BÀI 8 dậy THÌ và mãn dục

BÀI 8: DẬY THÌ – MÃN DỤC Đỗ Quang Anh Bùi Văn Hiếu MỤC TIÊU Giải thích đặc điểm hoạt động trục đồi- tuyến yên- buồng trứng thời kỳ dậy Giải thích đặc điểm hoạt động trục đồi - tuyến yên - buồng trứng thời kỳ mãn dục Giải thích đặc điểm hoạt động trục đồi - tuyến n - tinh hồn thời kỳ dậy Giải thích đặc điểm hoạt động trục đồi - tuyến yên - tinh hoàn thời kỳ mãn dục Tuổi dậy giai đoạn có thay đổi mạnh mẽ hình thái học tâm sinh lý học, giai đoạn chuyển tiếp để đứa trẻ thành người trưởng thành bắt đầu đảm nhiệm chức sinh sản Hiểu thay đổi nội tiết hình thái đóng vai trị định cho việc chẩn đốn bất thường (dậy sớm, dậy muộn, suy sinh dục) hiểu rõ tiến trình sinh sản I CƠ CHẾ THẦN KINH – NỘI TIẾT KHỞI PHÁT DẬY THÌ Sự hình thành trung tâm huy giải phóng GnRH giai đoạn phơi thai Neuron chế tiết GnRH hình thành từ quần thể đa hình tế bào gốc đĩa khứu giác phôi (olfactory placode) di chuyển tới đích cuối chúng vùng đồi thời kỳ phôi Đã phát khoảng 2000 neuron GnRH cư trú vùng đồi khoảng 8000 neuron GnRH nằm vùng khác não Sự phát triển neuron neuron khứu giác đóng vai trị tối quan trọng cho việc hình thành chức bình thường trục đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục Nghiên cứu chuột chuyển gen số yếu tố tham gia vào trình phát triển, di trú hoạt động chức neuron GnRH (proteins lưới nội bào, phân tử kết dính, chất dẫn truyền thần kinh, yếu tố tăng trưởng, thụ thể yếu tố phiên mã) Các neuron GnRH hình thành đĩa khứu di trú từ mũi tới não trước tới vùng đồi giai đoạn phát triển sớm phơi Hình 1: Q trình hình thành, di trú, hoạt động chức neuron GnRH Quá trình chịu tác động từ nhiều yếu tố gene (liệt kê khung) chi phối Q trình tạo xung giải phóng GnRH giai đoạn sau sinh Sau sinh, hoạt động trung tâm điều phối chế tiết xung GnRH thúc đẩy mạnh mẽ tác dụng steroid từ bánh rau, tế bào gonadotrophs tuyến yên đáp ứng việc tăng sản xuất LH FSH Các protein Kisspeptin NKB thấy xuất nhân cung (arcuate nucleus) giai đoạn Bất hoạt đột biến KISS1R (receptor Kisspeptin neuron chế tiết GnRH vùng đồi) gây suy sinh dục tầng trẻ sinh khơng khởi phát dậy Ở trẻ nam, tế bào Leydig kích thích sản xuất giải phóng lượng testosterone vào tuần hồn mức tương tự người nam trưởng thành Đỉnh testosterone đạt khoảng tháng thứ 2-3 sau sinh bắt đầu giảm xuống từ tháng thứ nên thực tế thấy nồng độ LH testosterone trẻ nam đẻ non cao trẻ nam đẻ đủ tháng Phát triển dương vật tương quan thuận với nồng độ testosterone nước tiều, phát triển tinh hồn liên quan thuận chiều với nồng độ FSH nước tiểu Cho dù có kiểu nồng độ nội tiết “giống giai đoạn trưởng thành” với đặc trưng tăng chế tiết Gonadotropin từ tuyến yên tăng testosterone tháng đầu đời, khơng có phát triển lơng (do thiếu thụ thể androgen da) sản sinh tinh trùng chưa kích hoạt (do bào Sertoli tinh hoàn chưa trưởng thành) Sự hoạt động trục đồi – tuyến yên - buồng trứng trẻ nữ làm tăng số lượng nang nỗn thứ cấp thống qua Đáp ứng nội tiết đầy đủ quan sinh dục (buồng trứng) đạt sau trải qua giai đoạn trẻ em trung tâm điều khiển chế tiết xung GnRH bị kìm hãm để đảm bảo trạng thái “im lặng” quan sinh dục sinh sản tuổi tiền dậy tái khởi động trung tâm hoạt động Hoạt động neuron chế tiết GnRH, tế bào gonadotroph tuyến yên tế bào tuyến sinh dục bị kìm hãm “chờ đợi” thời điểm khởi phát dậy Giai đoạn sau sinh trẻ em, nội tiết tố hướng sinh dục (Gonadotropin) mức thấp tương đối ổn định, đặc tính sinh dục chưa phát triển Các Steroid, đặc biệt vai trò Androgen tuyến thượng thận tiết ra, gan mô mỡ chuyển hố thành Estron (hoạt tính yếu) có tác dụng chuẩn bị cho dậy Hình 2: Biểu đồ chế tiết hormone hướng sinh dục (LH, FSH) giai đoạn khác bệnh nhân bất sản tuyến sinh dục (do bất thường NST).Dạng chế tiết hormone hướng sinh dục thời kì sơ sinh, trẻ em người phản ánh dạng chế tiết trẻ bình thường (đạt đỉnh sau sinh, tụt giảm tăng trở lại chuẩn bị bước vào giai đoạn chuyển tiếp) giai đoạn chuyển tiếp từ trẻ em sang dậy bị kéo dài vơ thời hạn khơng có hoạt động tuyến sinh dục (thể nồng độ FSH LH tăng cao liên tục giai đoạn chuyển tiếp) “Phanh” thần kinh – nội tiết kìm hãm xuất dậy Nhiều nghiên cứu gần cho thấy vai trò điều hòa chế tiết GnRH thuộc Kisspeptin Sự ngăn chặn vận chuyển protein tới mạng lưới neuron chế tiết GnRh kìm hãm giải phóng xung GnRH giai đoạn tiền dậy Nghiên cứu khỉ cho thấy vào thời điểm xuất đợt xung GnRH, có tăng biểu gene Kiss1 tăng nồng độ Kissepeptin vùng lồi Đột biến chức Kiss1R gây suy sinh dục Thêm vào đó, cung cấp kisspeptin ngắt quãng (mỗi giờ) gây dậy sớm trì nhịp điệu chế tiết GnRH người trưởng thành Ngược lại, sử dụng chất đối vận với KISS1R receptor (trực tiếp vùng lồi giữa) ức chế giải phóng GnRH Ở người, độ biến chức đường truyền tin NKB gây hậu suy sinh dục đột biến chức Receptor KISS1R (GPR54) Các chất hóa thần kinh, chất dẫn truyền thần kinh (Glutamate, GABA) có tác dụng kích thích ức chế giải phóng GnRH thơng qua ức chế kích thích giải phóng hoạt động chức Kisspeptin Hình 3: Cơ chế kiểm sốt thời điểm khởi phát dậy Sự chế tiết GnRH, FSH, LH theo mơ hình “tăng – giảm – tăng”ứng với hoạt động “phanh thần kinh – nội tiết” theo mơ hình “ giải phóng – kìm hãm – giải phóng” diễn giai đoạn sau sinh – trẻ em – dậy Các mũi tên biểu thị feedback âm testosterone (màu xanh) estrogen (màu cam) lên tầng trục Ghi ARC: arcuate nucleus (nhân cung) OC: optic chiasm (giao thoa thị giác), ME: median eminence (lồi giữa); MMB: T: Testosterone, E: esstrosen; KP: Kisspepsin; Trong giai đoạn khởi phát dậy nam nữ, tần số biên độ xung LH tăng khuếch đại dạng giải phóng theo nhịp ngày đêm (vào lúc ngủ) giai đoạn trẻ em trước Thay đổi hoạt động thần kinh nội tiết xảy trước biểu thay đổi thể học Đặc biệt nam, xung LH dường giảm giai đoạn sau dậy thì, hồi tác âm nồng độ cao testosterone Quá trình tạo xung GnRH để khởi phát dậy hồn thành nhanh chóng nên chậm trễ biểu dậy truyền tác dụng đối đến tuyến yên đặc biệt từ tuyến yên xuống tuyến sinh dục Dạng chế tiết GnRH theo hình thái “ tăng- giảm-tăng” xem “phanh” sinh học thần kinh giúp giữ hoạt động hormone GnRH trạng thải “kiểm tra” phần lớn thời gian q trình dậy Sau q trình dậy hồn thành bất hoạt yếu tố kìm hãm tăng hoạt yếu tố kích thích trung tâm điều phối giải phóng xung GnRH Dậy – thời kỳ chuyển tiếp 4.1 Tổng hợp steroid Các đường sinh tổng hợp steroid nguồn gốc sinh dục hay nguồn gốc từ thượng thận xem hiệp đồng với Sinh tổng hợp steroid từ cholesterol đòi hỏi hoạt hóa enzymes chuyên biệt, thụ thể, yếu tố phối hợp proteins vỏ thượng thận quan sinh dục Sự tổng hợp steroid điều hòa các hormone sinh trưởng chuyên biệt, ACTH (thượng thận), LH, FSH (tuyến yên) Ở thượng thận, ACTH kích thích phiên mã dịch mã gene mã hóa enzyme tổng hợp steroid LH điều hòa tổng hợp steroid tế bào vỏ (buồng trứng) tế bào Leydig (tinh hồn) thơng qua tác dụng lên thụ thể LHCGR FSH tác động thông qua kết hợp với thụ thể FSHR có tác dụng hoạt hóa enzyme aromatase, kích thích tổng hợp estrogen buồng trứng tế bào Sertoli (tinh hoàn) Sau tiết, steroid sinh dục tuần hoàn gắn với globulin gắn (SHBG) với albumin Phần hormone tự dạng có tác dụng sinh học, khuếch tán thụ động vào tế bào đích, gắn với thụ thể nhân tế bào Các thụ thể phối tử steroid yếu tố phiên mã, có gắn steroid với thụ thể kích thích q trình phiên mã sản xuất protein từ tế bào đích, gây tác dụng sinh học Các steroid sinh dục bị chuyển hóa thành dạng bất hoạt nhiều loại enzyme Các steroid có nhiều tác dụng sinh học lên quan đích giúp thay đổi hình thái thể, đảm bảo chức quan sinh dục, tạo điều hòa ngược lên quan tầng để trì hồn chỉnh hoạt động ổn định trục nội tiết đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục Hình 4: Các đường tổng hợp steroid từ thượng thận tuyến sinh dục (buồng trứng, tinh hoàn) Đường liền đậm đường chủ đạo trình tổng hợp steroid thượng thận Các đường đứt quãng đường chủ đạo tổng hợp steroid từ tuyến sinh dục (buồng trứng, tinh hồn) POR: gene mã hóa cho loại enzyme yếu tố phối hợp với P450 oxidoreductase DHEA,Dehydroepiandrosterone; DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate; DHT, dihydrotestosterone; DOC, deoxycorticosterone; HSD, hydroxysteroid dehydrogenase 4.2 Hoạt động trục nội tiết vùng đồi – tuyến yên – buồng trứng Hình 5: Minh họa dạng giải phóng xung GnRH qua giai đoạn nam (trên) nữ (dưới) Các phần ghép biểu thị tần số xung GnRH giai đoạn tương ứng Ở người nữ: - Hiện tượng nội tiết xảy vùng đồi thời điểm trước dậy xuất xung GnRH + Các xung GnRH lúc đầu thưa thớt, đủ để làm tuyến yên sản xuất FSH, không đủ để gây nên đáp ứng LH đủ mạnh 10 + Sau hoạt động chế tiết GnRH đồi tăng dần tần số biên độ đạt đến mức gây đỉnh LH có phản hồi dương từ estradiol - Ngay từ giai đoạn sớm thời kỳ dậy thì, hoạt động chế tiết FSH tuyến yên ổn định + FSH gây nên phát triển nang noãn chiêu mộ Buồng trứng bắt đầu hoạt động chế tiết estrogen + Estrogen từ buồng trứng tác động đến quan đích có nguồn gốc Muller tuyến vú Sự phát triển quan giúp hình thành đặc điểm sinh dục thứ phát Tuyến vú, tử cung phát triển dần đạt đến kích thước quan người trưởng thành Estrogen gây cốt hóa xương dài - Tính khơng ổn định hoạt động trục đồi-yên-buồng trứng thể qua không hiệu phản hồi dương estrogen + Trong thời gian dài, xung GnRH gây nên đáp ứng FSH tuyến yên + Phản hồi dương Estradiol tạo xung GnRH có tần số thưa có biên độ thấp nên chúng chưa thể kích hoạt tuyến yên tạo đỉnh LH đỉnh LH tạo không đủ cao không hiệu + Hệ hầu hết chu kỳ buồng trứng thời kỳ dậy chu kỳ khơng phóng nỗn - Các chu kỳ khơng phóng nỗn dẫn đến vắng mặt hồng thể, có phóng nỗn hồng thể tạo có hoạt động yếu kém, dẫn đến thiếu hụt Progesterone 11 + Thiếu hụt progesterone làm nội mạc bị phân tiết + Nồng độ không đủ cao progesterone dẫn đến bất toàn chế ly giải hoàng thể + Vắng mặt hồng thể hay hồng thể khơng bị ly giải dẫn đến sụp đổ phần hay không sụp đổ nội mạc tử cung gây nên rối loạn kinh nguyệt (chậm kinh, hành kinh kéo dài) Ở nam giới: Ở hầu hết bé trai, tăng chế tiết LH FSH tương tự bé gái thời điểm khởi phát dậy - Sự chế tiết FSH suốt trình dậy tương tự người nữ - Khởi đầu dậy đánh dấu tăng tần số xung nhịp giải phóng LH ban đêm tăng mức độ biên độ (nồng độ) chế tiết - Bài tiết Testosterone diễn vào ban đêm giai đoạn đầu dậy thì, sau chế tiết vào ban ngày Thể tích tinh hồn tăng dậy tiến triển Testosterone sản xuất từ tinh hồn có vai trị quan trọng cho q trình sinh tinh Tinh trùng trưởng thành tổng hợp giai đoạn cuối thời kì dậy - Testosterone gây thay đổi quản, gây giọng trầm nam (ở thời điểm mà testosterone chế tiết vào thời gian ban ngày) 4.3 Các yếu tố kiểm soát khởi phát dậy Trong giai đoạn tiền dậy thì, trục đồi – tuyến yên – buồng trứng hoạt hóa, có tăng chế tiết gonadotropin từ tuyến yên, kích thích buồng trứng sản xuất tiết estrogen tinh hoàn sản xuất Testosterone Xung nhịp giải 12 phóng GnRH từ vùng đồi tác nhân khởi phát dậy Có nhiều giả thiết yếu tố kích thích tạo xung nhịp GnRH - Cơ chế thần kinh –nội tiết chịu trách nhiệm khới phát tuổi dậy thì: Tuổi dậy với kỳ kinh phụ thuộc vào chín mùi, hồn chỉnh trục “dưới đồi - tuyên yên - buồng trứng” Cơ chế thần kinh – nội tiết có vai trị quan trọng để kiểm sốt khởi phát vùng đồi tiết hormon giải phóng sinh dục GnRH Vùng đồi nơi nhận thơng tin từ vỏ não Vì tác động lên vỏ não có ảnh hưởng trực tiếp gián tiếp đến xuất dấu hiệu dậy + Vai trị Kisspeptin thụ thể GPR54: Kisspeptin biết đến với tên gọi metastin, protein mã hóa từ gene KISS1 (1q32; 154 amino acid), ligand thụ thể GPR54 – loại GPCR (Gq/11-coupled receptor) Kisspeptin neuron thấy nhân cung (arcuate nucleus: ARC) vùng đồi Các neuron sản xuất Kisspeptin, kết hợp với thụ thể GPR54 kích thích neuron vùng đồi sản xuất GnRH Các đột biến gen tổng hợp GPR 54 gây chức receptor dẫn đến khơng khởi phát dậy + Các chất kích thích sản xuất GnRH: glutamate, norepinephrine, neuropeptide Y tạo từ đầu vào synap kết nối với neuron sản xuất GnRH Glutamate kết hợp với thụ thể neuron vùng đồi, kích thích sản xuất GnRH + Sự giảm nồng độ chất ức chế tiết GnRH có tên gọi γ- aminobutyric acid (GABA) xảy thời điểm GABA sản xuất neuron đặc biệt vùng đồi chất ức chế dẫn truyền thần kinh vùng đồi Các receptors GABA kênh ion – phối tử (ligand-gated ion channels) Kích 13 thích receptor dẫn đến phân cực mức điện màng tế bào, làm giảm xung nhịp giải phóng neuropeptides nội + Các yếu tố tăng trưởng (Growth Factors): yếu tố có thụ thể neuron sản xuất GnRH, kết hợp với thụ thể kích thích sản xuất GnRH giúp khởi phát dậy - Yếu tố dinh dưỡng: + Hormone leptin, có vai trị “tín hiệu” tác động lên vùng đồi xuất phát từ tình trạng dinh dưỡng Leptin có vai trị “yếu tố thuận lợi” “yếu tố định” khởi phát dậy Thiếu hụt leptin liên quan đến trì hỗn khơng làm xuất dậy + Insulin: thụ thể insulin nằm kisspepsin neuron Thiếu hụt insulin, chức receptor kisspepsin insulin gây trì hỗn xuất dậy Vắng mặt hồn tồn receptor dẫn đến suy sinh dục không sản xuất GnRH + Các yếu tố chuyển hóa khác nhắc đến như: ghrelin, glucose acid béo tự Các yếu tố cảm biến lượng nội bào mTOR, AMP-activated protein kinase (AMPK), and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) nghiên cứu Tuy nhiên neuron chế liên quan đến việc cách yếu tố tham gia vào điều hịa khởi phát dậy chưa làm sáng tỏ - Androgen tuyến thượng thận: bắt đầu tăng thường khoảng từ - 10 tuổi (thời kỳ thượng thận) Nồng độ hormon Dehydropiandrosterone thượng thận tổng hợp (DHEA) đạt tới đỉnh khoảng 25 tuổi sau giảm chậm dần Androgen chuyển hố ngoại vi thành Estron (một dạng Estrogen) Androgen 14 estrogen nguồn gốc thượng thận đóng vai trị chủ yếu thay đổi từ từ hình thái học, sinh lý học đặc tính sinh dục phụ bé gái (phát triển mô mỡ, phát triển núm vú vú, tiếp đến hệ thống lông mu, lông nách, âm hộ nghiêng xuống dưới) Như vai trò androgen thượng thận chuẩn bị mặt hình thái cho xuất chuyển tiếp cách hồn chỉnh từ thời kì dậy sang giai đoạn trưởng thành - Một giả thiết khác đề cập đến đồng hồ sinh học khởi phát dậy nằm hệ thần kinh trung ương - Những dấu hiệu lâm sàng số tình trạng bệnh lý tuổi dậy nhắc đến riêng chương trình Phụ khoa Hình 6: Cơ chế khởi phát dậy với vai trò yếu tố dinh dưỡng, sinh vật lý Kisspeptin (nguồn: https://docsachysinh.com/) Leptin yếu tố khác kích thích neuron Kisspeptin sản xuất Kisspetin Kisspeptin kết hợp với thụ thể neuron chế tiết GnRH (thụ thể KISS1R hay GPR54) để tiết GnRH vào hệ 15 mạch cửa, khởi phát hoạt động trục nội tiết đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ - NỘI TIẾT TUỔI QUANH MÃN KINH I Tiền mãn kinh Đặc trưng thời kỳ tiền mãn kinh suy giảm ức chế tầng trục đồi – tuyến yên – buồng trứng - Giảm tổng khối tế bào hạt làm giảm tiết Inhibin B Do thoát khỏi ức chế Inhibin B, tuyến yên tăng sản xuất FSH + Suy giảm trữ lượng buồng trứng khởi động thay đổi nội tiết tuổi quanh mãn kinh + AMH thấp làm số lượng noãn nang chiêu mộ đến đầu chu kỳ giảm rõ rệt + Trữ lượng noãn nang suy giảm dẫn đến tổng khối tế bào hạt giảm, làm giảm inhibin B lưu hành Do không cịn bị ức chế inhibin B, hoạt động phóng thích FSH tuyến yên tăng mạnh + Tuy nhiên, FSH cịn bị kiểm sốt phản hồi thứ (điều hịa ngược âm tính) estrogen - Chu kỳ kinh nhanh với phóng nỗn bảo tồn đặc điểm giai đoạn sớm thời kỳ quanh mãn kinh + Thường nang thứ cấp bắt đầu phát triển vào ngày kỳ kinh 16 + Nồng độ cao FSH dẫn đến phát triển chọn lọc sớm nang noãn thứ cấp ngày cuối chu kỳ kinh nguyệt trước Như vậy, chu kỳ kinh nguyệt bị chuyển dịch phía trước, chìm lẫn vào phần cuối chu kỳ trước + Hệ khoảng cách hai lần hành kinh liền kề bị rút ngắn + Tuy nhiên, khoảng cách thực từ lúc bắt đầu có phát triển nỗn nang đến phóng nỗn khoảng cách từ lúc phóng nỗn đến có hành kinh cịn bảo tồn Vẫn có tượng phóng nỗn hình thành hồng thể - Inhibin B thấp, chu kỳ sau bị dịch chuyển nhiều phía trước Hiện diện nang de Graaf đầu chu kỳ + Dự trữ buồng trứng ngày suy giảm dẫn đến lượng inhibin B ngày giảm thấp, ức chế inhibin B tuyến yên ngày lỏng lẻo + FSH lên cao, LH bắt đầu tăng + Chu kỳ kinh ngày lấn sâu vào khoảng cuối chu kỳ trước, đến mức vào thời điểm hành kinh, có diện nang de Graaf + Sự nang de Graaf chu kỳ sau vào thời điểm mà hoàng thể chu kỳ trước chưa kịp bị ly giải cung cấp nguồn steroid bổ sung quan trọng làm cho sụp đổ nội mạc khơng thể xảy cách hồn tồn + Nội mạc bị bong tróc phần, làm cho người phụ nữ thấy máu lẫn chất nhầy vào thời điểm dự kiến xảy hành kinh - Cùng với FSH, nồng độ LH tăng dần Biên độ đỉnh LH bị thu hẹp Cuối biến đỉnh LH 17 + Nồng độ cao estrogen thời điểm xảy ly giải hoàng thể đủ để ngăn hoàn toàn sụp đổ nội mạc ly giải hoàng thể + Người phụ nữ khơng thấy có “kinh” cho dù có tượng phóng nỗn Khoảng cách lần máu “kinh” bị giãn dài + Người phụ nữ “có kinh” thời điểm xuất nang de Graaf bị lệch pha so với thời điểm ly giải hoàng thể + Nồng độ LH tăng dần, độ cao đỉnh LH không đổi, làm cho biên độ hữu dụng đỉnh LH bị thu hẹp Đỉnh LH dẹt khơng cịn đủ lực để gây phóng nỗn Bắt đầu xuất chu kỳ khơng phóng nỗn Các chu kỳ khơng phóng nỗn làm cho rối loạn chu kỳ trở nên trầm trọng khó dự đốn trước Mãn kinh - Mãn kinh thường xẩy khoảng 40 - 55 tuổi Tuổi mãn kinh trung bình người Việt Nam khoảng 49, người phụ nữ khơng cịn hành kinh khơng cịn khả có thai - Mãn kinh thực tính từ sau lần kinh cuối năm Không hành kinh cách tự nhiên trước tuổi 40 gọi “mãn kinh sớm“ “buồng trứng sớm suy tàn“ Sau tuổi 55 hành kinh, gọi mãn kinh muộn - Thời điểm mãn kinh gen quy định có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến thời điểm (sẽ trình bày riêng) Đặc trưng thời kỳ mãn kinh vắng mặt hoàn toàn steroid nguồn gốc từ buồng trứng 18 - Buồng trứng bị cạn kiệt khơng cịn ức chế tầng Các gonadotropin vượt ngưỡng xác lập chẩn đoán mãn kinh + Trong giai đoạn mãn kinh xác lập, buồng trứng khơng cịn chứa phức nỗn ngun thủy Khơng cịn AMH lưu hành Tế bào hạt cạn kiệt, khơng cịn chế tiết inhibin B, dẫn đến giải phóng hồn tồn tuyến yên + Nồng độ gonadotropin tuyến yên trở nên cao: FSH vượt ngưỡng chẩn đoán mãn kinh 100 mIU/mL, LH vượt ngưỡng 75 mIU/mL + Khảo sát nang noãn siêu âm đầu chu kỳ xác nhận vắng mặt hồn tồn cấu trúc nỗn nang + AMH tụt xuống mức không đo - Buồng trứng người mãn kinh khơng cịn sản xuất steroid sinh dục Do nguồn nguyên liệu noãn nang kiệt quệ, nên Gonadotropin tiết với nồng độ cao, khơng có đáp ứng phát triển noãn nang buồng trứng Buồng trứng khả tiết estradiol progesterone - Sự thoái triển tất quan đích thuộc hệ Muller Muller gây rối loạn chức nghiêm trọng + Do khơng cịn estrogen, quan đích ngồi hệ Muller thối triển Âm đạo, tử cung, tuyến vú bị thối triển Biểu mơ âm đạo khơng cịn estrogen trở nên teo đét, khơng cịn khả cung cấp glycogen cho khuẩn hệ âm đạo bảo vệ dẫn đến loạn khuẩn âm đạo (bacterial vaginosis) Nội mạc tử cung không phát triển, teo gây xuất huyết teo nội mạc tử cung 19 + Trên hệ xương, thiếu hụt hoạt động không qua gien estrogen dẫn đến cân trình tạo cốt hủy cốt, dẫn đến loãng xương + Trên hệ tim mạch, estrogen làm tăng nguy tim mạch nguy đột quỵ… - Ở phụ nữ mãn kinh, estrogen lưu hành có nguồn gốc ngoại biên Estrogen khơng đối kháng progesterone + Estradiol diện máu người phụ nữ có tình trạng mãn kinh xác lập Estradiol sản phẩm chuyển đổi thuận nghịch từ estrone có nguồn gốc ngoại vi Estrone estrogen yếu, estradiol estrogen mạnh Sự chuyển đổi ngoại vi estrone lệ thuộc vào khối lượng mô mỡ nên phụ nữ béo phì cịn nhiều estrogen lưu hành phụ nữ gầy + Khi mãn kinh xác lập, người cịn estrogen, quan đích estrogen bị bộc lộ trước tác dụng estrogen cách liên tục, không bị đối kháng Tuổi sau mãn kinh (hậu mãn kinh/ người cao tuổi): - Hoạt động bất thường tuổi sau mãn kinh quan nguồn gốc Muller gợi ý chúng bị tác động estrogen ngồi buồng trứng + Bộc lộ liên tục khơng bị đối kháng với estrogen dẫn đến tăng sinh, tiền đề cho nghịch sản ung thư nội mạc tử cung tuyến vú + Cùng với loãng xương đột quỵ, ung thư phụ khoa vấn đề nghiêm trọng thời kỳ sau mãn kinh 20 + Trước biểu bất thường quan đích estrogen xảy vào tuổi hậu mãn kinh, cần xác định xem có phải hệ tác động đơn không bị đối kháng estrogen hay không Mãn dục nam II Thuật ngữ “mãn dục nam” để miêu tả suy giảm testosterone theo tuổi tác Tuy nhiên mãn kinh nữ giới mãn dục nam giới lại hoàn toàn khác nhau.Ở nữ giới, khả sinh đẻ kết thúc sản xuất hormone suy giảm đột ngột thời gian ngắn Ở nam giới, sản xuất testosterone hormone khác giảm dần nhiều năm ảnh hưởng khơng thật rõ ràng Nồng độ testosterone suy giảm dần theo thời gian, trung bình 1% năm sau tuổi 30 Ở người nam cao tuổi, biến đổi tự nhiên (lão hóa) thể dẫn đến suy giảm trục đồi – tuyến yên – tinh hoàn với biểu sụt giảm theo tuổi nồng độ testosetrone toàn phần, tự Các thay đổi tiên phát tinh hoàn bao gồm giảm số lượng tế bào Leydig, tăng lipofuscin dư thừa tụt giảm cuối ngừng sản xuất steroid (các androgen), giảm tổng hợp dự trữ testosterone Tăng nồng độ SHBG huyết tuổi cao làm trầm trọng giảm sút testosterone có tác dụng sinh học, giảm tỷ lệ testosterone tự : testosterone toàn phần Mặc dù suy giảm, dự trữ tinh hồn nhìn chung đủ đáp ứng kích thích tầng (GnRH/LH), dẫn đến có chế tiết testosterone Tuy nhiên, biên độ khơng thích hợp xung GnRH LH giảm số lượng hoạt động không đồng neuron chế tiết GnRH, dẫn đến giảm lượng testosterone tiết giảm khả khả dụng hormone 21 Trong tượng suy sinh dục thứ phát tuổi cao này, có giảm khả ức chế feedback Testosterone, trì chế tiết nồng độ cao gonadotropins, tăng thời gian bán hủy LH Người nam >80 tuổi có tượng tăng nồng độ LH, tượng xảy tuổi trung niên, trương lực điều hòa opioid Như với gia tăng tuổi, chức điều khiển phức đồi – tuyến yên lên tinh hoàn chức nội tinh hoàn suy giảm theo Thiếu hụt testosterone (TD : testosterone defficiency) dùng thay cho thuật ngữ cũ suy sinh dục nam, suy sinh dục khởi phát muộn, có tính đặc hiệu cao để phản ánh tình trạng suy giảm testosterone tuổi cao Trong thuật ngữ ‘suy sinh dục’ chức sản xuất testosterone tạo tinh trùng tinh hoàn Thiếu hụt testosterone phản ánh giảm sản xuất testosterone Phần lớn nam giới bị thiếu hụt testosterone tuổi cao khơng có nhu cầu sinh sản nên thuật ngữ phù hợp sử dụng cho chẩn đoán điều trị BMI cao, tăng cân có liên quan đến giảm nồng độ Testosterone Một số trường hợp TD khơng có biểu lâm sàng Ngược lại, số người nam có biểu lâm sàng TD nồng Te bình thường Mặt khác, nồng độ testosterone có khác biệt lớn cá nhân Vì vậy, thiết lập chẩn đốn (và điều trị) TD, cần có phù hợp triệu chứng lâm sàng kết xét nghiệm testosterone 22 ... sau mãn kinh 20 + Trước biểu bất thường quan đích estrogen xảy vào tuổi hậu mãn kinh, cần xác định xem có phải hệ tác động đơn không bị đối kháng estrogen hay không Mãn dục nam II Thuật ngữ ? ?mãn. .. biên độ (nồng độ) chế tiết - Bài tiết Testosterone diễn vào ban đêm giai đoạn đầu dậy thì, sau chế tiết vào ban ngày Thể tích tinh hồn tăng dậy tiến triển Testosterone sản xuất từ tinh hồn có vai... thời kì dậy - Testosterone gây thay đổi quản, gây giọng trầm nam (ở thời điểm mà testosterone chế tiết vào thời gian ban ngày) 4.3 Các yếu tố kiểm sốt khởi phát dậy Trong giai đoạn tiền dậy thì,