đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô buồng trứng tái phát tại bệnh viện K

Trong thực hành điều trị tại Bệnh viện K Trung ương, ngày càng nhiều bệnh nhân UTBMBT tái phát được phát hiện và điều trị bước 2. Dù mục đích điều trị tái phát chỉ là điều trị tạm thời, nhưng cũng có nhiều bệnh nhân sau điều trị tái phát có được thời gian sống thêm khá tốt.Nhưng cho đến thời điểm hiện tại, ở Bệnh viện K Trung ương cũng như cả nước ta, chưa có nghiên cứu nào về chẩn đoán và điều trị UTBMBT tái phát.Để góp phần tìm hiểu về chẩn đoán và kết quả điều trị bệnh UTBMBT tái phát ở Bệnh viện K trung ương, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:1.Mô tả một số đặc điểm tái phát của Ung thư biểu mô buồng trứng.2.Đánh giá kết quả điều trị Ung thư biểu mô buồng trứng tái phát bằng phẫu thuật kết hợp hóa trị tại bệnh viện K.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô buồng trứng bệnh lý ác tính xuất phát từ tế bào lớp biểu mô buồng trứng, bệnh hay gặp ung thư phụ khoa, đứng sau ung thư vú ung thư cổ tử cung [10] Trên giới: Phụ nữ số quốc gia Bắc Mỹ Bắc Âu có nguy mắc UTBMBT cao, ngược lại phụ nữ Nhật Bản quốc gia phát triển có nguy mắc UTBMBT thấp Phụ nữ châu Phi di cư đến sống Mỹ có tỷ lệ mắc bệnh thấp phụ nữ địa [59] Ở Mỹ năm 2008 ghi nhận 24.000 trường hợp mắc, 16.000 phụ nữ tử vong bệnh Tính chung suốt đời, phụ nữ Mỹ có nguy 1/70 mắc bệnh ung thư buồng trứng thời điểm [24] Năm 2010 Việt Nam có 2.185 ca Ung thư buồng trứng mắc, chiếm tỷ lệ 4,9/100.000 dân, đứng thứ ung thư nữ giới Ước tính đến năm 2020, nước có 5.548 ca Ung thư buồng trứng mắc [3] Về mơ bệnh học, có 80 - 90% ung thư buồng trứng loại biểu mô, 10 15% ung thư tế bào mầm, khoảng 5% ung thư có nguồn gốc mơ đệm [6] Khoảng 70 - 75% bệnh nhân UTBMBT chẩn đoán giai đoạn bệnh lan tràn ổ phúc mạc [10] Nên biện pháp điều trị tạm thời, hầu hết bệnh nhân xuất tái phát sau điều trị bước Bệnh muộn, sớm tái phát Ung thư buồng trứng tái phát định nghĩa bệnh xuất trở lại sau tháng kể từ lúc hoàn thành điều trị ban đầu Các trường hợp xuất triệu chứng thời gian tháng xem bệnh tiên phát chưa lui bệnh hoàn tồn, khơng xếp vào nhóm tái phát Đối với UTBMBT tái phát ổ bụng, người ta điều trị bước 2, phẫu thuật công phá u tối đa kết hợp với hoá chất bổ trợ Tỷ lệ sống thêm giai đoạn phụ thuộc vào mức độ lan rộng bệnh thành công điều trị phẫu thuật, hố chất Trong đó, kết phẫu thuật (tối ưu hay khơng tối ưu) đóng vai trò quan trọng Trong thực hành điều trị Bệnh viện K Trung ương, ngày nhiều bệnh nhân UTBMBT tái phát phát điều trị bước Dù mục đích điều trị tái phát điều trị tạm thời, có nhiều bệnh nhân sau điều trị tái phát có thời gian sống thêm tốt Nhưng thời điểm tại, Bệnh viện K Trung ương nước ta, chưa có nghiên cứu chẩn đốn điều trị UTBMBT tái phát Để góp phần tìm hiểu chẩn đoán kết điều trị bệnh UTBMBT tái phát Bệnh viện K trung ương, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Mô tả số đặc điểm tái phát Ung thư biểu mô buồng trứng Đánh giá kết điều trị Ung thư biểu mô buồng trứng tái phát phẫu thuật kết hợp hóa trị bệnh viện K Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU, MÔ HỌC CỦA BUỒNG TRỨNG 1.1.1 Giải phẫu buồng trứng Mỗi người phụ nữ có hai buồng trứng nằm ổ bụng, sát thành bên chậu hông bé, sau dây chằng rộng Buồng trứng có hình hạnh nhân, dẹt, màu hồng nhạt Hình dạng, kích thước buồng trứng thay đổi theo giai đoạn phát triển sinh lí thể người phụ nữ Mặt buồng trứng liên quan với động mạch chậu ngoài, động mạch chậu động mạch tử cung Mặt liên quan với manh tràng, ruột thừa, ruột non bên phải đại tràng sigma bên trái Buồng trứng định vị dây chằng Các dây chằng treo giữ buồng trứng cách tương đối: + Dây chằng tử cung - buồng trứng + Dây chằng thắt lưng - buồng trứng + Mạc treo buồng trứng + Dây chằng vòi trứng - buồng trứng Mạch máu thần kinh buồng trứng: * Động mạch: Buồng trứng cấp máu từ hai nguồn - Động mạch buồng trứng: tách từ động mạch chủ bụng ngang mức động mạch thận Sau bắt chéo động mạch chậu ngoài, động mạch buồng trứng chia làm nhánh đầu buồng trứng gồm: + Nhánh vịi ngồi + Nhánh buồng trứng ngồi + Nhánh nối Hình 1.1 Tử cung phần phụ nhìn từ phía sau (Trích từ Atlas - Giải phẫu người Frank H Netter)[43] - Động mạch tử cung tách nhánh tận tiếp nối với nhánh động mạch buồng trứng tạo thành cung mạch máu nuôi dưỡng buồng trứng - Tại rốn buồng trứng: Động mạch buồng trứng chia 10 nhánh tiến sâu vào vùng tủy - Tại vùng chuyển tiếp: Các động mạch tiểu động mạch tạo thành đám rối, mạch thẳng nhỏ từ đám rối tiến vào vùng vỏ buồng trứng Ở lớp vỏ nang nỗn có mạng lưới mao mạch dày đặc * Tĩnh mạch: Tĩnh mạch buồng trứng phải đổ tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh mạch buồng trứng trái đổ tĩnh mạch thận trái * Hệ thống bạch huyết: Dẫn lưu vào thân bạch mạch lớn để tạo thành đám rối rốn buồng trứng, chúng qua mạc treo buồng trứng để dẫn lưu tới hạch quanh động mạch, nhánh khác dẫn lưu vào hạch chậu trong, chậu ngoài, động mạch chủ, động mạch chậu chung hạch bẹn * Thần kinh: Tách từ đám rối liên mạc treo đám rối thận [13] 1.1.2 Mô học buồng trứng: Buồng trứng tạng ổ bụng không bao phủ phúc mạc Buồng trứng cấu tạo hai vùng: vùng tủy có nhiều mạch máu vùng vỏ Lớp biểu mơ bề mặt buồng trứng Nang trứng Hình 2: Hình ảnh mơ học buồng trứng (Dẫn từ ảnh thực tập mô - Bộ môn Mô phôi - Đại học Y Hà Nội) * Vùng tủy: Được cấu tạo mô liên kết thưa, nhiều sợi tạo keo, nhiều sợi chun có tế bào sợi vùng vỏ Ngồi cịn có sợi trơn, động mạch xoắn, cuộn tĩnh mạch tạo nên mô cương buồng trứng * Vùng vỏ: Gồm lớp biểu mơ đơn bao phủ mặt ngồi Dưới lớp biểu mơ mơ kẽ gồm tế bào hình thoi xếp theo nhiều hướng khác Chúng biệt hóa thành tế bào nội tiết, tạo tuyến kẽ, tuyến vỏ Các tuyến có chức tiết hc mơn loại steroid * Mơ kẽ: Gồm nang trứng hình cầu, nang trứng túi đựng nỗn Ở tuổi dậy nang có kích thước nhỏ, nhau, khơng nhìn thấy mắt thường, gọi nang trứng nguyên thủy Có khoảng 400.000 nang ngun thủy tuổi dậy Các nang nguyên thuỷ tiến triển qua giai đoạn: Nang trứng nguyên phát, nang trứng thứ phát cuối nang trứng chín Trong dịng nỗn có tế bào: noãn nguyên bào, noãn bào 1, noãn bào nỗn bào chín 1.2 CHỨC NĂNG CỦA BUỒNG TRỨNG Buồng trứng có hai chức năng, chức ngoại tiết tạo noãn chức nội tiết sản xuất hc mơn sinh dục * Chức ngoại tiết Buồng trứng có nhiều nang nỗn Vào tuổi dậy số lượng nang nỗn cịn 300.000 đến 400.000 Buồng trứng khơng có khả sản sinh nang noãn Buồng trứng quan đích trục đồi tuyến yên - buồng trứng Dưới tác dụng Follicle - Stimulating hormon (FSH) nang nỗn lớn lên chín gọi nang De Graff, có đường kính từ 1,5 đến cm Dưới tác dụng Luteinizing hormon (LH) nang nỗn chín, lồi phần ngoại vi buồng trứng vỡ, nỗn phóng ngồi Đó tượng phóng nỗn Nỗn phóng loa vịi vịi trứng hứng lấy, gặp tinh trùng noãn thụ tinh, vừa phát triển, trứng vừa di chuyển buồng tử cung để làm tổ Phần tế bào nang cịn lại chuyển dạng thành tế bào hồng thể * Chức nội tiết Dưới tác dụng hc mơn GnRH, LH, FSH, buồng trứng sản xuất estrogen, progesterone androgen Các hc mơn tác động lên niêm mạc tử cung tạo nên tượng kinh nguyệt Ngồi chúng cịn tác động lên quan khác tử cung, cổ tử cung, âm hộ, âm đạo tuyến vú 1.3 DỊCH TỄ HỌC 1.3.1 Trên giới UTBMBT bệnh ung thư phổ biến phụ nữ da trắng Đặc biệt số quốc gia Bắc Mỹ Bắc Âu Tỷ lệ mắc thấp châu Á phụ nữ châu Phi Tỷ lệ mắc bệnh khác tuỳ theo quốc gia, chủng tộc thời kỳ Đã có thơng báo gia tăng tần xuất mắc bệnh tử vong UTBT Singapore, Anh, Tây Ban Nha, Nhật Bản [59] Năm 2008, Mỹ ghi nhận 24.000 trường hợp mắc, 15.310 phụ nữ tử vong bệnh Trong số có 75% số bệnh nhân Ung thư biểu mô buồng trứng tái phát thời điểm đời họ Thời gian sống thêm sau điều trị bước trung bình bệnh nhân năm [24] 1.3.2 Tại Việt Nam Năm 2010 Việt Nam có 2.185 ca ung thư buồng trứng mắc, chiếm tỷ lệ 4,9/100.000 dân, đứng thứ ung thư nữ giới Ước tính đến năm 2020, nước có 5.548 ca Ung thư buồng trứng mắc [2] Ở Việt Nam thời điểm tại, chưa có thống kê số ca ung thư biểu mô buồng trứng tái phát kết điều trị cho bệnh nhân 1.4 NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Nguyên nhân UTBMBT đến chưa biết đầy đủ, có nhiều yếu tố nguy biết đến: Tiền sử sinh sản yếu tố nguy quan trọng UTBMBT Những phụ nữ mang thai giảm từ 30% - 60% nguy mắc UTBMBT, sinh nhiều giảm thiểu nguy mắc UTBMBT Có kinh sớm, mãn kinh muộn yếu tố nguy tăng khả mắc UTBMBT Về lý thuyết, bề mặt biểu mơ buồng trứng liên tục q trình bị tổn thương - rụng trứng sửa chữa - làm sẹo Quá trình làm tăng khả phát sinh đột biến gen dẫn đến việc xuất ung thư Trong thời gian mang thai cho bú trình bị ngưng lại, yếu tố cho giảm nguy mắc bệnh [38] - Tuổi: Khả phát sinh UTBMBT tăng theo tuổi người phụ nữ Hầu hết UTBMBT xuất tuổi 50 nguy cao tuổi 60 [4] - Yếu tố gen: Gen sinh ung thư: Ung thư hậu đột biến AND Đó trình diễn biến phức tạp, nhiều giai đoạn, khơng sửa chữa ADN Sự hoạt hóa oncogen dị hợp tử gen ức chế ung thư khởi đầu gây bệnh Nguyên nhân trực tiếp quy trình sản xuất tái sản xuất tế bào bị rối loạn, dẫn đến quan hay phận thể bị hư hỏng Các yếu tố điều hòa tế bào chết theo chương trình (programmed cell death regulators) khơng cịn khả khống chế Kết tế bào phát triển mức để hình thành nên khối u Các đột biến di truyền Và cá thể nhận đột biến gen BRCA1 dễ mắc ung thư vú UTBMBT [38] Gen ức chế ung thư: Gen giữ vai trò làm chậm lại phân chia tế bào Hoạt động với hệ thống sửa chữa ADN; cần thiết cho việc trì ổn định vốn liếng di truyền Khi gen bị đột biến, khiếm khuyết ADN hình thành Đó nguyên nhân hội chứng di truyền gây ung thư Cả hai loại UTBT di truyền đơn lẻ có biểu đột biến hai loại gen gen gây ung thư gen ức chế ung thư Tuy nhiên chưa xác định rõ ràng vai trò đột biến cần thiết, ảnh hưởng đến trình hình thành u Đột biến gen p53 (gen ức chế sinh ung thư) cho nguyên nhân gây nên UTBT Sự đột biến phát phương pháp hóa miễn dịch, với biểu tăng nồng độ protein bị đột biến thường gặp trường hợp ung thư loại dịch Tuy nhiên, vai trò việc tiên lượng bệnh gen p53 chưa hoàn toàn khẳng định [38] - Các yếu tố khác Điều kiện sinh hoạt vật chất cao nước phát triển làm tăng tỷ lệ UTBT Phụ nữ tiếp xúc với bột talc có bao cao su, băng vệ sinh, màng ngăn âm đạo tăng nguy mắc UTBT Dùng thuốc kích thích rụng trứng clomiphen citrat làm tăng nguy - lần dùng 12 chu kỳ Nồng độ Androgen cao, FSH LH thấp làm tăng nguy mắc UTBT [56] 1.5 MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ BUỒNG TRỨNG UTBMBT chia thành typ mô bệnh học khác dựa vào xuất loại tế bào biểu mơ diện khối u [22] Dựa vào nguyên tắc người ta chia UTBMBT thành typ chủ yếu sau: - UTBM tuyến dịch - UTBM dạng nội mạc tử cung - UTBM tế bào sáng - UTBM tuyến chế nhày 10 - UTBM tuyến khơng biệt hóa - U hỗn hợp khơng phân loại Những nghiên cứu gần typ mơ bệnh học có liên quan tới hình thái tế bào u riêng biệt có biến đổi gen cấp độ phân tử khác UTBMBT dịch có độ ác tính cao UTBMBT dạng nội mạc tử cung có nhiều khả phát sinh từ tuyến vùi biểu mô bề mặt với đột biến gen P53 chức gen BRCA1 và/hoặc BRCA2 Các UTBM dịch độ ác tính thấp có khả phát sinh theo dạng bậc thang chuỗi u tuyến - U biểu mô dịch giáp biên - UTBMBT từ dạng điển hình đến UTBMBT dịch xâm lấn thơng qua hoạt hóa tín hiệu RAS - RAF thứ phát đến đột biến KRAS BRAF [28] Các UTBM chế nhầy phát sinh thông qua chuỗi u tuyến - u chế nhầy giáp biên - UTBM với đột biến KRAS UTBM dạng nội mạc tử cung mức độ ác tính thấp phát sinh từ bệnh lạc nội mạc tử cung thông qua đột biến gen mã hóa beta - catein PTEN Mặc dù nghiên cứu hình thái học đưa chứng nguồn gốc UTBM tế bào sáng từ bệnh lạc nội mạc tử cung, cịn chứng biến đổi gen khối u phổ biến [38] 1.6 CHẨN ĐOÁN UTBMBT TÁI PHÁT 1.6.1 Đặc điểm lâm sàng UTBMBT tái phát - Bệnh nhân UTBMBT sau điều trị bước theo dõi định kỳ, khám lâm sàng làm số xét nghiệm siêu âm, CA 125 Trường hợp bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ cần chụp cắt lớp vi tính cộng hưởng từ để xác định chẩn đoán Những bệnh nhân theo dõi định kỳ đầy đủ, phát tái phát sớm chưa xuất triệu chứng lâm sàng cho kết điều trị tốt bệnh nhân không theo dõi - Trong điều kiện nước ta, thường gặp tình bệnh nhân tái khám sàng theo dõi tái phát Lí họ kiểm sốt, theo dõi bệnh nhân sau điều trị bước tốt họ phát bệnh tái phát bệnh nhân chưa có triệu chứng lâm sàng Đây lý mà thời gian sống thêm sau điều trị tái phát họ tốt 57 Giá trị phát tái phát CA 125 tác giả nước đề cao Mặc dù độ đặc hiệu CA 125 UTBMBT tiên phát không cao, bệnh nhân điều trị UTBMBT bước (đã có chẩn đốn xác định rồi), giá trị phát tái phát CA 125 lại tốt, xét nghiệm đối chiếu qua nhiều đợt xét nghiệm liên tiếp .57 4.1.4 Về triệu chứng lâm sàng thực thể .57 Trong số triệu chứng thực thể tái phát, triệu chứng có giá trị là: khám phát dịch cổ chướng, sờ thấy u qua khám bụng, thăm âm đạo, trực tràng thấy u 57 Trong nghiên cứu chúng tôi, triệu chứng hay gặp thăm âm đạo, trực tràng thấy u 75% BN Khám phát dịch cổ chướng 58% Sờ thấy u qua khám bụng 42% BN .57 Nghiên cứu Lê Thị Vân 128 bệnh nhân UTBMBT giai đoạn IIIc kết quả: sờ thấy u qua khám thành bụng 81,3%, thăm âm đạo trực tràng phát có u 96,1%, cổ trướng 91 % [19] .58 Theo tác giả Nguyễn Văn Lợi nghiên cứu 81 bệnh nhân UTBMBT giai đoạn III tỷ lệ sờ thấy u qua thăm khám 82,7%, cổ chướng 64,2% [12] .58 Các tác giả Eng-Hscon, Peter T Grant đại học New south Wales, Sedney, Úc nghiên cứu 46 bệnh nhân UTBMBT tái phát cho kết triệu chứng thực thể: đau bụng 17%, bụng to 17%, sút cân 6,5%, phù chân 2,2% (Các bệnh nhân lại phát nhờ tăng CA 125 chẩn đốn hình ảnh) [37] 58 58 So sánh kết với tác giả Lê Thị Vân Nguyễn Văn Lợi, tỷ lệ triệu chứng chúng tơi gặp hai tác giả nghiên cứu BN UTBMBT nguyên phát giai đoạn muộn .58 So sánh kết chúng tơi với nhóm tác giả Úc nói thấy tỷ lệ triệu chứng thực thể họ thấp Chứng tỏ họ phát tái phát sớm 58 4.1.5 Bàn luận giá trị CA 125 chẩn đoán tái phát, đánh giá kết điều trị: .58 * Giá trị CA 125 chẩn đoán tái phát 58 * Giá trị CA 125 đánh giá kết phẫu thuật: 59 Trong nghiên cứu Ruti Salani UTBMBT tái phát, nồng độ CA 125 sau phẫu thuật trung bình 56 U/ml thấp hẳn kết Sự khác biệt tỷ lệ phẫu thuật tối ưu tốt (74,5% khơng cịn u đại thể + 14,5% u tồn dư < 1cm) [62] 60 * Giá trị CA 125 đánh giá đáp ứng điều trị hóa chất: 60 4.1.6 Về giá trị chẩn đốn Chẩn đốn hình ảnh .60 Trong chẩn đốn UTBMBT tiên phát, CA 125 có giá trị đặc hiệu thấp, chẩn đốn hình ảnh đóng vai trị Ngược lại, chẩn đốn UTBMBT tái phát, chẩn đoán xác định UTBMBT trước xét nghiệm CA 125 làm hàng loạt, lại có giá trị CA 125 “nền” để so sánh nên giá trị chẩn đoán tái phát UTBMBT CA 125 tốt Thậm chí CA 125 cho ta biết BN có tái phát trước tìm tổn thương tái phát chẩn đốn hình ảnh thơng thường (siêu âm CLVT) 60 Trong 60 BN nghiên cứu, BN thường phát tái phát giai đoạn muộn (65% BN có tổn thương lớn > 5cm), nên 97% BN phát tái phát tiểu khung siêu âm, có BN khối tái phát nhỏ, phải nhờ đến CLVT ổ bụng phát Tỷ lệ phát hạch to nghiên cứu đem đối chiếu với tổn thương mổ đạt 40% 61 Chụp CLVT thực 58/60 bệnh nhân, có giá trị tốt phát tái phát tiểu khung (CLVT ổ bụng phát tái phát tiểu khung 100% chụp CLVT), tái phát ổ phúc mạc Nhưng CLVT có giá trị chưa cao chẩn đoán hạch to [chỉ phát 6/12 bệnh nhân có hạch to mổ, kết mô bệnh học hạch sau mổ (+)] .61 Trong 60 BN nghiên cứu, có bệnh nhân chụp PET/CT trước mổ Kết PET/CT cho biết BN có dấu hiệu tái phát hạch cạnh động mạch chậu trái, hạch bờ phải động mạch chủ (trên chỗ chia đôi động mạch chủ bụng 2cm) Trong mổ nạo vét hạch PET/CT mô tả, mô bệnh học sau mổ (+) hạch 61 Các tác giả Fehem T, Heller F, Kramer S cộng Đức [39] nghiên cứu UTBMBT tái phát cho kết quả: 98% BN chẩn đoán nhờ CA 125 khám lâm sàng, 80% BN có tổn thương CLVT ổ bụng, 70% BN có tổn thương siêu âm đầu dò âm đạo Từ kết này, họ khuyến cáo dùng CA 125 kết hợp với lâm sàng đủ để chẩn đoán UTBMBT tái phát Chỉ thực chẩn đốn hình ảnh bệnh nhân có định điều trị phẫu thuật điều trị can thiệp khác .61 4.1.7 Bàn luận tổn thương mổ 62 Trong nghiên cứu này, tái phát tiểu khung mổ có 100% BN Dịch ổ bụng có 71,7 % BN Hạch to ổ bụng có tỷ lệ gặp chiếm 20% BN Tái phát ổ phúc mạc có 58,3% BN .62 Kích thước tái phát lớn < 5cm gặp 35% bệnh nhân, 65% cịn lại có tổn thương tái phát lớn > 5cm .62 Số vị trí tái phát: 26,7% bệnh nhân có 1-2 vị trí tái phát 73,3% có vị trí trở lên 62 Tái phát tiểu khung thường gặp mỏm cụt âm đạo, cạnh điểm cắt động mạch buồng trứng Những bệnh nhân có tái phát tiểu khung, dễ phẫu thuật tối ưu bệnh nhân tái phát nhiều vị trí: dính vào đại trực tràng, bàng quang, rốn gan, rốn lách, vịm hồnh .62 Nghiên cứu tác giả Ruti Salani, Antonio Santillan viện Y khoa John Hopkins, Mỹ cho kết quả: tái phát khung chậu 47,3%, mạc treo ruột 16%, hạch chậu 16%, phúc mạc thành 13%, bao gan hoành 7% [62] Cũng nghiên cứu này, tác giả cho biết có 76,4% bệnh nhân họ có 1-2 vị trí tái phát, 23,6% có vị trí tổn thương 62 Như bệnh nhân UTBMBT tái phát phát muộn: có nhiều vị trí tái phát, kích thước khối tái phát lớn Tái phát tiểu khung ổ phúc mạc chính, gặp tái phát hạch Tổn thương mô tả nghiên cứu tác giả nước ngồi nói sớm hơn, khu trú Tái phát hạch họ gặp nhiều Các điểm khác biệt cho thấy họ điều trị bệnh nguyên phát triệt để hơn, phát tái phát sớm 62 4.1.8 Về khả giải tổn thương mổ 62 Phẫu thuật tối ưu lấy tất tổn thương tái phát > 1cm, mục đích phẫu thuật UTBMBT tái phát Phẫu thuật tối ưu tạo điều kiện thuận lợi cho hóa chất phát huy tác dụng diệt nốt tế bào ung thư lại Ở BN phẫu thuật không tối ưu dễ có tượng kháng lại hóa chất 62 Trong nghiên cứu chúng tơi có 37/60 BN phẫu thuật tối ưu, chiếm 61,7% Có 38,3% BN phẫu thuật không lấy tổn thương tối ưu 63 Nghiên cứu tác giả Nguyễn Đức Phúc UTBMBT giai đoạn III bệnh viện K Trung ương cho biết tỷ lệ 59,5% tổng số 74 bệnh nhân phẫu thuật tối ưu 40,5% không tối ưu [15] .63 Nghiên cứu Ruti Salani UTBMBT tái phát cho biết có 74,5 khơng cịn u tồn dư đại thể, 14,5% u tồn dư ≤ 1cm, 10,9% u tồn dư > 1cm [62] .63 Lí giải nguyên nhân tỷ lệ phẫu thuật tối ưu cá tác giả Mỹ cao chúng ta, có lí chính: BN họ phát tái phát sớm, tổng trạng BN họ tốt, khả phẫu thuật, trang thiết bị phẫu thuật, gây mê hồi sức họ đại giúp họ phẫu thuật triệt để 63 63 4.1.9 Về đặc điểm mô bệnh học sau mổ 63 4.1.10 Về phác đồ hóa chất lựa chọn điều trị 64 Theo tác giả nước ngoài, phác đồ chuẩn để điều trị UTBMBT nguyên phát họ gồm platinium (Cisplatin Carboplatin) Taxanes (Doxetaxel Paclitaxel) 64 Đối với UTBMBT thứ phát, việc lựa chọn phác đồ điều trị bước phụ thuộc phác đồ hóa chất điều trị bước thời gian tái phát (dưới 12 tháng) Ngoài Việt Nam phụ thuộc vào điều kiện kinh tế bệnh nhân Do tỷ lệ sử dụng phác đồ thường khác nghiên cứu 64 Trong nghiên cứu chúng tôi, số bệnh nhân điều trị phác đồ Paclitaxel - Carboplatin chiếm tỷ lệ 58,3%, phác đồ Carboplatin-Cyclophosphamid chiếm 35%, phác đồ khác chiếm 6,7% Một số phác đồ khác Bệnh viện K hay dùng là: Gemcitabin + Carboplatin, Doxorubicine đơn chất, Etoposid uống 65 Các tác giả Ritu Salani, Antonio Santillan viện y khoa Johns Hopkins, Mỹ nghiên cứu 55 BN UTBMBT tái phát cho tỷ lệ sử dụng phác đồ là: Platiniumbased +Paclitaxel 87,3%, Platinium-based + Cyclophosphamide 7,3%, Platinium-based đơn chất 1,8 %, không điều trị hóa chất 3,6% [62] 65 Như Việt Nam hay Mỹ, phác đồ Paclitaxel Carboplatin ưu tiên sử dụng 65 4.1.11 Về số đợt hóa chất điều trị 65 Theo lý thuyết, điều trị hóa chất phải từ đợt trở lên đảm bảo tiêu diệt hết log tế bào ung thư, UTBMBT tái phát, số đợt điều trị phải cân nhắc nhiều yếu tố: Kết phẫu thuật, mức độ đáp ứng BN với hóa chất, thể trạng bệnh nhân, khả chịu đựng bệnh nhân với độc tính hóa chất 65 Trong thực tế Bệnh viện K Trung ương, có BN sau mổ tái phát lại từ chối điều trị hóa chất, hay điều trị hóa chất - đợt bỏ dở điều trị Trong nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân sau mổ lại, điều trị hóa chất tương đối tốt, từ đợt hóa chất trở lên Số BN điều trị đợt chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm 70% Có 10% BN điều trị đến đợt hóa chất (thường có đổi phác đồ) .65 4.1.12 Về đáp ứng với hóa chất .65 4.2 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UTBMBT TÁI PHÁT BẰNG PHẪU THUẬT KẾT HỢP HÓA TRỊ TẠI BỆNH VIỆN K 66 4.2.1 Thời gian sống thêm toàn .66 4.2.2 Về thời gian sống thêm không bệnh .66 4.2.3 Bàn luận liên quan thời gian tái phát sau điều trị bước đến thời gian sống thêm toàn bộ: .67 Thời gian sống thêm không bệnh sau điều trị bước yếu tố quan trọng tiên lượng thời gian sống thêm sau điều trị bước Thời gian dài, tiên lượng sống thêm tốt .67 Trong nghiên cứu chúng tôi, thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân tái phát > 12 tháng là: 24,1 ± 2,6 Thời gian sống thêm nhóm tái phát ≤ 12 tháng sau điều trị bệnh nguyên phát là: 20,1± 3,3 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,035) 67 Các tác giả Úc chia thời gian khoảng: t1 ≤ 12 tháng, 12 tháng < t2 < 24 tháng, t3 ≥ 24 tháng tìm hiểu mối liên quan với thời gian sống thêm toàn thấy chúng có mối liên hệ chặt chẽ biểu đồ sau: 67 68 Qua biểu đồ ta thấy thời gian sống thêm không bệnh sau điều trị bước dài, tiên lượng thời gian sống thêm sau điều trị bước tốt .68 4.2.4 Về ảnh hưởng kết phẫu thuật đến thời gian sống thêm 68 Phẫu thuật đóng vai trị chủ đạo điều trị UTBMBT tái phát Phẫu thuật xem tối ưu u tồn dư có đường kính khơng 1cm Khi hóa chất diệt số tổ chức u lại, thời gian sống thêm tốt 68 Trong nghiên cứu chúng tôi, thời gian sống thêm trung bình nhóm phẫu thuật tối ưu là: 24,9 ± 3, nhóm khơng tối ưu là: 20 ± 2,9 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) .68 Nghiên cứu Nguyễn Văn Lợi UTBMBT tiên phát giai đoạn III bệnh viện K cho kết sống thêm nhóm phẫu thuật tối ưu 34,9 ± 2,1 tháng, nhóm khơng tối ưu 13,8 ± 1,6 với p < 0,001 [12] 68 Nghiên cứu tác giả Charles Bankhead, Staff Writer, đại học California, San Francisco, Mỹ UTBMBT tái phát cho kết sống thêm tồn nhóm: khơng cịn u tồn dư đại thể, u tồn dư kích thước ≤ 1cm, u tồn dư >1cm tương ứng là: 28,1tháng - 22,7 tháng - 20,2 tháng [33] 69 Như vậy, nghiên cứu nước nước chứng tỏ phẫu thuật tối ưu đóng vai trị quan trọng thời gian sống thêm bệnh nhân UTBMBT tiên phát tái phát .69 4.2.5 Về ảnh hưởng loại phác đồ hóa chất đến thời gian sống thêm: 69 Thời gian sống thêm trung bình nhóm điều trị phác đồ Paclitaxel + Carboplatin là: 33,4 ± 4,2, nhóm điều trị phác đồ Carboplatin + Cyclophosphamid là:16,4 ± 1,7 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,02) 69 Các tác giả Ritu Salani, Antonio Santillan, Mỹ nghiên cứu 55 BN UTBMBT tái phát cho tỷ lệ sử dụng phác đồ là: Platinium-based +Paclitaxel 87,3%, Platiniumbased + Cyclophosphamide 7,3%, Platinium-based đơn chất 1,8% Kết họ cho thấy phác đồ Paclitaxel + Carboplatin cho thời gian sống thêm tốt [62] 69 Trong nghiên cứu này, thời gian sống thêm trung bình nhóm bệnh nhân sau hồn thành điều trị bước có nồng độ CA 125 < 35 là: 33,4 ± 3,5, nhóm có nồng độ CA 125 ≥ 35 là: 14,0 ± 1,6 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,045) 69 Tóm lại, loại phác đồ hóa chất có hiệu điều trị khác nhau, nên thời gian sống thêm trung bình nhóm bệnh nhân khác Trong nghiên cứu số nghiên cứu nước ngồi dẫn, nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ Paclitaxel + Carboplatin cho thời gian sống thêm tốt .69 KẾT LUẬN70 - Thời gian tái phát sau điều trị bước trung bình 17,4 ± 9,8 BN tái phát sớm sau điều trị ban đầu tháng , BN tái phát muộn 45 tháng 70 - Có 17% BN phát tái khám chưa có triệu chứng lâm sàng 70 - Triệu chứng “bụng to ra” hay gặp chiếm 30% Triệu chứng gầy sút, suy kiệt BN nhập viện 70 - Triệu chứng thực thể hay gặp thăm âm đạo, trực tràng thấy u 75% BN 70 - Nồng độ CA 125 lúc bệnh nhân vào viện trung bình 271,5 ± 1,3 u/ml Có 56 BN (chiếm 93.3%) có CA 125 > 35 u/ml .70 - Nồng độ CA 125 sau mổ trung bình 132,5 ± 1,2 u/ml 70 - Tái phát tiểu khung mổ có 100% BN Dịch ổ bụng có 71,7 % BN Hạch to ổ bụng có tỷ lệ gặp chiếm 20% BN .70 - Khả phát u tiểu khung siêu âm tốt nhất, đạt 96,7 % nhóm BN nghiên cứu Khả phát hạch ổ bụng to thấp nhất, đạt 40 % so với số BN có hạch to mổ .70 - Khả phát tái phát tiểu khung CLVT 100% Khả phát hạch ổ bụng to 50 % số BN có hạch to mổ 70 - Số bệnh nhân có ≥ vị trí tái phát chiếm 73,3% số BN 71 - Tỷ lệ BN phẫu thuật tối ưu chiếm 61,7% 71 - Số bệnh nhân điều trị phác đồ Paclitaxel Carboplatin chiếm tỷ lệ 58,3%, số bệnh nhân điều trị phác đồ Carboplatin-Cyclophosphamid chiếm 35% 71 - Nồng độ CA 125 sau điều trị hóa chất trung bình 46,9 ± 1,8 71 - Thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân tái phát sau 12 tháng kể từ lúc hoàn thành điều trị bước là: 29,3 ± 2,9 Thời gian sống thêm nhóm tái phát < 12 tháng sau điều trị bệnh bước là: 12,7± 2,0 (p = 0,015) 71 - Thời gian sống thêm toàn nhóm bệnh nhân có nồng độ CA 125 trước điều trị ≤ 500 u/ml 26,1 ± 2,9 tháng Thời gian sống thêm tồn nhóm bệnh nhân có nồng độ CA 125 trước điều trị > 500 u/ml 16,3 ± 1,7 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, với p = 0,041 .71 - Thời gian sống thêm trung bình nhóm phẫu thuật tối ưu là: 31,9 ± 2,8, nhóm không tối ưu là: 9,7 ± 1,1 (p = 0,001) .71 - Thời gian sống thêm trung bình nhóm điều trị phác đồ Paclitaxel + Carboplatin là: 33,4 ± 4,2, nhóm điều trị phác đồ Carboplatin + Cyclophosphamid là:16,4 ± 1,7 (p=0,002) 71 - Thời gian sống thêm trung bình nhóm BN sau hồn thành điều trị bước có nồng độ CA 125 < 35 là: 33,4 ± 3,5, nhóm có nồng độ CA 125 ≥ 35 là: 14,0 ± 1,6 (p = 0,015) .71 KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phân độ độc tính thuốc lên hệ thống huyết học 31 Bảng 2.2 Phân độ độc tính thuốc lên gan, thận .31 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .35 Bảng 3.2 Thời gian tái phát sau điều trị bước 36 Bảng 3.4 Triệu chứng tái phát 37 Bảng 3.5 Triệu chứng thực thể .37 Bảng 3.6 Tổn thương siêu âm .37 Bảng 3.7 Tổn thương chụp cắt lớp vi tính 38 Bảng 3.8 Kết xét nghiệm CA 125 lúc BN vào viện .38 Bảng 3.9 Tổn thương mổ 39 Bảng 3.11 So sánh chẩn đoán CLVT ổ bụng với tổn thương mổ .40 Bảng 12 Kích thước tổn thương tái phát lớn mổ 41 Bảng 3.13 Số vị trí tổn thương tái phát mổ 41 Bảng 3.15 Các biến chứng phẫu thuật 42 Bảng 3.16 Kết xét nghiệm CA 125 sau mổ 43 Bảng 3.17 Mô bệnh học sau mổ UTBMBT tái phát 43 Bảng 3.19 Số đợt hóa chất điều trị 45 Bảng 3.20 Nồng độ CA 125 sau điều trị hóa chất 46 Bảng 3.18 Đánh giá đáp ứng sau điều trị hóa chất .48 Bảng 3.19 Tỷ lệ loại mô bệnh học số tác giả .64 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.2 Thể trạng (BMI) bệnh nhân lúc vào viện 36 Biểu đồ 3.4 So sánh chẩn đoán siêu âm với tổn thương mổ .40 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ BN phẫu thuật tối ưu 42 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ thể mô bệnh học 44 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ BN điều trị phác đồ hóa chất 45 Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm toàn 47 Biểu đồ 3.12 Thời gian sống thêm không bệnh 48 Biểu 3.13 Ảnh hưởng thời gian tái phát sau điều trị bước đến thời gian sống thêm tồn (nhóm < 12 tháng nhóm ≥ 12 tháng) 49 Biểu 3.14 Ảnh hưởng nồng độ CA 125 lúc vào viện đến thời gian sống thêm toàn 50 Biểu đồ 3.15 Ảnh hưởng kết phẫu thuật đến thời gian sống thêm toàn 51 Biểu đồ 3.16 Ảnh hưởng loại phác đồ hóa chất đến thời gian sống thêm .52 Biểu đồ 3.17 Ảnh hưởng nồng độ CA 125 sau điều trị hóa chất đến thời gian sống thêm toàn 53 Biểu đồ 4.1 mối liên hệ thời gian tái phát sau điều trị bước thời gian sống thêm toàn Eng-Hseon Tay Peter T Grant [37] 68 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tử cung phần phụ nhìn từ phía sau Hình 2.1 Phẫu thuật UTBMBT tái phát Bệnh viện K .27 Hình 2.2 Xử lý tổn thương tái phát mạc treo ruột Bệnh viện K 28