BÀI 5 sự HÌNH THÀNH và PHÁT TRIỂN của cơ QUAN SINH dục NAM

BÀI SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA CƠ QUAN SINH DỤC NAM A MỤC TIÊU 1.Trình bày đặc điểm nhiễm sắc thể giới tính hình thành giới tính nam Trình bày q trình hình thành phát triển tuyến sinh dục, đường sinh dục quan sinh dục nam giai đoạn chưa biệt hố Trình bày q trình hình thành phát triển tuyến sinh dục, đường sinh dục quan sinh dục nam giai đoạn biệt hố Giải thích chế hình thành số dị tật quan sinh dục nam bất thường trình di cư tinh hồn I NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH VÀ SỰ HÌNH THÀNH GIỚI TÍNH NAM Hình 1: Nhiễm sắc thể giới tính nam Cấu trúc nhiễm sắc thể Y Nhiễm sắc thể Y nhiễm sắc thể nhỏ người, nhỏ nửa kích thước nhiễm sắc thể X Kích thước trung bình ước tính 60 Mb, mang 60 – 70 gen (hình 1) Nhiễm sắc thể Y thuộc nhóm G, tâm đầu, khơng có vệ tinh Về mặt tế bào học, nhiễm sắc thể Y bao gồm hai phần riêng biệt mặt di truyền vùng tương đồng (vùng giả autosome) với X vùng không tương đồng với X (vùng đặc trưng Y) Hình 2: Sơ đồ biểu diễn NST Y Các vùng gen quan trọng nhiễm sắc thể Y 2.1 Vùng tương đồng với nhiễm sắc thể X Vùng gọi vùng giả autosome (pseudoautosomal ) locus vùng trải qua trình ghép cặp trao đổi hai nhiễm sắc thể giới tính trình sinh tinh trùng, giống gen nhiễm sắc thể trao đổi tương đồng Vùng giả autosome chia thành hai vùng: PAR1 PAR2 + PAR1 nằm vùng cuối nhánh ngắn (Yp) PAR2 đầu cánh tay dài (Yq) PAR1 có kích thước 2600kb Vùng coi trơ mặt di truyền đa hình chiều dài quần thể nam khác nhau, bao gồm chủ yếu hai họ trình tự lặp lặp lại cao, DYZ1 DYZ2, chứa khoảng 5000 2000 nhóm Do đó, gen thuộc PAR di truyền theo kiểu gene thuộc nhiễm sắc thể thường Đặc biệt vùng PAR1 cịn có gen SHOX quy định phát triển xương chiều cao người Chức PAR1 bắt cặp trao đổi chéo với NST X trình giảm phân tạo tinh trùng Hình 3: sơ đồ vùng PAR1 PAR2 NST Y + PAR2 đầu cánh tay dài (Yq), có kích thước 320 kb DNA 2.2 Vùng khơng tương đồng: Bao gồm phần cịn lại nhiễm sắc thể Y coi phần đặc trưng nhiễm sắc thể Y Trên vùng khơng có alen tương ứng X, khơng kết hợp lại với nhiễm sắc thể X Mang gen chi phối việc sản xuất yếu tố biệt hóa tinh hoàn, yếu tố trưởng thành hoạt động tinh hoàn Các gen liên quan đến xác định phân biệt giới tính mơ tả hình 84 Hình 4: Các gen Y liên quan đến xác định phân biệt giới tính  Vùng biệt hố tinh hồn TDF ( Testis Determining Factor) bao gồm gen chức sau: Gen SRY : Gen có vị trí vùng đầu mút cánh ngắn nhiễm sắc thể Y (Yp11.3) SRY có exon, mã hoá Protein ngắn (204 aa), gọi SRY SRY xếp vào nhóm HMG -box ( High mobility group) có nhiệm vụ kiểm sốt chuyển mã DNA gen khác Gen SRY có vị trí gần với vùng PAR1 nên khiến dễ bị dịch chuyển sang NST X sau trình tái tổ hợp bất thường Điều đưa lời giải thích cho 80% nam (XX) tỷ lệ nữ (XY) thấp Thật vậy, đột biến xóa locus SRY chiếm 15% số nữ giới (XY) Chức SRY định phát triển mầm sinh dục thành tinh hoàn, ống dẫn tinh, tuyến sinh dục phụ quan sinh dục nam Nếu khơng có mặt SRY, mầm sinh dục phơi phát triển thành buồng trứng, vòi trứng, tử cung, âm đạo quan sinh dục nữ giới Gen SRY thường biểu ngày 41 44 sau thụ tinh người Các gen WT1, SF1, SP1 tham gia vào kích hoạt phiên mã SRY Thông qua protein SRY, gen SRY định hướng cho tuyến sinh dục nam tinh hồn (Hình 85) Khi có mặt SRY, SOX9 bật lên, biểu gen chi phối tinh hoàn bật, giữ trạng thái mở Chức Protein SOX9 giữ cho gen kiểm soát buồng trứng trạng thái tắt, đồng thời gen kiểm sốt tinh hồn trạng thái mở Hình 5: SRY gen chủ yếu tiến trình xác định tuyến sinh dục, tác động trực tiếp hay thông qua hoạt động gen SOX Q trình hình thành tinh hồn từ tuyến sinh dục ngun thuỷ q trình phức tạp, địi hỏi loạt tương tác gen kiện tế bào trực tiếp đến hình thành tinh hoàn từ tuyến sinh dục lưỡng cực Sự tương tác gen q trình hình thành giới tính nam minh hoạ hình 86 Gen Vị trí gen Chức NST Yp11.31 SRY Điều chỉnh SOX9 kích hoạt khác biệt tinh hồn 11p13 WT1 Chịu trách nhiệm việc phát triển hậu thận, mào sinh dục, hình thành tuyến sinh dục trung tính phơi thai Điều hịa phiên mã ổn định sau phiên mã SRY 9q33 SF-1 Tổng hợp steroid, biệt hố mào sinh dục tuyến sinh dục trung tính Xp21.3 DAX-1 Ức chế biệt hố tinh hồn Cần thiết cho phát triển tinh hoàn buồng trứng bình thường 17q24 SOX-9 Kích hoạt phân biệt tinh hoàn điều chỉnh số gen đặc hiệu tinh hoàn 9p24.3 DMRT-1 quan trọng việc xác định giới tính nam Cần có hai gen DMRT1 để phát triển tình (DMRT-2) dục bình thường NRA1 9q33 Điều hồ gen liên quan đến q trình biệt hố giới tính tế bào tuyến thượng thận, WNT-4 1p32 từ 36 Thúc đẩy phát triển giới tính nữ kìm hãm phát triển giới tính nam FGF9 13q Hỗ trợ trì biểu hiên gen SOX9 Bảng 1:Một số gen liên quan đến hình thành giới tính người Q trình xác định giới tính nam thơng qua tương tác với nhiều gen khác định vị thể nhiễm sắc thường thể nhiễm sắc X Ví dụ gen SOX9, gen SF1, gen AMH Ngoài ra, gen DAX1 định vị thể nhiễm sắc X có vai trị phối hợp với gen SRY xác định giới tính nam Các gen liên quan đến hình thành giới tính nam minh hoạ hình 87 Hình 6: Các gen liên quan đến q trình hình thành tinh hồn  Vùng AZF (Azoospermia Factors): Là locus nằm Yq11, có vai trị hồn tất q trình sinh tinh Gồm có tiểu vùng: AZFa( – Mb), AZFb (1 – 3Mb) AZFc (500kb) Các gen AZF tham gia vào giai đoạn khác trình sinh tinh, từ sản sinh giao tử đến biệt hoá trưởng thành giao tử Tuy nhiên vai trị xác gen trình sinh tinh chưa hiểu rõ Các đột biến vi đoạn phát sinh (denovo microdeletions) vùng ảnh hưởng đến chức sinh sản người nam + Vùng AZFa nằm nhánh dài gần tâm nhiễm sắc thể Y Hai gen liên quan đến trình sinh tinh nằm vùng AZFa USP9Y DDX3Y Các đoạn vùng AZFa thường dẫn đến vô tinh hội chứng Stertoli đơn (SCOS) (1) + Vùng AZFb chứa nhiều gen mã hóa cho protein tham gia vào q trình tạo tinh trùng, vùng có mật độ gen cao biểu đặc hiệu tinh hồn Mất đoạn vùng AZFb gây bất thường sinh tinh sinh tinh nửa chừng, hội chứng SCOS hay vô tinh (1) +Vùng AZFc nằm gần vùng dị nhiễm sắc Các đoạn nhỏ vùng AZFc liên quan chủ yếu đến nhóm gen DAZ, CDY1, PRY TTY2 Các gen thuộc vùng AZFc mã hóa cho protein tham gia vào trình tạo tinh (1) +Vùng AZFd nằm vùng AZFc AZFb, vùng nhỏ vùng AZF, chứa trình tự đích (STSs) gồm sY145, sY153, sY152, sY133 Mất đoạn vùng AZFd gây vơ tinh, thiểu tinh nặng bất thường hình thái tinh trùng (1) Hình 7: Sơ đồ locus vùng AZF nhiễm sắc thể Y Vật thể Y Vật thể Y Pearson phát năm 1970 Phần xa tâm nhánh dài nhiễm sắc thể Y bắt màu huỳnh quang quinacrin mạnh nên phát nhuộm gian kỳ Vật thể Y xét nghiệm hầu hết mô; tế bào biêm mạc miệng, tế bào chân tóc, chân râu hay xét nghiệm Nhánh dài nhiễm sắc thể Y đa hình, khoảng 10% người nam có chiều dài nhiễm sắc thể Y dài bình thường tính chất di truyền Tỷ lệ tế bào có vật thể Y thay đổi tuỳ theo mơ quan sát, người bình thường (46, XY), khoảng 70% tế bào niêm mạc miệng có vật thể Y Vật thể Y dùng để chuẩn đốn giới tính II Q TRÌNH HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA TUYẾN SINH DỤC, ĐƯỜNG SINH DỤC VÀ CƠ QUAN SINH DỤC Tuyến sinh dục 1.1.Tuyến sinh dục chưa biệt hoá Ngay trước tế bào sinh dục nguyên thuỷ di chuyển tới mào sinh dục, biểu mô mào sinh dục tăng sinh tế bào biểu mô thâm nhập vào trung mô Tại chúng hình thành số dây tế bào không nhau, gọi dây sinh dục nguyên phát Ở phôi nam nữ, dây sinh dục nguyên phát liên hệ với biểu mô bề mặt; khơng thể phân biệt tuyến sinh dục nam hay nữ Vì vậy, tuyến sinh dục lúc gọi tuyến sinh dục chưa biệt hoá Hình 8: Sự hình thành tuyến sinh dục chưa biệt hóa 1.2 Tinh hồn Nếu phơi nam, tế bào mầm nguyên thuỷ mang NST giới XY Dưới ảnh hưởng NST Y mang mật mã TDF (yếu tố xác định tinh hoàn) dây sinh dục nguyên phát tiếp tục tăng sinh xâm nhập sâu vào vùng tuỷ (của mào sinh dục) để hình thành dây tinh hồn cịn gọi dây tuỷ Vùng rốn tuyến, dây tuỷ hình thành lưới sợi nhỏ, sau chúng sinh ống lưới tinh hồn hay lưới Haller Hình 9: Sự biệt hóa tuyến sinh dục nam Ở thời kỳ sớm, dây tinh hồn (dây tuỷ) khơng cịn liên hệ với biểu mơ bề mặt; sau chúng tách khỏi biểu mô ngăn cách với biểu mô lớp đặc mô liên kết sợi, gọi lớp bao trắng tinh hoàn, nét đặc trưng cấu tạo tinh hoàn Trong tháng thứ 4, dây tuỷ có hình móng ngựa Đầu chúng nối tiếp với lưới tinh hoàn Các dây tuỷ lúc xếp tế bào mầm nguyên thuỷ tế bào (chống đỡ) Sertoli, tế bào sinh từ biểu mô bề mặt tuyến Những tế bào kẽ Leydig có nguồn gốc trung mô mào sinh dục, nằm (dây tuỷ), phát triển sau lúc dây bắt đầu biệt hoá Vào tuần thứ 8, tế bào Leydig bắt đầu sản xuất testosterone, gây ảnh hưởng lên biệt hố giới tính ống sinh dục quan sinh dục theo hướng nam Các dây tuỷ (dây tinh hồn ) tình trạnh đặc tuổi dậy Lúc đó, lịng ống xuất hiện, hình thành ống sinh tinh, thông với ống lưới tinh Ống lưới tinh nhập vào ống tinh hồn ống phần cịn sót lại ống xuất hệ trung thận Ống tinh đoạn nối lưới tinh ống trung thận (ống Wolff) 2 Ống sinh dục 2.1 Thời kỳ chưa biệt hoá Ngay từ sớm, phơi nam phơi nữ có hai cặp ống sinh dục: (a) cặp ống trung thận (ống Wolff), (b) cặp ống cận trung thận (ống Muller) Ống cận trung thận hình thành lõm vào theo chiều dài biểu mô khoang thể mặt trước bên mào niệu - sinh dục Về phía đầu, ống cận trung thận mở vào khoang thể cấu trúc hình phễu Về phía đi, tiên ống chạy mặt bên ống trung thận, sau chạy chéo qua phía bụng nhơ vào hướng phía phơi Hình 10: Sự hình thành cặp ống cận trung thận Cặp ống cận trung thận nhập với đường giữa; lúc đầu cách cách vách, sau hoà nhập tạo thành ống tử cung Đầu cuối ống tử cung nhô vào thành sau xoang niệu - sinh dục Nơi phồng lên, có tên củ cận trung thận củ Muller Ống trung thận mở vào xoang niệu-sinh dục bên củ Muller Thông qua protein SRY, gen định hướng cho tuyến sinh dục tinh hoàn Tinh hoàn sơ khai tiết AMH, AMH hormone định hình đường sinh dục phát triển theo hướng nam 2.2 Ống sinh dục nam -Ảnh hưởng tuyến sinh dục lên biệt hố giới tính nam Chất kìm hãm Muller (tế bào Sertoli) Ống cận trung thận không hoạt động Tinh hồn Testosterone (tế bào Leydig) Ống trung thận bị kích thích (tạo ống dẫn tinh-mào tinh) Dihydro-testosterone kích thích biệt hố quan sinh dục ngồi: dương vật, bìu, tuyến tiền liệt Khi trung thận thoái triển, số ống xuất hình thành mối tiếp xúc với lưới tinh; cuối tạo ống tinh hoàn Các ống xuất dọc theo cực đuôi tinh hồn khơng nối với lưới tinh Phần vết tích chúng họp lại, trở thành thể cận mào tinh hoàn (cơ quan Giraldes) Ống trung thận tồn (trừ phần cực đầu nó, mẩu thừa mào tinh hồn) tạo ống sinh dục Ngay lối vào ống ra, chúng to dài xoắn lại hình thành (ống) mào tinh hồn Từ thân mào tinh tới nụ ngồi túi tinh, ống tinh có áo Tiếp theo túi tinh ống phóng tinh Ống cận trung thận (ống Muller) nam thoái triển, trừ phần cực đầu ống mẩu thừa tinh hồn Sự tiêu biến phần ống chưa biết xác Theo số tác giả, phát triển vào túi bầu dục tuyến tiền liệt, túi thừa nhỏ thành niệu đạo tiền liệt Một số tác giả khác cho cấu trúc tạo thành bao xoang niệu - sinh dục Hình 11: : Sự biệt hóa hệ thống ống sinh dục nam Hình 12: Sơ đồ tác dụng androgen mức tế bào Phức hợp thụ thể testosteron (T) dihydrotestosteron (D) tương tác với ADN, kiểm soát biệt hoá ống Wolff quan sinh dục R :Androgen; R*: phức hợp hormon – thụ thể androgen chuyển dạng Cơ quan sinh dục 3.1 Thời kỳ chưa biệt hoá Trong tuần thứ 3, tế bào trung mơ có nguồn gốc từ vùng đường ngun thuỷ di trú quanh màng nhớp, tạo cặp nếp ổ nhớp phía đầu màng nhớp Hai nếp nhập lại tạo củ sinh dục Củ Nếp nhớp- Mµng sinh dục niƯu dơc SD Mµng niƯu SD tiêu Màng HM Gờ môi-bìu Hỡnh 13; S hỡnh thành quan sinh dục ngồi chưa biệt hóa Trong tuần thứ 6, màng nhớp chia thành màng niệu sinh dục màng hậu môn; nếp ổ nhớp chia thành nếp niệu đạo phía trước nếp hậu mơn phía sau Trong lúc ấy, xuất cặp lồi sinh dục bên nếp niệu đạo Ở phôi nam, cặp lồi tạo nên lồi bìu; phơi nữ mơi lớn Tuy vậy, tới cuối tuần thứ chưa phân biệt phơi nam, phơi nữ 3.2 Cơ quan sinh dục ngồi nam Sự phát triển quan sinh dục nam chịu ảnh hưởng androgen tinh hoàn thai tiết Củ sinh dục dài trở thành dương vật Trong dài ra, dương vật kéo nếp niệu đạo phía trước tạo thành bên rãnh niệu đạo Rãnh niệu đạo lan dọc phía đuôi dương vật, không lan tới quy đầu Biểu mơ lợp rãnh niệu đạo có nguồn gốc nội mơ tạo niệu đạo Hình 14: Sự biệt hóa thành quan sinh dục ngồi nam Cuối tháng thứ 3, hai nếp niệu đạo hoà nhập, khép hoàn toàn niệu đạo thành ống niệu đạo dương vật Ống không lan tới đầu dương vật Phần cuối niệu đạo hình thành tháng thứ 4, tế bào ngoại bì từ đầu quy đầu xâm nhập vào tạo dây biểu mơ ngắn Dây sau tạo lịng rỗng để hình thành ống niệu đạo ngồi vĩnh viễn Hình 15: Sự hình thành ống niệu đạo 3.3 Bất thường bẩm sinh quan sinh dục nam 3.3.1 Tật lỗ đái thấp Nếu nếp niệu đạo bị lỗi hồ nhập, lỗ niệu đạo mở bất thường dọc phía dương vật, thường hay gặp ở: gần quy đầu, dọc theo đường giữa, gần gốc dương vật Hiếm gặp trường hợp ống niệu đạo nằm dọc đường bìu Nếu nếp niệu đạo khơng khép hoàn toàn, xuất khe rộng dọc tồn chiều dài dương vật bìu Hai lồi bìu khép giống mơi lớn Hình 16: Dị tật lỗ đái thấp 3.3.2 Tật lỗ niệu đạo mở Ở tật này, ống niệu đạo xuất thành lưng dương vật Thay phát triển mép đầu màng nhớp, củ sinh dục hình thành vùng vách niệu-trực tràng Như vậy, phần màng nhớp lúc xuất phía đầu củ sinh dục, màng thủng, nơi thoát xoang niệu-sinh dục lại nằm phía đầu dương vật Có trường hợp, hai bờ củ sinh dục khơng hồ nhập hồn tồn, dương vật bị tách đơi Hình 17: Dị tật lỗ niệu đạo mở 3.3.3 Chứng lộn bàng quang Chứng bàng quang lạc chỗ hay chứng lộn bàng quang thường gặp kèm với tật lỗ niệu đạo mở trên, thành sau bàng quang lộ phía ngồi Bình thường, thành bụng phía trước bàng quang, hình thành từ trung mơ đường ngun thuỷ, chúng xâm nhập quanh màng nhớp Khi di cư khơng xuất hiện, màng nhớp tiêu lan phía đầu xa bình thường, chứng lộn bàng quang xuất Có thể nhìn thấy mặt sau bàng quang, niệu quản niệu đạo bề mặt thể Sự di cư tinh hồn xuống bìu Khoảng cuối tháng thứ 2, tinh hoàn trung thận gắn vào thành bụng sau mạc treo niệu sinh dục Khi trung thận thoái triển mạc treo mạc treo tuyến sinh dục Về phía phơi, mạc treo trở thành dây chằng sinh dục Trước tinh hoàn di chuyển xuống thấp, dải trung mô tận vùng bẹn, chéo bụng Về sau, tinh hoàn bắt đầu hạ xuống phía vịng bẹn, phần ngồi bụng dây chằng hình thành phát triển vào vùng bẹn hướng phía lồi bìu Khi tinh hồn qua ống bẹn, phần ổ bụng tiếp xúc với đáy bìu (bình thường dây chằng hình thành nữ, tồn dạng cấu phơi thai) Hình 18: Q trình di cư tinh hồn xuống bìu Yếu tố kiểm sốt di chuyển xuống bìu tinh hồn cịn chưa biết đầy đủ Dù sao, dây chằng xuất phần ổ bụng tạo di cư bên ổ bụng; áp lực bên ổ bụng tăng lên tạng ổ bụng lớn lên, làm cho tinh hoàn chui qua ống bẹn; phát triển dây chằng phần ổ bụng làm tinh hồn hồn tồn nằm bìu Q trình tinh hoàn di chuyển chắn chịu ảnh hưởng hocmon,có thể androgen MIS Khi tinh hồn di chuyển xuống thấp, cấp máu cho tinh hoàn từ động mạch chủ trì, mạch máu dài từ vùng xuất phát thắt lưng tới tinh hồn bìu Khơng phụ thuộc vào di chuyển tinh hoàn, màng bụng khoang thể nhô bên đường vào thành ổ bụng Phần nhô màng bụng theo đường dây chằng bìu vào lồi bìu, gọi ống phúc tinh mạc Do ống phúc tinh mạc với lớp cân thành thể phần nhơ vào lồi bìu, tạo thành ống bẹn Hình 19: : Ống phúc tinh mạc Tinh hoàn hạ xuống chui qua lỗ bẹn qua mép xương mu vào lồi bìu vào thời gian trẻ đời Tinh hoàn che phủ nếp gấp ống phúc tinh mạc Lớp màng bụng phủ tinh hoàn gọi tạng phúc tinh mạc Ống hẹp nối lòng ống phúc tinh mạc với khoang bụng bị xoá vào lúc sinh thời gian ngắn sau Ngồi lớp màng bụng che phủ sinh từ ống phúc tinh mạc, tinh hồn cịn bao lớp sinh từ thành bụng trước chúng di chuyển qua Vì thế, cân ngang tạo mạc tinh trong; chéo bụng sinh cân; chéo bụng thành mạc tinh Hình 20: Cấu tạo thành ống bẹn 1.Phúc mạc Mạc ngang Cơ ngang bụng Cơ chéo bụng trong; Cơ chéo bụng Dây chằng tuyến sinh dục Thốt vị bẹn bẩm sinh Bình thường trẻ sau tuổi, đường thông khoang thể ống phúc tinh mạc bìu bị đóng lại Nếu đường thơng tồn tại, quai ruột non qua xuống bìu gây vị bẹn bẩm sinh Có đường thơng bị lấp khơng bình thường hoàn toàn, để lại nang nhỏ dọc đường Các nang tiết dịch, nguyên nhân gây chứng tràn dịch tinh mạc Chứng tinh hồn ẩn hay tinh hồn khơng xuống bìu Vào lúc sinh, tuỳ cá thể, tinh hồn xuống tới bìu Trong số trường hợp, hai tinh hồn cịn khung chậu có ống phúc tinh mạc tuổi dậy thì, sau xuống tồn khơng rõ ràng vị trí khơng bình thường Đây gọi chứng tinh hoàn ẩn, thiếu androgen 22 ... HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA TUYẾN SINH DỤC, ĐƯỜNG SINH DỤC VÀ CƠ QUAN SINH DỤC Tuyến sinh dục 1.1.Tuyến sinh dục chưa biệt hoá Ngay trước tế bào sinh dục nguyên thuỷ di chuyển tới mào sinh dục, ... lồi sinh dục bên nếp niệu đạo Ở phôi nam, cặp lồi tạo nên lồi bìu; phơi nữ môi lớn Tuy vậy, tới cuối tuần thứ chưa phân biệt phôi nam, phôi nữ 3.2 Cơ quan sinh dục nam Sự phát triển quan sinh dục. .. tuyến sinh dục tinh hoàn Tinh hoàn sơ khai tiết AMH, AMH hormone định hình đường sinh dục phát triển theo hướng nam 2.2 Ống sinh dục nam -Ảnh hưởng tuyến sinh dục lên biệt hố giới tính nam Chất