, hoạt chất hịa tan Sau thêm dm lên mặt khối dược liệu, lớp dm ngấm vào khối dược liệu đẩy dịch chiết ngồi Lớp dm tiếp tục hịa tan hoạt chất cịn tế bào dược liệu Q trình tiếp diễn không thêm dm Như dược liệu ln tiếp xúc với dm nên chiết kiệt hoạt chất + Các giai đoạn ngâm nhỏ giọt • Dược liệu phải khơ chia nhỏ đến độ mịn thích hợp • Làm ẩm Mục đích: để dược liệu khơ hút dm trương nở hồn tồn trước chuyển vào bình chiết Nếu dược liệu ko làm ẩm trương nở hồn tồn, chúng tiếp tục trương nở bình chiết, tạo khối nén cản trở dm thấm qua Nếu dược liệu không làm ẩm từ trước, chuyển vào bình chiết khó đuổi hết khơng khí khỏi dược liệu, tạo khoảng trống làm cản trở dược liệu tiếp xúc với dm, hiệu suất chiết giảm • Ngâm trung gian: cho từ từ bột làm ẩm vào bình lớp một, nén nhẹ nhàng san mặt khối bột Cho dược liệu ko tạo kênh  dm chảy theo kênh mà khơng thấm qua toàn khối bột Đặt giấy lọc vật đè lên để dm phân bố tránh gây xáo trộn dược liệu Mở van đáy bình , thêm dm đến khơng khí hết dịch chiết bắt đầu chảy Khoá van thêm tiếp dm cho ngập dược liệu, ngâm 24 • lâu tùy loại dược liệu Rút dịch chiết: mở khóa cho dịch chiết chảy giọt vào bình hứng Chú ý: thường xuyên thêm dm để ngập mặt dược liệu 2-3 cm Tốc độ rút dịch chiết phụ thuộc vào khối lượng tính chất dược liệu sử dụng Rút dịch nhanh không chiết kiệt hoạt chất, rút dịch chậm, thời gian chiết kéo dài hao phí dm bay PP ngấm kiệt thường dùng để chiết xuất dược liệu có hoạt chất độc mạnh Dm chiết thường cồn ete Dược liệu chứa nhiều chất keo, tinh bột, chất nhầy không nên áp dụng pp ngấm kiệt với dm có nước PP có ưu điểm tốn dm chiết kiệt hoạt chất b) Loại bớt tạp chất: • Khi chiết nước hay ethanol, dịch chiết thường chứa nhiều tạp Cần phải loại tạp chất chúng dễ phân hủy ảnh hưởng đến chất lượng cao thuốc Cao khơng ổn định, có mùi lạ, hịa cao vào nước, • • dung dịch khơng Mục đích loại tạp: tăng độ ổn định, tăng hàm lượng hoạt chất Phân loại: Tạp tan nước – Tạp tan ethanol  Tạp chất tan nước: (protein, gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột) (1) Dùng nhiệt: đặc dịch chiết cịn 1/2 – 1/4 thể tích ban đầu, để lắng, để lạnh 2-3 đêm  gạn, lọc PP loại protein., chất nhầy, chất dễ bị đơng vón nhiệt (2) Dùng ethanol cao độ: cô dịch chiết (để giảm lượng cồn thêm vào), thêm đồng lượng thể tích ethanol 900, khuấy trộn đều, để lắng chỗ mát sau gạn lọc PP loại chất nhầy, albumin, gôm (3) Điều chỉnh pH: dịch chiết cô đặc + sữa vôi (pH 12-14)  kết tủa + H2SO4 (pH 5-6)  hoạt chất tan, tạp bị kết tủa Phương pháp áp dụng đối dịch chiết chứa flavonoid, alcaloid  Loại tạp chất tan ethanol: (nhựa, chất béo, dầu, mỡ, sáp) (1) Cô đặc dịch chiết: Dùng nước acid: cô dịch chiết đến cao mềm + thêm nước acid đun nóng đến 80 độ C  Khuấy kĩ, để lạnh, gạn, lọc Áp dụng với DL chứa alkaloid flavonoid (2) Dùng paraffin: dùng parafin rắn cô dịch chiết đến ¼ - 1/3 thể tích ban đầu Thêm parafin rắn, khuấy trộn, để nguội lạnh (3) Dùng ether cloroform để loại chất béo, chất nhựa khỏi dịch chiết nước Câu 4: Chiết xuất alcaloid a) PP chung chiết alcaloid  Phương pháp chiết alcaloid dạng base dung môi hữu không phân cực Ưu điểm: Hiệu suất chiết hoạt chất từ dược liệu cao Dịch chiết rút Dễ tinh chế loại tạp kèm theo Chiết chọn lọc alcaloid base Nhược điểm: Dung môi đắt tiền Thiết bị phức tạp, đầu tư cho thiết bị lớn Tiến hành:  Giai đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu Chia nhỏ dược liệu (tăng bề mặt tiếp xúc  đẩy nhanh trình khuếch tán) Nếu chia nhỏ dược liệu dung mơi khó chuyển động qua khối dược liệu  khó thu dịch chiết  Tuỳ thuộc vào loại dược liệu xay nhỏ phù hợp Kiềm hoá làm trương nở nguyên liệu dung dịch kiềm (thường dùng Ca(OH) 2, NH4OH, Na2CO3 ) để chuyển alcaloid nguyên liệu sang dạng base  Giai đoạn 2: Chiết Sử dụng dung môi chiết dung môi hữu không phân cực (các dung môi khơng hồ lẫn với nước)  Giai đoạn 3: Tinh chế: loại tạp, loại phụ phẩm, loại bỏ dung môi Chuyển dạng muối với acid chuyển dạng base kiềm phân chia chúng hai pha dung môi hữu không phân cực nước để loại tạp chất alcaloid Ứng dụng: PP sử dụng phổ biến nước giới Chiết dược liệu có nhiều chất nhầy có độ trương nở cao, Tránh trương nở mức dược liệu hồ tan chất nhầy vào dung mơi gây khó khăn cho rút dịch chiết tinh chế  Phương pháp chiết alcaloid dạng muối dung môi phân cực nước: nước acid cồn (ethanol, methanol) Ưu điểm: - Dung môi rẻ tiền, dễ kiếm - Thiết bị chiết xuất đơn giản, đầu tư Nhược điểm: Dịch chiết rút lẫn nhiều tạp chất, khó tinh chế, khó rút dịch chiết (chiết nước, DL nhiều chất nhầy)  hiệu suất chiết thấp Tiến hành:  Giai đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu: Nguyên liệu thực vật xay thơ, sau làm ẩm cho trương nở nước  Giai đoạn 2: Tiến hành chiết: Dung môi nước: chiết alcaloid dạng muối tự nhiên muối với acid vô cơ, Dung môi cồn (ethylic methylic): chiết alcaloid dạng muối base  Giai đoạn 3: Tinh chế: Chiết nước: alcaloid base giải phóng từ dịch chiết cách thêm kiềm  chiết dung môi hữu không tan nước Tiếp tục tinh chế cách bốc dung môi kết tinh lại dung môi hữu chuyển sang dạng muối kết tinh lại Chiết cồn: dịch chiết cồn cô đặc, thêm acid loại tạp chất cách chiết dung môi hữu không phân cực, thêm kiềm  chuyển alcaloid sang base chiết alcaloid chuyển sang dạng muối kết tinh lại Đối với alcaloid khó tách: sắc ký hấp phụ phương pháp trao đổi ion b) Sản xuất alcaloid mã tiền: Mã tiền chứa hai hoạt chất chủ yếu strychnin brucin • Chuẩn bị nguyên liệu: Hạt mã tiền sau chọn loại tốt, sấy khô 60 - 800 C, đem xay thành bột thơ • Kiềm hóa: Bột hạt mã tiền trộn với dung dịch nước sữa vôi, đảo kỹ đến tạo thành bột nhão Vun thành đống ủ khoảng 24 Sau đảo, trộn làm tơi làm khơ • Chiết xuất: Ngun tắc chiết: Chiết nóng 90-100oC Bằng phương pháp ngược dịng gián đoạn có khuấy trộn Dung mơi chiết dầu hoả • Tiến hành chiết: Nạp bột dược liệu kiềm hóa vào thiết bị chiết, đổ dung môi, khuấy trộn để dung môi tiếp xúc tốt với dược liệu Cấp nhiệt để đảm bảo nhiệt độ chiết khoảng 1000C Rút dịch chiết sau chiết đủ thời gian qui định • Tinh chế: - Acid hóa tạo muối sulfat tan nước alcaloid: Cho dung dịch H2SO4 3% vào thiết bị phân ly có khuấy đựng dịch chiết vừa rút Khuấy 10 phút để hai pha tiếp xúc tốt với Để yên cho phân lớp (khi hai lớp lại được) Gạn riêng dung môi, thu hồi dung môi để chiết cho mẻ sau Xử lý cách kiềm hóa, khuấy kỹ, pH = 6-7, để lắng, gạn bỏ cặn Pha acid tách đưa vào xử lí tiếp giai đoạn sau - Kiềm hóa tạo tủa alcaloid toàn phần: Lớp nước acid trung hoà dd Na2CO3 bão hịa, đến pH 10-11, alcaloid tồn phần kết tủa Lọc lấy tủa Rửa tủa lần Loại bỏ nước nước rửa - Tạo muối nitrat alcaloid (loại brucin): + Nguyên tắc loại brucin: Tạo muối nitrat alcaloid pH = 4-4,5 Để strychnin nitrat kết tinh + Thử brucin: Nhỏ giọt HNO3 đặc vào vài hạt tinh thể, có brucin thấy xuất màu hồng + Tiến hành: Hoà tủa alcaloid toàn phần vào lượng nước vừa đủ ngập tủa  đun nồi cách thuỷ  vừa khuấy vừa nhỏ dung dịch HNO3 vào đến kết tủa tan hết pH = - 4,5 Để kết tinh qua đêm tạo tinh thể hình kim Lọc qua phễu Buchner Rửa tinh thể - Tẩy màu than hoạt: Hoà tan tủa vào lượng nước cất vừa đủ đun nồi cách thuỷ khuấy cho tan hết Sau thêm than hoạt vào, khuấy 10 phút Lọc nóng - Tạo sản phẩm strychnin sulfat: + Muốn chuyển alcaloid từ dạng muối sang dạng muối khác ta phải chuyển qua dạng base + Chuyển sang dạng base: Kiềm hóa Na2CO3 bão hồ, vừa nhỏ vừa khuấy hết sủi bọt pH=10-11 Để nguội cho kết tủa Lọc lấy tủa base, rửa nước cất + Chuyển sang dạng muối sulfat: Cho thêm vào tủa lượng vừa đủ nước cất đặt nồi cách thuỷ, vừa khuấy vừa nhỏ dung dịch H2SO4 3% vào chỉnh pH = - 4,5 Để nguội kết tinh qua đêm Lọc lấy tinh thể rửa nước cất Sấy khô Nước sau lọc tập trung thu hồi strychnin • Đóng gói: Trong lọ kín, tránh ánh sáng, dán nhãn độc bảng A, nguyên chất • Kiểm nghiệm: Theo DĐVN Câu 5: Kỹ thuật phân đoạn làm giảm kích thước tiểu phân a) Vai trị yếu tố kích thước tiếu phân cơng nghệ dược phẩm Mục đích: giảm kích thước tiểu phân thu phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp với ngun liệu Vai trị: + Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất  tăng tốc độ hòa tan + Làm cho trình trộn hỗn hợp thuận lợi + Giúp cho viên có hình thức đẹp Tuy nhiên kích thước tiểu phân nhỏ mức cần thiết lại gây nhiều nhược điểm như: + Giảm độ bền hoạt chất tăng diện tích tiếp xúc với mơi trường + Nếu kích thước tiểu phân q nhỏ  khó khăn cho q trình trơn hỗn hợp tiểu phân bị kết tạp b) Đặc điểm trình dùng lực học làm giảm kích thước tiểu phân Q trình tác động lực học vào khối chất rắn để làm vỡ tiểu phân trình xay nghiền Các tiểu phân chất rắn  thể biến dạng khác tùy thuộc vào độ lớn lực tác động Qúa trình thường phức tạp chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố: + Khi lực tác động thấp  chất rắn bị biến dạng đàn hồi + Khi tăng lực tác động  chất rắn bị biến dạng dẻo + Khi lực tăng tiếp đến giai đoạn chất rắn bị gãy vỡ Khi ngun liệu nghiền mịn  hiệu suất giảm số vết nứt cấu trúc hội để tiểu phân bị va đập giảm Có thể phân biệt loại trình theo thể chất vật liệu cần xay là: - Xay khô: vật liệu cần xay thể khô - Xay ướt: vật liệu cần xay phân tán môi trường lỏng Quá trình xay ướt thích hợp để điều chế hỗn dịch xay nguyên liệu dễ bị vón cục Quá trình xay kéo dài  nguyên liệu bị nhiễm vật liệu chế tạo thiết bị mài mòn lớn Các pp tác động lực hay sử dụng: lực nén ép, lực cắt lực mài mịn c) Đánh giá kích thước phân bố cỡ hạt cách dùng lưới rây Liên quan đến khả hòa tan phân tán, độ trơn chảy, khả trộn Kích thước tiểu phân đánh giá PP dùng lưới rây sau: Để đánh giá kích thước phân bố kích thước loại bột, cách đơn giản dùng lưới rây có kích thước khác Pp có số nhược điểm như: - Chỉ sử dụng đánh giá loại bột có kích thước tiểu phân lớn 50 mcm, kích thước nhỏ - cần thực điều kiện thiết bị kín Khó đánh gía với loại tiểu phân tích điện Kích thước lưới rây khó đồng nhất, điều kiện (như rung lắc ) ảnh hưởng nhiều đến kết Hình dạng tiểu phân (hình kim) ảnh hưởng đến kết Câu 6: Kỹ thuật khuấy trộn chất rắn: a) Kỹ thuật trộn - Khả trộn hỗn hợp phụ thuộc vào tỷ lệ thành phần kích thước tiểu phân chúng Tỉ lệ dược chất - tá dược >10%, trộn giai đoạn Tỉ lệ dược chất-tá dược < 10%, trộn hai giai đoạn, giai đoạn trộn tạo hỗn hợp bột mẹ (DC +1 phần - TD) Giai đoạn trộn bột mẹ với tá dược lại Tỉ lệ dược chất < 1%, trộn kỹ thuật trộn đồng lượng (Phương pháp trộn theo cấp số nhân) Tỉ lệ DC nhỏ : hòa tan dược chất dung môi để trộn với hỗn hợp tá dược Dịch lỏng phân bố - - bề mặt tiểu phân tá dược, độ đồng hàm lượng lý tưởng (SRD=0) Cần ý đến đặc tính bề mặt hay không chất để sử dụng thiết bị trộn phù hợp b) Yêu cầu thiết bị trộn trộn chất rắn: - Khối bột chiếm khoảng 60% thể tích thiết bị - Các tiểu phân dịch chuyển theo ba hướng - Lực chia cắt thích hợp để tránh kết tập tiểu phân - Khơng có lực ly tâm để tránh tách tiểu phân có tỉ trọng khác - Các lực trộn không gây gẫy vỡ tiểu phân  tránh phân tán không đều, khác - kích thước tiểu phân Qúa trình trộn nên dừng đột ngột, giảm từ từ lực hướng  gây phân lập • Trong cơng nghiệp bào chế nay, thiết bị trộn phân thành hai loại: Thiết bị trộn có thùng chứa chuyển động (thiết bị trộn tạo nhào lộn) Thiết bị trộn có thùng chứa tĩnh cánh trộn chuyển động Câu 7: Kỹ thuật tạo hạt a) Vai trò tạo hạt sx dược phẩm - Về mặt sinh dược học, yêu cầu hạt phải rã  nhanh chóng hịa tan giải phóng dược chất - Tạo hạt : giai đoạn trung gian trình sản xuất thuốc phân liều dạng rắn, đặc biệt thuốc viên nén viên nang Ứng dụng để tạo hạt cho dạng pellet, để bao vi nang  mục đích bào chế dạng thuốc giải - phóng có kiểm sốt Tăng độ trơn chảy hạt đảm bảo đồng phân liều cho dạng thuốc - Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp để thu viên có hình thức kết cấu thích hợp Tạo hỗn hợp đồng  tránh phân lớp khối hạt tạo điều kiện để đảm bảo đồng - phân liều viên Tăng tỷ trọng nguyên liệu  thuận lợi cho thiết bị đo/đong thể tích, thuận lợi cho bảo quản vận - chuyển Giảm bụi q trình sản xuất  giảm ƠNMT Kỹ thuật tạo hạt gồm pp: tạo hạt ướt tạo hạt khô Cả pp sử dụng sản xuất dược phẩm, tạo hạt ướt sử dụng nhiều b) Cơ chế liên kết tiểu phân (lực liên kết tạo hạt ướt) • Trong q trình tạo hạt, tiểu phân ban đầu kết hợp lại với chúng hình thành liên kết Các liên kết cần đủ mạnh để hạt đủ vững, khơng bị vỡ Có loại liên kết:  Lực dính (và lực cố kết) cầu chất lỏng bất động: - Tạo từ dung dịch dính có độ nhớt cao - Được tạo thành mặt tiểu phân trình tạo hạt ướt, thường khơng đóng góp nhiều • • cho độ bền hạt sau sấy  Lực tương tác lực mao quản phim lỏng di động: - Cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng tạo hạt ướt Hình thành cầu nối lỏng tồn tạm thời (chất lỏng tạo hạt bị loại trình sấy) Thành phần thiếu để tạo cầu nối rắn  Cầu nối chất rắn: - Cơ chế phổ biến tạo liên kết hạt - Các cầu rắn tạo thành chất dính rắn (PVP, HTB) - Sự kết tinh chất hòa tan - Tạo cầu nối rắn xảy theo cách bất lợi tạo thành lớp vỏ cứng phủ lên hạt ướt  giảm tốc độ sấy lực liên kết hạt  Lực hấp dẫn tiểu phân: Khi khơng có chất lỏng cầu chất rắn, có hai loại lực tồn đóng vai trị kết tập tiểu phân: • Lực tĩnh diện: tạo lực liên kết bột giai đoạn sấy khơng đóng vai trị quan trọng độ bền hạt hồn chỉnh • Lực van der Waals: mạnh lực tĩnh diện quan trọng tạo hạt khô, ảnh hưởng đến độ bền hạt c) Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình tạo hạt ướt  Lượng tá dược dính - Khi tạo hạt thiết bị tầng sôi, trình thêm dịch lỏng bay dung mơi xảy đồng thời Các yêu cầu tá dược dính xác định điều kiện trình, đặc biệt nhiệt độ, tốc - độ thổi gió hàm ẩm sử dụng Với thiết bị nhào trộn tạo hạt, trình tạo hạt xảy khoảng giới hạn hẹp độ bão hòa chất lỏng (S) phụ thuộc vào công thức, loại thiết bị điều kiện trình Khả bay dung mơi (thường nước), khả hịa tan thành phần dung mơi  Đặc tính ngun liệu: Góc tiếp xúc dịch dính lỏng chất rắn Độ tan hỗn hợp bột dịch dính Kích thước tiểu phân trung bình phân bố kích thước hỗn hợp - - Hình thái bề mặt hình dạng tiểu phân Đặc tính xếp chất rắn Sức căng bề mặt tá dược dính lỏng ảnh hưởng đến độ bền liên kết lỏng linh động Đặc tính trơn chảy nguyên liệu  độ trơn chảy nguyên liệu cao lượng dịch dính lỏng cần  Loại thiết bị sử dụng: Thiết bị tầng sôi: nhiệt độ sấy, tốc độ thổi gió, hút ẩm khí vào, tốc độ phun,… - Thiết bị nhào trộn tạo hạt: loại thiết bị, tốc độ trộn, tốc độ cắt… ảnh hưởng lớn đến trình tạo hạt, trạng thái khối hạt ướt phụ thuộc vào: Tổng hàm ẩm Lực tác động thiết bị lên khối ẩm d) Các bước trình tạo hạt ướt – Chống vón đồng hỗn hợp bột nguyên liệu cần tạo hạt cách xay rây – Trộn khô nguyên liệu đầu Khi lấy mẫu kiểm tra RSD độ đồng phân liều DC Độ xốp khả trộn đều-> độ đồng phân liều DC Giảm độ ổn định DC vật lý, hóa học, SKD, điều kiện bảo quản Ảnh hưởng đến độ chịu nén, độ rã, độ hòa tan Điều kiện bảo quản, pp sản xuất, nhiệt độ sấy, điều kiện sấy Nhiệt độ nóng chảy thấp, nhiệt độ phân hủy thấp -> DC chảy -> hỏng DC Các loại thẩm định quy trình sản xuất ? • Thẩm định tiên lượng (thẩm định trước) • Thẩm định đồng thời (thẩm định tiếp) • Thẩm định hồi cứu (thẩm định lùi) • Tái thẩm định (thẩm định lại) Trình bày đặc điểm, phương pháp, điều kiện thẩm định trước? • Phương pháp: thực nghiệm - dự kiến giai đoạn trọng yếu trình sản xuất - tiến hành thực nghiệm phân tích yếu tố ảnh hưởng - kết đạt yêu cầu cho phép triển khai qui trình, chưa đạt sửa đổi/bổ sung qui trình thẩm định lại • Điều kiện: chuẩn bị trước thẩm đinh thực lô liên tiếp Trình bày cách kiểm sốt biến đầu – độ đồng trộn bột kép về: phương pháp kiểm sốt, giới hạn u cầu, cách tiến hành? • Giới hạn yêu cầu: FDA đề xuất tiêu chuẩn sau để đánh giá độ đồng trộn: - Mỗi mẫu thử đạt giới hạn định lượng TCCL/ dược điển - RSD ≤5% - Tối thiểu ktra 10/18 mẫu thử - Nên lấy mẫu vị trí có khả trở thành “điểm chết”, mẫu có klg ~ với klg 01- 03 viên/ đvi sp cuối Phương pháp kiểm soát: Đánh giá tiêu độ phân tán hàm lượng thông qua số CV(RSD) với CV≤5% Cách tiến hành: lấy ≥10 mẫu (FDA) vị trí thích hợp: mẫu có khối lượng ≈ lần đơn vị thành phẩm Trình bày đặc điểm, phương pháp, điều kiện thẩm định đồng thời • Phương pháp: thực nghiệm Thẩm định số vấn đề để hồn thiện quy trình sản xuất thẩm định trước Thẩm định mức độ ảnh hưởng vài tahy đổi nhỏ (VD: hàm lượng viên nén…) Có thể kết hợp phần với việc nghiên cứu độ ổn định Thẩm định qui trình thẩm định trước sở A chuyển giao cho sở B • Điều kiện: chuẩn bị trước thẩm định thực lô liên tiếp Trình bày cách kiểm sốt biến đầu - độ ẩm hạt sau sấy khô: phương pháp kiểm sốt, giới hạn • u cầu, cách tiến hành? Cho Vd • GH yêu cầu: tùy cơng thức ( hình thức viên, chất lượng viên bao - Trong trường hợp sử dụng tầng sơi, khơng đủ lưu thơng khí để vận chuyển nhân Liên quan đến thông số bao khác nhiệt độ đầu vào, tốc độ phun dịch tốc độ thổi gió Xác định số lượng, loại súng, kích thuốc vịi phun, vị trí súng phun để đảm bảo phân bố dòng viên Tốc độ phun dịch - Áp lực phun, lượng dịch bơm, độ nhớt dịch phun - Thời gian từ súng phun đến mặt viên Dòng chuyển động viên Nhiệt độ khí đầu vào đầu - Thời gian làm khô mặt viên, khô dịch bao - Độ bụi nồi bao Dung dịch bao: nồng độ, độ nhớt Độ dày màng Dung môi tồn dư nén tránh tượng dính, tắc vịi phun - Phun nhanh->viên q ẩm, bị vón cục có khả hịa tan mặt viên - Phun chậm -> màng bao bị khô trước dính đến viên-> mặt viên bị thơ ráp giảm hiệu suất bao Viên nén nên chảy theo dịng định để đảm bảo q trình phân bố dịch bao bề mặt viên Có thể thêm vào số tác nhân cản trở để đảm bảo chuyển động viên nén nồi bao Các tiêu chí có liên quan đến cài đặt thích hợp Nồng độ dịch bao định lượng thể tích dung dịch cần đưa vào viên bao Cần xác định độ ổn định dịch bao Phù hợp để tạo viên có hình thức giống đạt yêu cầu Nếu dm sử dụng bao, nên xđ lượng tồn dư Đánh giá hình thức viên bao: - Bong màng, nứt vỡ - Che/ làm đầy vết khắc, chữ khắc - Mức độ thô ráp bề mặt viên - Độ đồng màu sắc - Hiệu suất trình bao: giúp xác định lượng dung dịch bao KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC I KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM: Yêu cầu độ độ nhiễm khuẩn thuốc tiêm: a Độ Dung dịch thuốc tiêm phải suốt, khơng có dị vật, u cầu quan trọng, khơng đảm bảo dị vật gây tác dụng bất lợi cho người bệnh (ví dụ tiêm thuốc có dị vật gây u hạt phổi) Để đảm bảo yêu cầu này, cần ý đến hai vấn đề: - Ngăn ngừa loại bỏ dị vật dung dịch trình sản xuất - Kiểm tra sản phẩm giai đoạn cuối để loại bỏ ống có dị vật Trong q trình sản xuất thuốc tiêm, giai đoạn cuối, cần kiểm tra độ sản phẩm mắt, ánh sáng đèn theo quy định (ánh sáng đèn ánh sáng phân cực), để loại bỏ ống không đạt yêu cầu Mặc dù phương pháp có nhiều nhược điểm cần phải thực để giảm nguy có dị vật đến mức tối đa Để phát dị vật có kích thước nhỏ giới hạn nhìn thấy cần sử dụng thiết bị kiểm tra độ đục tự động b Độ nhiễm khuẩn Thuốc tiêm phải vô khuẩn Mức độ vô khuẩn thuốc tiêm hiểu có tính tương đối, khơng phân biệt loại vi sinh vật thường yêu cầu tiệt khuẩn mức 10-6 Yêu cầu ảnh hưởng lớn đến trình sản xuất thuốc tiêm, số vấn đề cần ý như: - Người sản xuất đào tạo, có kinh nghiệm u thích cơng việc Nhà xưởng thiết kế xây dựng đạt tiêu chuẩn, vệ sinh Thực trình tiệt khuẩn với dung môi, dụng cụ… Mỗi lô sản phẩm sản xuất hoàn chỉnh ca sản xuất Độ vô trùng tiêu chuẩn để đánh giá tuổi thọ sản phẩm (đặc biệt dung dịch acid amin) Để đảm bảo yêu cầu bên cạnh việc thực tốt GMP sản xuất thuốc vô khuẩn, cần sử dụng số phương pháp tiệt khuẩn khác nhau, sản xuất điều kiện vơ khuẩn Sản xuất thuốc tiêm điều kiện vô khuẩn: Trong trình tiệt khuẩn, sản phẩm thường chịu tác động mạnh (nhiệt độ cao), nhiều sản phẩm bị hỏng Trong trường hợp phương pháp chấp nhận sản xuất điều kiện vơ khuẩn Q trình sản xuất vơ khuẩn thực môi trường vô khuẩn, sử dụng nguyên liệu thiết bị vô khuẩn, thường qua bước sau: - Sử dụng thiết bị vô khuẩn Thùng chứa vô khuẩn Pha chế dung dịch Lọc loại vi khuẩn dung dịch Nạp dung dịch vào bao bì vơ trùng điều kiện vơ khuẩn Tiếp tục tiệt khuẩn Các thiết bị dụng cụ tiệt khuẩn phương pháp như: hấp, sấy tiệt khuẩn formaldehyd 100oC Các màng lọc vi khuẩn thường chế tạo từ este cellulose Màng lọc tiệt khuẩn nồi hấp riêng hay sau gắn vào giá lọc Q trình lọc tiến hành áp suất dương âm Khơng khí loại bỏ vi khuẩn màng lọc II KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN: 1.Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: Viên nén sản xuất theo nhiều phương pháp khác Tuy nhiên, phương pháp để sản xuất thuốc viên thường qua giai đoạn tạo hạt Mục đích q trình tạo hạt: - Tăng độ trơn chảy hạt đảm bảo đồng phân liều cho dạng thuốc - Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp để thu viên có hình thức kết cấu thích hợp Tạo hỗn hợp đồng tránh phân lớp khối hạt tạo điều kiện để đảm bảo đồng phân liều viên - Giảm bụi trình sản xuất  Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: Ưu điểm Nhược điểm Phương pháp tạo hạt ướt -Tăng khả trơn chảy chịu nén cho hạt -Giảm độ xốp khối hạt, giảm phát bụi -Thuận lợi để phối trộn thành phần có tỷ lệ thấp cách hịa tan phân tán dược chất dung dịch dính -Tăng khả thấm ướt hạt -Chống lại phân lớp hỗn hợp -Tốn diện tích lớn nhiều thời gian -Qua nhiều giai đoạn sản xuất nhiều khả bị cố -Khó kiểm sốt thẩm định qui trình sản xuất -Chịu nhiều tác động bất lợi nhiệt độ, độ ẩm  ảnh hưởng đến ổn định phân bố dược chất viên Phương pháp tạo hạt khô -Tránh tác động nhiệt ẩm -Tiết kiệm mặt thời gian Phương pháp dập thẳng + Tiết kiệm mặt sản xuất thời gian không qua công đoạn tạo hạt + Tránh tác động ẩm nhiệt tới dược chất + Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh -Dược chất phải có khả trơn chảy liên kết định, khó phân phối đồng vào viên -Hiệu suất tạo hạt khơng cao -Viên khó đảm bảo độ bền học + Phạm vi ứng dụng hạn chế, thích hợp với viên liều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất 30%, khó áp dụng cho viên liều cao + Độ bền học viên không cao + Chênh lệch hàm lượng dược chất viên lô mẻ sản xuất lớn 2.Kỹ thuật dập viên sản xuất thuốc viên: - Dập viên giai đoạn quan trọng sản xuất thuốc viên Tất máy dập viên phải có ba phận chày, cối phân phối hạt a Thiết bị dập viên: Máy dập viên chia hai loại: Máy dập viên tâm sai máy đập viên quay trịn • Máy dập tâm sai (máy dập tịnh tiến): Chu trình hoạt động máy gồm bước: − Hạt chảy từ phễu chứa hạt vào cối, đáy khn cối chày điều chỉnh lên xuống − Sau hạt đong đầy cối, phễu chuyển động phía sau gạt mặt cối lượng hạt cần đong − Đồng thời với trình định lượng hạt, chày hạ xuống nén khối bột cối thành viên − Sau đó, chày chày chuyển động lên đẩy viên khỏi cối − Phễu lại chuvển động vào phía cối lần nữa, đẩy viên khỏi máy, đồng thời chày hạ xuống vị trí thấp chu trình tiếp tục lặp lại Vị trí chày giai đoạn đong hạt điều chỉnh xuống lên đế tăng giảm tích cối đong hạt, cách điều chỉnh khối lượng viên cần dập Vị trí thấp chày (tại thời điểm dập) điều chỉnh cách để điều chỉnh lực dập viên Độ cứng viên có giới hạn, chày hạ thấp máy bị tải tê liệt • Máy dập viên quay trịn: Với qui mơ lớn, viên dập máy dập viên quay tròn Các chày giữ cam dẫn thời điểm chúng vị trí riêng biệt khác Quá trình hoạt động máy gồm bước sau: − Hạt chảy từ phễu chứa hạt xuống khoang phân phối hạt, chúng đong vào cối − Tại thời điểm cuối chày khoang phân phối, chày nâng lên cối đong đầy phần dư khoang phân phối gạt giữ lại, sau chày lại hạ xuống chút Chày sau hạ xuống, đầu chày khớp vào miệng cối chày nâng − lên viên nén từ hai mặt chày chày Tiếp theo hai chày lên viên đẩy ngồi cối Tại vị trí này, viên đẩy khỏi cối gạt, gạt khỏi máy Chu trình tiếp tục, cách thức điều chỉnh khối lượng viên cần dập lực dập viên tương tự − − máy dập viên chày Cấu tạo máy dập viên quay tròn gồm: Mâm máy quay tròn chứa chày cối Hệ thống phân phối hạt Chày cối Hệ thống nén b Quá trình dập tạo viên  Giai đoạn dập viên • Q trình nén: Trong q trình dập nén lực lên khối hạt , làm giảm tích khối nguyên liệu tích khí khối hạt Khi nén khối hạt, lực làm biến dạng tiểu phân dẫn đến tái xếp khối hạt Tại thời điểm diễn kiểu biến dạng bản: Biến dạng đàn hồi; biến dạng dẻo; biến dạng gãy vỡ Trong trình dập, lực nén cần phải vượt qua giới hạn đàn hồi đế liên kết hình thành viên Các lý thuyết tạo viên gồm có: - Lý thuyết học - Lý thuyết lực tương tác phân tử • - Lý thuvết lớp màng phim chất lỏng bề mặt - Lý thuyết lực tương tác phân tử lý thuyết lớp màng phim lỏng bề mặt Sự giải nén: Sau dập hoá rắn khối bột thuốc cối, viên phải có đủ khả chịu áp suất đột ngột trình giải nén đẩy viên khỏi cối Tốc độ giải nén ảnh hưởng định đến chất lượng viên Một số tượng gây hỏng viên xảy giai đoạn bong mặt, phân lớp • Đẩy viên khỏi cối: Sau giải nén, viên nằm cối đẩy Trong thời gian lực ép vào thành cối đóng vai trị giữ chặt viên cối Q trình đẩy viên khỏi cốì mô tả qua giai đoạn: 1) Lực đẩy ban đầu đủ lớn đế thắng lực trì viên thành cốỉ Đây lực lớn trình xảy thời gian ngắn • 2) Lực để đẩy viên lên mặt cối, lực nói chung nhỏ lực nêu 3) Lực giảm hết cỡ viên đẩy lên mặt cối Gạt viên khỏi máy: Bước gạt viên khỏi máy sau viên đẩy khỏi máy Thường lực gạt viên vào khoảng N nhỏ hơn, lực lớn N viên bị dính vào mặt chày viên bị dính mặt c Ảnh hưởng lực dập đến sô đặc điếm viên: *Độ dày viên (độ xốp) -Lực dập lớn  viên mỏng -Độ dày viên không nhỏ độ dày tới hạn *Độ cứng viên: -Độ cứng viên phụ thuộc vào lực dập -Độ cứng viên đạt cực đại lực nén xác định, lực nén vượt giới hạn định viên bắt đầu bị bong mặt độ cứng lại bắt đầu giảm *Độ rã viên nén: Lực nén ảnh hưởng nhiều tới thời gian rã viên *Sự hoà tan dược chất: -Dập viên ảnh hưởng đến hoà tan dược chất theo cách khác phụ thuộc vào chất nguyên liệu, biến dạng dược chất trình dập viên lực dập d.Công tiêu hao trinh dập viên: -Khi chày dập xuống, áp lực tăng lên, cơng tác dụng tích lực với khoảng cách Độ sâu chày nén điều chỉnh cách thay đổi đường dẫn trình dập 3.Một số cố trình sản xuất thuốc viên Nguyên nhân III Viên bong mặt - Độ ẩm hạt thấp - Lực dập lớn - Tốc độ dập cao - Kích thước hạt khơng phù hợp - Cối bị mịn tạo ngấn Viên dính mặt - Độ ẩm hạt cao Bề mặt chày không nhẵn/không phù hợp Độ ẩm môi trường cao - Bột mịn / kích thước hạt Vị trí chày dưới/thanh gạt viên Chày q mịn Q trình gạt viên khỏi máy Viên giãn mạnh(giải nén) Thiếu tá dược dính Lực dập thấp Độ ẩm hạt thấp - Giảm bột mịn/kích thước hạt Điều chỉnh vị trí Thay chày bị mòn Điều chỉnh tốc độ dập - Thêm tá dược dính Lực dập phù hợp(tăng) Độ ẩm thích hợp Viên khó rã - Thiếu tá dược rã Nhiều tá dược dính Nhiều tá dược trơn sơ nước Lực dập lớn - Thêm tá dược siêu rã/rã Tượng tá dược dính vừa đủ Thay đổi/giảm tá dược trơn Điều chỉnh phù hợp Viên không đạt đồng phân liều - Thiếu tá dược trơn Tạo hạt khơng thích hợp(thơ/nhiều góc cạnh/ dễ phân lớp/ trơn chảy kém) Trộn không Bộ chày cối (dập viên quay trịn) khơng đồng kích cỡ - Thêm tá dược điều hịa trơn chảy Kiểm sốt q trình tạo hạt Kiểm sốt q trình trộn Lựa chọn chày cối đồng tiêu chuẩn Viên bị vỡ, mẻ, xước cạnh, nứt Viên không đủ độ bền học - Khắc phục KỸ - Độ ẩm thích hợp - Lực dập phù hợp(giảm) - Điều chỉnh tốc độ - Chọn quy trình phân đoạn kỹ thuật phù hợp - Thay chày cối - Sấy hạt kỹ - Sử dụng chày cối phù hợp - Kiểm soát độ ẩm THUẬT BAO VIÊN 1.Yêu cầu lớp vỏ bao: Lớp vỏ bao thường phải đạt yêu cầu sau: -Viên phải có bề mặt nhẵn bóng, màu phải đồng để làm tăng vẻ đẹp sản phẩm -Lớp bao phải có độ bền học thích hợp đảm bảo độ nguyên vẹn đóng gói, vận chuyển bảo quản -Lớp bao phải có đặc tính theo mục đích thiết kế (bao bảo vệ, bao kiểm sốt giải phóng, bao tan ruột) -Lớp bao phải tan rã nhanh chóng dày ruột -Lớp bao phải che giấu mùi vị khó chịu dược chất -Lớp bao mỏng tốt 2.Tiêu chuẩn viên đem bao -Mặt viên phái lồi -Cạnh viên phải mỏng -Viên có độ bền học cần thiết -Các dược chất tá dược viên khơng tác dụng hố học tá dùng để bao 3.Các phương pháp bao viên -Bao đường: tạo lớp vỏ bao tương đối dày cách bao đường số hỗn dịch có đưòng -Bao phim (hay gọi bao màng mỏng) -Bao máy dập viên a Bao đường:  Ưu điểm: + Nguyên liệu dễ kiếm, rẻ tiền + Thiết bị bao đơn giản + Viên bao có hình thức đẹp  Nhược điểm: + Quá trình bao phải qua nhiều cơng đoạn u cầu ngưịi thực phải có kinh nghiệm Khó tự động hố + Lớp vỏ bao dày Do lớp vỏ bao dày làm ảnh hưởng đến độ rã viên + Không giữ ký hiệu viên + Vỏ bao giòn, dễ vỡ + Viên bao đường khó bảo quản + Tốn thời gian cơng sức  Q trình bao đường (bao cách ly, bao phương pháp hỗn dịch bao nền): Bao cách ly: Mục đích bao cách ly để bảo vệ nhân bao tránh tác dụng nước, làm cho nhân bao cứng Một số loại viên chứa chất dễ bị hỏng ẩm vitamin, kháng sinh trước bao viên cần phải bao lớp bảo vệ chống ẩm Bao cách ly bao lớp màng polyme lên bề mặt nhân bao Polyme thường sử dụng gồm có shellac, zein, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetat phthalat cellulose acetat phthalate Chú ý bao cách ly với polyme khơng tan nưóc, nên dùng lượng chất bao tối thiểu đủ để có bảo vệ cần thiết, chúng thường có ảnh hưởng mạnh đên độ rã viên Nếu sản phẩm yêu cầu phải bao tan ruột, polyme bao tan ruột sử dụng để bao cách ly đảm bảo cho màng bao có độ dày cần thiết Bao nền: Phương pháp dùng hỗn dịch bao -Dùng nồi bao truyền thống, nồi bao đục lỗ nồi Accela Cota Hỗn dịch bao công thức phối hợp dung dịch tá dược dính bột rắc Giúp đảm báo cân tỉ lệ chất độn khả dính dung dịch -Ưu điểm phương pháp đơn giản, khơng u cầu ngưịi làm phải có kinh nghiệm cao thuận lợi cho việc tự động hoá Cách tiến hành bao sau: -Bao nồi bao truyền thống: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay Sấy cho nóng viên (thổi gió nóng) Tưới lượng hỗn dịch bao vào nhân bao, đảo viên cho phân tán dịch bao, thối gió nóng (dịng khí nóng có nhiệt độ khoảng 35 - 400C) Cứ làm lớp bao đạt yêu cầu -Bao nồi bao tự động: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay, thối gió nóng sấy nóng viên Phun dịch vào khối viên dạng nhỏ giọt, khối viên tự động đáo nồi bao, dịch bao phân tán bề mặt viên làm khơ nhờ luồng khơng khí nóng Tốc độ phun dịch bao lưu lượng dịng khí nóng phải phù hợp cho lượng dịch phải phân tán bể mặt nhân bao trước làm khô, lưu lượng dịng khí nóng phải đủ khối viên không bị ướt gây tượng dính bết viên vào b Bao phim: • Các yếu tố ảnh hưởng đến đồng lớp bao phim -Chất bao phải trì trạng thái lỏng tới chúng phân bố bề mặt tất viên -Mỗi lần cấp dịch , phải đảm bảo tất viên thấm ướt dịch bao Vì lượng dịch bao chu kì phải tăng dần đề phù hợp với việc tăng kích thước q trình bao -Nồi bao phải có khả bao viên tốt, đặc biệt phải tránh điểm chết (là vùng khối viên chuyển động) • Ưu điểm: + Khối lượng vỏ bao nhỏ + Nhân bao chịu ảnh hưởng ẩm nhiệt bao đường + Viên bao xong giữ hình dạng ký hiệu viên + Thời gian bao ngắn, suất cao + Vỏ bao bền vững vỏ bao đường + Quá trình bao đơn giản, dễ tự động hố + Có thể bao nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, pellet, hạt, bột • Nhược điểm: + Độc hại gây ô nhiễm môi trường + Các polyme thường đắt tiền • Polyme bao phim Dựa vào tính chất đặc điểm phim chia làm ba loại chính: - Polyme màng quy ước: HPMC, PVP - Polyme bao màng tan ruột: CAP, HPMCP (không bị thủy phân) - Polymer bao giải phóng kéo dài: EC, polymer acrylic a) Polyme dùng bao màng qui ước: Là màng bao có chức nàng cải thiện hình thức, tránh bụi, che giấu mùi vị, bảo vệ viên chổng tác dụng ánh sáng, độ ẩm, cách ly dược chất tương kỵ Phổ biến dẫn xuất ether cellulose, điển hình HPMC HPC Màng bao HPMC bền ảnh hưởng tới độ rã viên, màng HPC dẻo bám dính tốt Thay cho dẫn xuất ether cellulose số polymethacrylat tan ỏ pH thấp Ưu điểm polymethacrylat khả che giấu mùi vị Polyme dùng để bao bảo vệ chất tan nhanh môi trường dịch vị (pH10 %, trộn giai đoạn Tỉ lệ dược chất-tá dược < 10 %, trộn hai giai đoạn, giai đoạn trộn tạo hỗn hợp bột mẹ (DC +1 phần - TD) Giai đoạn trộn bột mẹ với tá dược lại Tỉ lệ dược chất < 1% , trộn... lượng thể tích ethanol 900, khuấy trộn đều, để lắng chỗ mát sau gạn lọc PP loại chất nhầy, albumin, gơm (3) Điều chỉnh pH: dịch chiết cô đặc + sữa vôi (pH 12 -14 )  kết tủa + H2SO4 (pH 5-6)  hoạt... đoạn sau - Kiềm hóa tạo tủa alcaloid tồn phần: Lớp nước acid trung hoà dd Na2CO3 bão hịa, đến pH 10 -11 , alcaloid tồn phần kết tủa Lọc lấy tủa Rửa tủa lần Loại bỏ nước nước rửa - Tạo muối nitrat alcaloid