BÀI 11 ĐỘNG học và VAI TRÒ của hCG

BÀI 11 ĐỘNG HỌC VÀ VAI TRÒ CỦA hCG A MỤC TIÊU BÀI HỌC Trình bày cấu trúc chế tác dụng hCG; Trình bày vai trò βhCG phát triển giai đoạn sớm thai kỳ; Trình bày động học βhCG thai kỳ bình thường; Trình bày động học βhCG số thai kỳ bất thường I CẤU TRÚC VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA hCG Human Chorionic Gonadotropin (hCG) hormon hướng tuyến sinh dục (gonadotrope), có nguồn gốc chủ yếu từ hội bào nuôi rau thai (chorionic) Một lượng nhỏ hCG sản xuất từ tuyến yên, gan, đại tràng (1) Cấu tạo cấu trúc phân tử hCG hCG glycoprotein chứa 237 amino acids với trọng lượng phân tử 36700 Da Đây hormon có chứa nhiều liên kết carbonhydrate hormon loài người hCG cấu tạo từ tiểu đơn vị α β tiểu đơn vị tổng hợp từ nhóm gene khác nhau, nằm nhiễm sắc thể (NST) khác với biểu gene độc lập Tiểu đơn vị α hCG gồm 92 acid amin mã hóa gene nằm NST số 6, tiểu đơn vị chung cho nhiều hormon glycoprotein khác tuyến yên FSH, LH TSH Tiểu đơn vị β hCG gồm 145 acid amin mã hóa nhiều gene khác NST số 19 có cấu tạo gần giống tiểu đơn vị β LH Người ta tin LH hCG có chung thụ thể (LH – Chorionic Gonadotropin receptor LHCGR) nên có chung tác dụng Hình 1: Cấu trúc phân tử LH hCG Nguồn: Surveen Ghumman (2015), Principles and Practice of Controlled Ovarian Stimulation in ART Tuy nhiên, tiểu đơn vị βhCG có đặc thù, phần kéo dài C tận (C-terminal tail) giúp cho thời gian bán hủy hCG kéo dài so với LH nguyên nhân dẫn đến tác dụng khác LH LHCGR Thời gian bán hủy T/2 hCG khoảng 36 T/2 LH khoảng 20 phút, điều cho phép hCG trì hoạt tính sinh học thời gian dài Hai tiểu đơn vị α β liên kết chặt chẽ với cầu nối polypeptid hCG thể hoạt tính sinh học trạng thái kết hợp đầy đủ Sau tổng hợp riêng rẽ tiểu đơn vị chuyển máy Golgi để lắp ghép thành hCG hoàn chỉnh Tùy theo mức độ biểu khác biệt gene α gene β mà có thành phần dơi không sử dụng lưu hành máu dạng tự do, bất hoạt Các cầu nối polypeptid bị đứt gẫy khiến cho phân tử hCG bị phân ly, thoái giáng tạo thành nhiều dạng hCG khác lưu hành huyết tương, xuất nước tiểu Tùy vào mục đích mà người ta chọn khảo sát dạng hCG huyết hay nước tiểu Hình 2: Cấu trúc trọng lượng phân tử dạng hCG rau thai tiết diện mẫu huyết nước tiểu Nguồn: Cole L Clin Chem 1977 Non-nicked hCG: hCG tồn phần khơng đứt gẫy; nicked hCG: hCG toàn phần đứt gẫy; free α-hCG: α-hCG tự do; free β-hCG: β-hCG tự do; non-nick free β-hCG: β- hCG tự không đứt gẫy; nicked free β-hCG: β-hCG tự do, đứt gẫy, βcore fragment: mảnh vỡ lõi βhCG Pearl: - hCG glycoprotein gốm tiểu đơn vị α β kết hợp với cầu nối polypeptid, có hoạt tính dạng kết hợp - Cấu tạo hCG giống LH, có chung recetor LHCGR, nhiên tiểu đơn vị βhCG có đặc thù, tạo nên đặc tính sinh học cho hCG - T/2 hCG 36 T/2 LH 20 phút Điều cho phép hCG trì hoạt tính sinh học thời gian dài - Phân tử hCG tổn nhiều dạng khác huyết tương nước tiểu, tùy vào mục đích mà người ta lựa chọn khảo sát dạng Cơ chế tác dụng hCG - Thụ thể hCG Tương tự với thụ thể gonadotropin khác, thụ thể hCG thụ thể màng kiểu G protein-coupled receptors (GPCR) GPCR kiểu thụ thể với phần đầu N-tận nằm tế bào, phần thân có dạng rắn bị xun màng nhiều lần phần C tận nằm màng tế bào GPCR, tên gọi nó, tác động cách bắt cặp với G protein, protein nằm lân cận khu vực C-tận GPCR Khi ligand đến gắn vào cấu trúc N tận, gây biến đổi vùng xuyên màng, dẫn đến kích hoạt cấu trúc C-tận Cấu trúc C-tận bị kích hoạt chiêu mộ G protein, G protein bị kích hoạt gây loạt phản ứng bên bào tương Như nói trên, LH hCG chia thụ thể gọi LHCGR Về mặt cấu tạo LHCGR có phần N-tận bên ngồi tế bào lớn (340aa) cho phép thụ thể gắn vào ligand lớn glycoprotein Phần N-tận gắn với hormon tương ứng với exon 10 LHCGR Bình thường exon 10 tạo cấu trúc bậc đầu Ntận cho phép LH hCG gắn vào Tuy nhiên, giải trình tự gen LHCGR cho thấy tổn nhiều biến thể khác receptor này, đột biến exon 10 làm thay đổi cấu trúc bậc N-tận làm cho đầu không nhận diện ligand LH hCG mà gắn với LH hCG Hình 3: Đột biến exon 10 nhận ligand hCG, đột biến gẫy exon 10 tiếp nhận ligan LH Nguồn: Grzesik P Front Endocrinol, 22 September 2015 Hệ gắn với ligand khác nhau, tạo đáp ứng khác Hình 4.-Khi ligand LH, tế bào đáp ứng chủ yếu qua đường PIP3/AKT hay Protein Kinase C/ERK - Khi ligand hCG, tế bào đáp ứng chủ yếu qua AMPc Protein Kinase A ( Nguồn: Janet Choi, Johan Smizt Mol Cell Endocrin March 2014) Do tiểu đơn vị βhCG mã hóa gene khác nên có biến thể khác Các biến thể hCG gây đáp ứng khác gắn vào thụ thể GPCR Pearl: - Thụ thể hCG thụ thể màng kiểu GPCR - hCG LH chia thụ thể LHCGR với vùng N-tận tương hợp cho gắn kết với LH hCG, nhiên đột biến exon làm thay đổi cấu trúc bậc Ntận làm cho GPCR đáp ứng với loại ligand LH hCG từ dẫn đến đáp ứng khác - Các biến thể khác hCG gây đáp ứng khác II VAI TRÒ CỦA βhCG TRONG GIAI ĐOẠN SỚM CỦA THAI KỲ Ngày thứ 10 sau thụ tinh, hội bào nuôi phá vỡ mạch máu xoắn ốc nội mạc, tiếp xúc trực tiếp với máu mẹ, từ sản xuất phân tử hCG vào tuần hoàn mẹ Sự diện hCG chứng diện nguyên bào nuôi, chứng hoạt động làm tổ trứng thụ tinh chứng sinh hóa thai kỳ Khi thai tuần tuổi, hCG sản xuất nguyên bào nuôi hội bào nuôi đến nồng độ hCG đạt đỉnh máu mẹ có hội bào nuôi sản xuất hCG - hCG phản ánh hoạt động nuôi phôi thai Sự diễn biến hCG điểm quan trọng ni có hoạt bất thường cá bệnh lý nuôi - hCG hoạt động tế bào trực tiếp tiếp xúc với nguyên bào nuôi gây thay đổi cấu trúc thành mạch mạch máu xoắn ốc, đảm bảo màng rụng hóa… biến đổi quan trọng phát triển phôi thai ngồi cịn thúc đẩy phát triển chất nội mạc tử cung, tăng tạo mạch để hỗ trợ phôi làm tổ giai đoạn đầu - hCG có hoạt tính hướng sinh dục có cấu tạo giống LH nên thai kỳ, hCG thay LH để đảm nhận nhiệm vụ LH Nếu chu kỳ khơng có thai ly giải hoàng thể bắt đầu xảy vào ngày 11 sau phóng nỗn Trong chu kỳ có thai, có mặt hCG LH giảm sút giúp hồng thể trì phát triển thành hồng thể thai nghén, trì tam cá nguyệt thứ nhất, tiếp tục sản xuất steroid sinh dục, đặc biệt progesteron để trì thai kỳ - Ngoài chức khác hCG biết đến kích thích tuần hồn thai nhi sản xuất testosteron Tại thời điểm thai nhi biệt hóa giới tính, hCG đỉnh LH thúc đẩy tế bào Leydig tổng hợp testosteron để biệt hóa giới tính nam Ngồi ra, người ta tìm thấy thụ thể LH trơn tử cung, hCG kích thích hồng thể sản xuất relaxin giúp giảm co thắt trơn tử cung Pearl: - hCG chứng thượng làm tổ, dấu hiệu có thai sinh hóa - hCG phản ánh hoạt động ni, chất điểm quan trọng có bất thường hoạt ni - hCG có tác động thúc đẩy xâm nhập nguyên bào nuôi tái cấu trúc mạch máu màng rụng - Chức quan trọng hCG đóng vai trị LH cứu hồng thể khỏi chết theo chương trình phát triển trì hồng thể thai nghén tiết steroid để trì thai kỳ III ĐỘNG HỌC CỦA hCG TRONG THAI KỲ BÌNH THƯỜNG Ở thai kỳ bình thường phát βhCG sau đỉnh LH – 10 ngày, tức ngày thứ sau phịng nỗn ngày sau phôi làm tổ kỹ thuật sinh hoạc phân tử Trước tuần thứ 6, nồng độ βhCG tăng gấp đôi ngày đạt đỉnh tuần – 10, vào khoảng 100.00mUI/ml Sau nồng độ βhCG giảm dần đạt cực tiểu thời điểm 16-20 tuần khoảng 5.000 – 10.000mUI/ml giữ ổn định mức đến cuối thai kỳ, sau thời kỳ hậu sản khơng cịn phát βhCG huyết Sự biến đổi βhCG huyết tương mẹ tương ứng với biến đổi βhCG nước tiểu Chú ý thay đổi nồng độ βhCG nước tiểu không phụ thuộc vào thời điểm ngày mà phụ thuộc vào lưu lượng nước tiểu Hình 5: Sự thay đổi nồng độ βhCG thai kì Theo dõi diễn biến nồng độ βhCG dự đốn tình trạng thai bệnh lý thai kỳ Nồng độ βhCG qua cao phản ánh bệnh lý ngun bào ni, tình trạng đa thai, ngược lại βhCG thấp gia tăng không phù hợp với dự đoán gợi ý thai kỳ thất bại sớm kể chửa ngồi tử cung - Thơng thường βhCG đạt mức 1500mUI/ml thấy túi thai buồng tử cung qua đầu dò âm đạo - Khi βhCG 4000 mUI/ml siêu âm thấy hình ảnh phơi thai với hoạt động tim phơi - Khi βhCG đạt mức 5000-6000 mUI/ml nhìn thấy hình ảnh túi thai qua siêu âm đầu dị bụng Một giá trị βhCG đơn lẻ khơng thể xác định tiên lượng tình trạng thai mà phải dựa vào động học βhCG thời gian tăng gấp đôi βhCG huyết mẹ Trong tháng đầu thai kỳ bình thường, βhCG tăng theo hàm số mũ Ở thời điểm trứng thụ tinh đến làm tổ, βhCG tăng gấp đôi từ – ngày, thời điểm tuần βhCG tăng gấp đôi 3- ngày Trong vài tuần đầu thai phát triển bình thường tử cung, 66% trường hợp βhCG tăng gấp đôi ngày không tăng 53% ngày Tuy nhiên dựa vào động học hCG khả tầm soát thai kỳ bất thường bị hạn chế, chửa tử cung Hiện tiến nhận thức chẩn đoán hình ảnh cho phép đưa vào khái niệm phân tích diễn giải kết βhCG huyết – “ NGƯỠNG PHÂN ĐỊNH” Ngưỡng phân định giá trị βhCG mà khơng quan sát hình ảnh thai tử cung siêu âm khơng diện đơn thai sống khỏe mạnh tử cung Ngưỡng βhCG thường dùng 1500-2000 mUI/ml để thấy túi đơn thai tử cung 3000mUI/ml song thai Pearl: - hCG tìm thấy trước chậm kinh, đạt đỉnh sau 8-10 tuần giảm dần - Trong tháng đầu thai kỳ bình thường, βhCG tăng theo hàm số mũ, 66% trường hợp βhCG tăng gấp đôi ngày không tăng 53% ngày - Ngưỡng phân định βhCG thường 1500-2000 mUI/ml để thấy túi đơn thai tử cung 3000mUI/ml song thai Nếu ngưỡng không quan sát hình ảnh thai tử cung siêu âm khơng diện đơn thai sống khỏe mạnh tử cung IV ĐỘNG HỌC βhCG TRONG MỘT SỐ THAI KỲ BẤT THƯỜNG Hình 6: Thay đổi βhCG số thai kì bất thường Hydatidiform mole: Chửa trứng; Etopic Pregnancy: chửa tử cung; Fetal death: thai chết Sảy thai, thai chết lưu: βhCG hội bào nuôi nguyên bào nuôi tiết ra, thể hoạt nuôi, sảy thai thai chết, nuôi sản xuất βhCG, với đào thải βhCG máu khiến nồng độ βhCG huyết giảm dần Sau sảy thai tự nhiên βhCG huyết giảm 21 – 35% ngày Cần lưu ý βhCG thấp (