Đánh giá kết quả hóa trị triệu chứng phác đồ XELOX cho ung thư dạ dày giai đoạn muộn

Trên Thế giới đã có nhiều nghiên cứu về điều trị hóa chất cho UTDD giai đoạn muộn, không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn và đã cho những kết quả khả quan. Nhưng ở Việt Nam các nghiên cứu về UTDD muộn còn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào về điều trị hóa chất phác đồ XELOX cho UT giai đoạn này3. Từ thực tế lâm sàng trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả hóa trị triệu chứng phác đồ XELOX cho ung thư dạ dày giai đoạn muộn” nhằm hai mục tiêu như sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn tại bệnh viện K từ năm 2011 2013. 2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của hóa trị triệu chứng phác đồ XELOX.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày số bệnh UT phổ biến giới Việt Nam, theo GLOBOCAN 2012 UTDD đứng hàng thứ tất loại UT, tính riêng năm 2012 giới có 952.000 trường hợp mắc bệnh chẩn đoán Mặc dù có nhiều tiến dự phịng, chẩn đốn điều trị, UTDD nguyên nhân tử vong thứ ba bệnh UT Vì chẩn đốn điều trị cịn thách thức lớn với nhà thực hành lâm sàng Tỷ lệ mắc UTDD không đồng vùng miền địa lý giới tính Việt Nam nằm vùng dịch tễ có tỷ lệ mắc UTDD cao Theo GLOBOCAN năm 2008 Việt Nam có tỷ lệ mắc UTDD cao hai giới, nam giới 36,0/100.000 dân, đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi, nữ giới 26,1/100.000 dân, đứng hàng thứ ba sau ung thư vú ung thư cổ tử cung Sự phân bố theo vị trí giải phẫu thể mơ bệnh học có thay đổi đáng lưu ý, tỷ lệ UT phần UT thể lan tỏa, biệt hóa gặp ngày nhiều khoảng 30 năm trở lại Do triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu, mờ nhạt dễ nhầm lẫn với bệnh lý mạn tính dày nên việc chẩn đốn bệnh cịn nhiều khó khăn, phần lớn BN đến viện giai đoạn muộn, u xâm lấn rộng vượt phạm vi dày có di xa nên khơng cịn khả phẫu thuật triệt Điều trị ung thư dày chủ yếu phẩu thuật cắt bán phần toàn dày Tùy theo giai đọan mức độ xâm lấn u mà cắt thêm tạng lân cận kết hợp với vét hạch vùng có nguy di Các biện pháp điều trị hóa chất xạ trị đóng vai trị bổ trợ điều trị triệu chứng Bao gồm điều trị hóa chất đơn hóa – xạ phối hợp, điều trị miễn dịch, sinh học….tùy theo giai đoạn bệnh, xếp độ mô bệnh học Đối với UTDD giai đoạn muộn định phẩu thuật triệt căn, điều trị với mục đích chủ yếu kiểm sốt tốt triệu chứng, hạn chế phát triển khối u, kéo dài thời gian sống cải thiện chất lượng sống cho người bệnh Trên Thế giới có nhiều nghiên cứu điều trị hóa chất cho UTDD giai đoạn muộn, khơng cịn định phẫu thuật triệt cho kết khả quan Nhưng Việt Nam nghiên cứu UTDD muộn cịn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu điều trị hóa chất phác đồ XELOX cho UT giai đoạn Từ thực tế lâm sàng trên, tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết hóa trị triệu chứng phác đồ XELOX cho ung thư dày giai đoạn muộn” nhằm hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến dày giai đoạn muộn khơng cịn khả phẫu thuật triệt bệnh viện K từ năm 2011- 2013 Đánh giá đáp ứng số độc tính hóa trị triệu chứng phác đồ XELOX CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC UTDD 1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh Tỷ lệ mắc UTDD đa số nước phương Tây giảm cách rõ rệt vài thập kỷ qua Tuy nhiên, tính tồn Thế giới, UTDD bệnh UT phổ biến, đứng thứ số bệnh ung thư Ước tính có khoảng 990.000 ca mắc 738.000 trường hợp tử vong vào năm 2008 Ở Việt Nam, theo ghi nhận tình hình bệnh UT giai đoạn 2001-2004, UTDD đứng thứ hai 10 bệnh ung thư thường gặp giới (sau ung thư phổi nam sau ung thư vú nữ) Tỷ lệ UTDD khác biệt vùng địa lý Khoảng 60% UTDD xuất nước phát triển, tỷ lệ mắc bệnh cao Đông Á, Nam Mỹ Đông Âu tỷ lệ mắc thấp Bắc Mỹ, Bắc Âu, hầu Châu Phi Đông Nam Á Một khác biệt tỷ lệ mắc bệnh tử vong từ Bắc tới Nam quan sát thấy nhiều quốc gia, miền Bắc có nguy tử vong cao so với miền Nam Sự biến thiên đặc biệt lưu tâm bán cầu Nam, bán cầu Bắc, nguy tử vong có xu hướng cao phía Nam Theo Globocan 2008, Việt Nam nước có tỷ lệ mắc UTDD cao khu vực Đông Nam Á 1.1.2 Tuổi giới UTDD gặp lứa tuổi 40, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần từ sau tuổi 40 tiếp tục tăng nhanh từ sau 70 tuổi Nam giới gặp nhiều nữ giới với tỷ lệ nam/nữ 2/1 Một nghiên cứu đánh giá tình hình UTDD giai đoạn muộn Bệnh viện K cho thấy, tuổi mắc bệnh trung bình nam 56,4 nữ 52,5 tỷ lệ nam/nữ 3,7/1 Tuy nhiên, vài thập kỷ trở lại đây, có gia tăng đáng báo động tỷ lệ mắc bệnh người trẻ tuổi, đặc biệt người 40 tuổi 1.1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy Q trình hình thành UTDD có tham gia nhiều yếu tố nguy 1.1.3.1 Vai trò Helicobacter pylori (H.pylori) Vai trò H.pylori UTDD chứng minh thập kỷ trở lại WHO, IARC coi tác nhân gây UT rõ ràng Quá trình hình thành UTDD từ teo niêm mạc dày dẫn tới dị sản, loạn sản UT Nguyên nhân gây viêm dày thường gặp H.pylori Các nhà nghiên cứu cho nhiễm H.pylori gây viêm niêm mạc vùng thân vị dẫn tới teo niêm mạc dị sản ruột Nhiễm H.pylori làm tăng nguy UTDD lên gấp lần 1.1.3.2 Các yếu tố môi trường chế độ ăn uống Sự hình thành UTDD trình đan xen nhiều yếu tố Có nhiều nghiên cứu quần thể dân nhập cư cho thấy người Nhật Bản nhập cư vào Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh giảm dần đạt mức trung gian quần thể người phương Tây quần thể người Nhật Bản sinh sống Nhật Điều gợi ý yếu tố mơi trường đóng vai trị quan trọng bệnh sinh UTDD Chế độ ăn nhiều muối xem nguy lớn nhất, đặc biệt thực phẩm ướp muối hay hun khói Béo phì (BMI > 25) liên quan với gia tăng nguy mắc bệnh Thuốc rượu yếu tố bệnh nguyên chính, nhiều nghiên cứu bệnh chứng tập gợi ý tích tụ sản phẩm làm tăng nguy mắc UTDD 1.1.3.3 Tuổi tình trạng kinh tế-xã hội Thường gặp tuổi 50, nam giới thường gặp nữ giới Tỷ lệ mắc bệnh cao tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp 1.1.3.4 Các yếu tố di truyền UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1-15% tổng số bệnh nhân mắc bệnh UTDD bệnh có tính chất gia đình chưa chứng minh vai trị yếu tố di truyền Nhóm máu A: tỷ lệ nhóm máu số bệnh nhân UTDD cao nhóm máu khác 20% 1.1.3.5 Các tổn thương bệnh lý dày Có nhiều dạng tổn thương, u viêm, xem yếu tố nguy UTDD • Viêm teo dày mạn tính: tình trạng teo biểu mơ tuyến tiến triển kèm tế bào rìa tế bào Đây coi tổn thương tiền UT UTDD Nguy tăng gấp lần viêm dày mạn tính có liên quan với bệnh thiếu máu ác tính Bierner • Lt dày mạn tính: nguy hình thành UT ổ lt mạn tính khác theo nghiên cứu trước khái niệm “loét UT hóa” Nguy UTDD tăng gấp hai lần trường hợp lt dày mạn tính • Dị sản ruột: dị sản thay đổi từ type tế bào biệt hóa đầy đủ sang type khác, q trình thích nghi với kích thích mơi trường Dạng dị sản hay gặp dày type ruột, nhiễm H.pylori, trào ngược dịch mật, hay tia xạ Các nghiên cứu mơ bệnh học gợi ý khái niệm đặc biệt “dị sản ruột khơng hồn tồn type III”, dấu hiệu tăng nguy mắc UTDD • Loạn sản: 20-40% bệnh phẩm cắt bỏ UTDD có loạn sản Tỷ lệ tiến triển từ loạn sản thành UTDD tương ứng khoảng 21%, 33% 57% trường hợp loạn sản nhẹ, vừa nặng • Phẫu thuật dày: người mổ cắt dày 15 năm, nguy mắc UTDD tăng gấp đơi Sự hình thành UT miệng nối dày trình dị sản miệng nối loét, hay trình dị sản dày teo viêm trào ngược dịch mật-tụy • Các tổn thương khác: polyp tuyến lớn cm, bệnh thiếu máu ác tính Bierner, bệnh Ménétrier, … gây 1-2% trường hợp UTDD 1.1.4 Các yếu tố bảo vệ Vai trò bảo vệ rau tươi hoa biết rõ Nguy mắc UTDD giảm nửa người thường xuyên ăn rau so với người ăn rau, hoa tươi 1.2 GIẢI PHẪU BỆNH 1.2.1 Vị trí khối u Trước phần lớn khối u nằm phần dày (hang-mơn vị) Có thay đổi lớn vị trí khối u vịng 30 năm trở lại đây, theo UT phần thấp giảm dần khối u phần dày, vốn có tiên lượng xấu hơn, lại gia tăng đáng kể[26] 1.2.2 Hình ảnh đại thể Các UTDD thường xâm lấn, khu trú bề mặt, trừ vùng dịch tễ có chiến lược sàng lọc phát sớm nội soi ống mềm Nhật Bản Phân loại Bormann sử dụng nhiều nhất, gồm hình ảnh đại thể: Type I(thể sùi), Type II(thể sùi loét), Type III (thể loét thâm nhiễm), Type IV(thể thâm nhiễm) 1.2.3 Hình ảnh vi thể UTBM dày Trên 90% UTDD ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) Hệ thống phân độ mô học bậc áp dụng cho UTBM tuyến ống dựa theo mức độ gợi nhắc lại hình ảnh biểu mơ dày bình thường khối u Các UTBM biệt hóa cao tạo tuyến lót tế bào cột trưởng thành dày Các khối u biệt hóa vừa có biểu trung gian biệt hóa cao biệt hóa Các UTBM biệt hóa tạo tuyến bất thường, tế bào nhẫn, cụm tế bào bất thường Các type khác biến thể UTDD không phân độ mô học Phân loại sử dụng phổ biến phân loại Lauren (1965), chia UTDD thành type ruột type lan tỏa, dựa đặc điểm mô học, cấu trúc lan tràn khối u 1.3 TIẾN TRIỂN CỦA UTDD 1.3.1 Tiến triển tự nhiên UTDD Từ tổn thương ban đầu dày, tế bào UT lan tới quan khác theo đường sau - Theo đường kế cận: u phát triển chỗ, xâm lấn lớp thành dày, lan tới tổ chức xung quanh dày tụy, gan, hoành, … - Theo đường bạch huyết: UT lan tới chặng hạch vùng dày, tới chặng hạch xa hạch ổ bụng, hạch thượng đòn, … - Theo đường máu: đưa tới di xa gan, phổi, xương, di tới buồng trứng (khối u Krukenberg) 1.3.2 UTDD giai đoạn muộn UTDD giai đoạn muộn tổn thương khơng cịn khả phẫu thuật triệt căn, gồm khối u có tiêu chuẩn sau • Tiến triển chỗ, vùng: - Hạch chặng theo phân loại Nhật Bản, đánh giá hình ảnh khẳng định sinh thiết tổn thương - Khối u trực tiếp xâm lấn bao quanh cấu trúc mạch máu lớn động mạch chủ bụng, động mạch gan chung, động mạch thân tạng/đầu gần động mạch lách • Di xa reo rắc phúc mạc (bao gồm trường hợp có tế bào dịch ổ bụng dương tính) • Thể thâm nhiễm cứng lan tỏa (linitis plastica) • Trong q trình phẫu thuật thăm dị phẫu thuật viên đánh giá khơng thể phẫu thuật triệt phẫu thuật triệu chứng khơng • Các tổn thương tái phát khơng cịn khả phẫu thuật triệt Theo phân loại giai đoạn UT năm 2010 AJCC, khối u xếp giai đoạn III IV 1.4 TRIỆU CHỨNG UTDD GIAI ĐOẠN MUỘN 1.4.1 Biểu lâm sàng Ở giai đoạn muộn, triệu chứng UTDD trở nên rõ ràng hơn, xuất thường xuyên liên tục Trong nghiên cứu lớn đánh giá 18.363 bệnh nhân Hoa Kỳ, biểu gồm: sụt cân không rõ nguyên nhân (62%), đau bụng thượng vị (52%), đầy bụng (18%), chán ăn (32%), gặp khó nuốt (26%) khối u tâm vị, buồn nôn nôn (34%) hay biểu hẹp môn vị khối u nằm hang mơn vị dày, biểu chảy máu tiêu hóa cao nơn máu hay ngồi phân đen (20%) Thăm khám lâm sàng thấy triệu chứng thiếu máu, sờ thấy khối u bụng thường bệnh tiến triển vùng Các dấu hiệu bệnh lan tràn lại biểu hạch Troisier, lan tràn phúc mạc thể dịch ổ bụng hay tắc ruột, di gan hay di buồng trứng Các biểu toàn thân hội chứng cận u thường gặp 1.4.2 Cận lâm sàng 1.4.2.1 Nội soi đường tiêu hóa Nội soi ống mềm thực quản-dạ dày-tá tràng, cho phép biết vị trí mức độ tổn thương, hình ảnh đại thể qua nội soi UTDD tiến triển thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm ung thư thể xơ đét Sinh thiết tổn thương cần thiết cho chẩn đoán, sinh thiết nhiều mảnh rìa tổn thương để làm tăng độ nhạy Cùng với sinh thiết, nội soi cho phép chẩn đoán 95% trường hợp UTDD 1.4.2.2 Chụp X-quang dày hàng loạt có thuốc cản quang Hình ảnh điển hình phim là: hình khuyết, hình cắt cụt thường ứng với thể sùi, hình thấu kính thường ứng với thể lt, dày hình ống cứng thn nhỏ nhu động ứng với thể thâm nhiễm 1.4.2.3 Các chất điểm u Các chất điểm u vai trị chẩn đốn xác định, có tác dụng theo dõi sau điều trị đánh giá hiệu phác đồ hóa chất Kháng nguyên bào thai sinh UT (CEA), CA19-9 CA 72-4 tăng 3040% bệnh nhân UTDD di • CEA glycoprotein có tế bào niêm mạc đại trực tràng số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…) Giá trị bình thường 0-5 ng/mL, tăng UT đường tiêu hóa, CEA tăng khoảng 33% UTDD nguyên phát Khi nồng độ CEA tăng, thường tương quan với giai đoạn bệnh • CA 19-9 kháng nguyên carbonhydrate có liên quan với kháng ngun nhóm máu Lewis Giá trị bình thường từ 0-35 U/mL, tăng huyết tương số khối u đường tiêu hóa, độ nhạy UTDD khoảng 40% • CA 72-4 chất điểm u nghiên cứu, với độ nhạy độ đặc hiệu cao UTDD Mức độ tăng CA 72-4 liên quan tới tiến triển bệnh Gần nhiều nghiên cứu giới cho thấy nồng độ CA72-4 số có giá trị cao hơn, đáng tin cậy chuẩn đoán UTDD Các báo cáo cho thấy độ nhậy CA72-4 đạt 34%-76% Phối hợp ba chất điểm làm tăng độ nhạy tới 87% 10 1.4.3 Đánh giá lan tràn bệnh 1.4.3.1 Thăm khám lâm sàng Đánh giá hạch thượng đòn trái (hạch Troisier), di gan, cổ chướng hay khối cứng Douglas thăm trực tràng, khối cứng vùng mạn sườn trái dấu hiệu bệnh lan tràn phúc mạc 1.4.3.2 Thăm khám cận lâm sàng • Chụp Xquang phổi, CT scanner phổi: cho phép phát di phổi • Siêu âm bụng: giúp phát cổ chướng, chứng lan tràn phúc mạc, xâm lấn tới quan kế cận, hạch lớn ổ bụng phát di gan di buồng trứng • CT-scan ổ bụng: phát khối ung thư dày, đánh giá mức độ xâm lấn trước mổ phát di Tuy vậy, dù xét nghiệm giúp đánh giá cách hiệu di tạng xâm lấn tổ chức xung quanh, độ nhạy độ đặc hiệu việc nhận định di hạch di phúc mạc hạn chế • Siêu âm nội soi: phương pháp chẩn đoán kết hợp nội soi tiêu hoá siêu âm có đầu dị tần số cao (7,5-12MHz) cho phép quan sát hình ảnh lớp thành ống tiêu hoá, hạch lân cận tổ chức liền kề xung quanh Do xác định xác mức độ xâm lấn thành dày khối u (80%) xâm lấn hạch cạnh dày (70%) • Nội soi ổ bụng: giúp đánh giá khả cắt bỏ khối u, xác định di phúc mạc di gan, nhờ tránh trường hợp phẫu thuật mở bụng không cần thiết làm thay đổi chiến lược điều trị tới 40% trường hợp • PET scan: giá trị PET phát di xa nhạy CT, độ nhạy với di phúc mạc đạt 50% Vì thế, PET khơng thể thay cho nội soi thăm dị HÌNH ẢNH MINH HỌA BN Đinh Thị L, 64 Tuổi Hội chứng bàn tay chân MBA:12/4748 BN Đỗ Khắc T, 68 tuổi; MBA: 12/101504 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ DẠ DÀY PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên:………………… …………………………… Số hồ sơ: Giới: Nam Nữ Tuổi: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Số ĐT: Ngày vào viện: Ngày viện: PHẦN CHUYÊN MƠN Thơng tin chung Lý vào viện: Đau bụng Gầy sút Sờ thấy u bụng Khác … Thời gian biểu bệnh đến vào viện: ……………… tháng Tiền sử: Uống rượu ………… năm Bệnh lý dày ………………… Bệnh lý phối hợp ……………… Gia đình có người bệnh UT……… Chiều cao:……………cm Cân nặng:…………kg Diện tích da:…………… m2 Các triệu chứng diễn biến trình điều trị: Mức độ triệu chứng: - Trước điều trị: Khơng có Mức độ vừa Mức độ nặng - Sau đợt điều trị: Hết triệu chứng Đỡ Không đỡ Nặng lên Triệu chứng Toàn trạng (PS) Mệt mỏi Đau bụng Đầy bụng sớm Ăn Khó nuốt Buồn nơn Nơn Gày sút cân Hẹp môn vị Chảy máu TH Khác:……… ……………… Trước Sau Sau Sau Sau Sau Sau Sau Sau ĐT ck1 ck2 ck3 ck4 ck5 ck6 ck7 ck8 Ghi Theo ECOG Các triệu chứng thực thể, xét nghiệm cân lâm sàng diễn biến trình điều trị: Đánh giá triệu chứng: - Trước ĐT: Khơng có triệu chứng Có triệu chứng - Sau ĐT: Giảm/hết TC Không thay đổi Tăng Triệu chứng Trước ĐT Lần đánh giá Lần đánh giá Ghi Khối u:……… - Kích thước - Di động Hạch:…………… - Kích thước - Di động SÂ,CT bụng(di căn) - Vị trí - Kích thước XQ,CT ngực(di căn) - Vị trí - Kích thước CEA (ng/mL) CA19.9 (UI/mL) CA 72.4 (UI/mL) Khác:………… ………………… ………………… Mô bệnh học:……………………… Độ mơ học: Độ Chẩn đốn giai đoạn: T……… N……… M………… Thông tin điều trị Các phương pháp ĐT trước đây: Chưa ĐT Độ Độ Giai đoạn:………………… PT triệu chứng Khác ……… Các phương pháp ĐT phối hợp: Không PT TX CSGN …… ĐT hóa chất: Phác đồ:……………………………………… Liều: ………% so với liều chuẩn Đánh giá đáp ứng ĐT: