Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 CÁC RỐI LOẠN CẦM MÁU CƠ BẢN MỤC TIÊU HỌC TẬP Giải thích nguyên nhân gây tình trạng tăng đơng Giải thích ngun nhân gây tình trạng giảm đơng Giải thích chế tác dụng thuốc antivitamin K (AVK), heparin, aspirin Áp dụng phân tích số tình bệnh lý tăng đông, giảm đông hay gặp lâm sàng NỘI DUNG Tình trạng tăng đơng (Hypercoagulability status) Có thể tăng hoạt động tiểu cầu; tăng hoạt động yếu tố đông máu; tăng hoạt động đồng loạt tiểu cầu yếu tố đông máu 1.1 Tăng hoạt động đồng loạt tiểu cầu yếu tố đông máu Gặp đông máu lan tỏa (Disseminated intravascular clotting, DIC) Triệu chứng hay gặp bệnh nhân bị chảy máy không cầm lại mà chế yếu tố đông máu bị tiêu thụ mức, đến cạn kiệt Trong đa số trường hợp, hội chứng bắt đầu hoạt hóa tiểu cầu phạm vi tồn thân Chúng bám vách đến mức làm số lượng máu giảm tụt hẫng Đồng thời, yếu tố đông máu bị hoạt hóa theo, với cường độ cao, để tạo hậu quả: (1) Tạo vô số cục đông vi thể khắp thể, đẩy hầu hết mơ quan vào tình trạng thiếu oxy nặng nề (2) Sự tiêu thụ yếu tố đông máu mao mạch lớn khiến nồng độ chúng máu toàn thân giảm làm máu trở nên khó đơng xuất huyết Do chế nên loại xuất huyết làm ngừng heparin (3) Hệ plasminogen bị lôi kéo vào làm cho nhiều cục máu đông bị tiêu cấp diễn mà hậu sản phẩm tiêu hủy fibrin tăng vọt máu, Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 với mảnh vỡ hồng cầu (từ cục đơng phóng ra) Cũng vậy, trước người xếp DIC vào nhóm bệnh tiêu fibrin cấp diễn, biết hậu DIC luôn thứ phát, nhiều chế dẫn tới: Sự đưa vào máu lượng lớn thromboplastin mô (trong vết thương dập nát rộng, bỏng rộng, can thiệp ngoại khoa rộng ), độc tố số virus vi khuẩn gram âm (sốc nhiễm khuẩn, sốt xuất huyết), hủy hoại rộng (nhiễm độc thai, lupus nặng, ung thư giai đoạn muộn ) 1.2 Tăng hoạt động tiểu cầu Về chế, thường rối loạn dòng chảy mạch tổn thương nội mạc Đó điều kiện thuận lợi để tiểu cầu bám dính ngưng tập đồng thời hoạt hóa chế đơng máu nội Một số trường hợp: Trong xơ vữa động mạch mảng xơ vữa vừa cản trở làm rối loạn dòng chảy, lại vừa nơi hấp dẫn tiểu cầu bám vào Hậu gây huyết khối chỗ; mặt khác tiểu cầu sản xuất yếu tố tăng trưởng trơn lại làm vách mạch nơi xơ vữa dày lên, thu hẹp lòng mạch gây rối loạn dịng chảy chỗ để tiểu cầu có điều kiện bám dính Trong bệnh van tim lắp van tim nhân tạo xảy tình trạng tương tự Tổn thương thành mạch (do nghiện thuốc lá, tăng cholesterol – huyết, bệnh tiểu đường, phản ứng bệnh lý hệ miễn dịch, thiếu oxy chỗ ) gây bám dính hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến khởi phát đường nội để đưa đến huyết khối Trường hợp tắc mạch bệnh nhân bất động lâu giường có chế tương tự Bệnh nhân cố định chi gẫy xương đùi bất động lâu giường tạo huyết khối tĩnh mạch đùi, bong gây biến chứng phổi Bệnh nhân sau cắt lách dễ bị huyết khối tăng số lượng chức tiểu cầu, giống phụ nữ sau đẻ khó (chưa rõ chế) Tăng hoạt động tiểu cầu hay đôi với tăng hoạt động yếu tố đơng máu (xem phía dưới) Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 1.3 Tăng hoạt động yếu tố đông máu Hay gặp ứ trệ tuần hoàn kéo dài, thể bất động lâu Nồng độ yếu tố đông máu tăng lên vùng ứ trệ hậu thoát nước khỏi thành mạch (do áp lực thủy tĩnh hay thiếu oxy) chúng bị hoạt hóa, tiểu cầu có điều kiện bám vào nội mạc (máu chảy chậm, nội mạc thay đổi thiếu oxy) Cũng vậy, huyết khối hay hình thành tĩnh mạch động mạch Các chất tránh thai chứa hormon nữ có tác dụng hoạt hóa yếu tố đông máu, 35 tuổi nghiện thuốc Tình trạng giảm đơng (Hypocoagulality) Hội chứng chảy máu phát sinh theo chế chủ yếu: thiếu vài yếu tố đông máu huyết tương , bệnh lý tiểu cầu, thừa chất khơng đơng kích hoạt hệ tiêu fibrin 2.1 Giảm đông giảm hoạt động tiểu cầu 2.1.1 Do giảm số lượng tiểu cầu Giảm tiểu cầu triệu chứng hay thứ phát (số lượng tiểu cầu 100000/mm3 gặp bệnh có lách to (nhiễm ký sinh trùng sốt rét, Dengue…), bệnh bạch cầu, suy tuỷ, thiếu máu không hồi phục, cường lách (hủy nhiều tiểu cầu), nhiễm độc số hóa chất thuốc Giảm tiểu cầu nguyên phát: Bệnh có diễn biến kéo dài ngun nhân bệnh sinh cịn có điểm chưa sáng tỏ, tiểu cầu giảm tới 3000/mm3 Giảm tiểu cầu miễn dịch có kháng thể kháng tiểu cầu, phát biện pháp ngưng kết có mặt bổ thể, Boyden ngưng kết hồng cầu thụ động (các hồng cầu gắn thính chất tiểu cầu ngưng kết tiếp xúc với huyết có kháng thể kháng tiểu cầu) Có thể gặp truyền máu nhiều lần, bệnh xuất trẻ sơ sinh (mẹ bị bệnh, có kháng thể tự sinh)… Trong bệnh giảm tới số lượng tiểu cầu chủ yếu giảm chất lượng tiểu cầu (nhiều tiểu cầu non, cấu trúc, kết lại chuỗi…) 2.1.2 Do giảm chất lượng tiểu cầu Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 Do số lượng tiểu cầu bình thường, quan sát hình ảnh bất thường tiểu cầu Về xét nghiệm thấy thời gian chảy máu kéo dài cục máu co chậm Điển hình bệnh có tên Glanzmann (Glanzmann’s thrombasthenia disease): di truyền gen lặn, tiểu cầu khả bám dính, ngưng tập xử lý với ADP collagen Trong bệnh von Willibrand, khả bám dính tiểu cầu suy giảm rõ rệt 2.2 Giảm số lượng chức yếu tố đông máu 2.2.1 Do di truyền Đáng lưu ý bệnh Hemophilia Dạng cổ điện hemophilia A thiếu bẩm sinh yếu tố VIII Gen tổng hợp nằm nhiễm sắc thể X, bệnh nam giới mẹ truyền sang Mức độ nặng tùy thuộc vào nồng độ yếu tố VIII máu bệnh nhân Thể nhẹ không chảy máu tự phát, chảy kéo dài có vết thương nhẹ (đứt tay, nhổ răng) Thể nặng chảy máu va đập (vết bầm tím) chảy máu nguy hiểm có vết thương phẫu thuật, kể chảy máu tự phát Dạng Hemophilia thiếu bẩm sinh yếu tố IX gọi hemophilia B, di truyền lặn me truyền cho trai, với biểu nhẹ dạng A 2.2.2 Do suy giảm tổng hợp Gặp suy gan, gan tổng hợp đa số yếu tố đông máu Dễ chảy máu biến chứng suy gan Thiếu vitamin K làm gan giảm ngừng sản xuất số yếu tố đông máu, trước hết prothrombin, yếu tố VII, IX, X Triệu chứng bệnh thiếu vitamin K chảy máu tự phát 2.2.3 Do tiêu thụ mức Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 Gặp hội chứng đơng máu nội mạch lan tỏa (DIC) nói Sự tiêu thụ để hình thành vơ số cục đông vi thể làm cho thể cạn kiệt yếu tố đông máu tiểu cầu, đưa đến chảy máu thứ phát 2.2.4 Do thuốc chống đông Nhiều chất chống đông sử dụng thuốc nhằm khắc phục tình trạng tăng đơng bệnh lý (ví dụ, chữa phòng huyết khối) Hay dùng aspirin ( thuốc chế: ngăn cản ngưng tập tiểu cầu), heparin (ngăn thrombin) coumarin (biệt dược warfarin; tác dụng ngăn tổng hợp yếu tố VIII, IX, X gan) Cần có theo dõi chặt chẽ xét nghiệm để khỏi chuyển sang tình trạng giảm đơng bệnh lý Thừa heparin điều trị liều, tăng heparin tự bệnh phóng xạ, sốc mẫn… Can thiệp phẫu thuật tổn thương rộng tổ chức (phổi, cổ tử cung, tuyến tiền liệt,…) gây tăng giải phóng men fibrinnokinase dẫn tới tăng hoạt hố plasmin chảy máu khơng cầm 2.3 Chảy máu rối loạn thành mạch Thành mạch có vai trị khu trú máu mạch, khơng kể tổn thương làm máu ngồi, cịn có nhiều trường hợp bẩm sinh hay mắc phải làm chức Bệnh di truyền gây chảy máu mao mạch tự nhiên có tên “xuất huyết dãn mao mạch” (hemorragic telangiectasia) ví dụ Bênh Scholein – Henoch đến coi mẫn thành mạch, gây xuất huyết da Cịn đốm xuất huyết người già suy thối tự nhiên mao mạch tiểu cầu yếu tố đơng máu tương đối bình thường Trường hợp thiếu vitamin C gây chảy máu mao mạch số vị trí thể (niêm mạc miệng, mũi, chân răng) Chỉ quy chế cho thành mạch xuất huyết với dấu hiệu dây thắt dương tính, tiểu cầu yếu tố đơng máu bình thường Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 Một số thuốc điều trị tình trạng tăng đơng 3.1 Thuốc chống đơng kháng vitamin K Thuốc chống đông kháng vitamin K: antivitamin K (AVK) Nǎm 1924, dicumarol xác định tác nhân gây chảy máu gia súc ǎn cỏ ba bị thối Nǎm 1948, dẫn xuất coumarin warfarin tổng hợp để làm chất diệt loài gặm nhấm Từ dẫn xuất dicumarol người ta tổng hợp phát nhiều thuốc Hiện nay, nhóm có dẫn xuất là: Dẫn xuất 4- hydroxycoumarin có: warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol, dicoumarol, coumetarol, tromexan Dẫn xuất indadion có: phenylindadion, clophenindion 3.1.1 Cơ chế tác dụng Dẫn xuất coumarin indandion có cấu trúc gần giống vitamin K Nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid- reductase, làm cản trở khử vitamin K- epoxid thành vitamin K cần thiết cho carboxyl hóa tiền yếu tố đông máu xúc tác carboxylase thành yếu tố đông máu II, VII, IX X.Vì thế, thuốc nhóm cịn gọi thuốc kháng vitamin K Hình 1: chế tác dụng thuốc chống đông kháng vitamin K 3.1.2 Tác dụng không mong muốn - Liều cao, kéo dài: rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết - Dị ứng - Rụng tóc Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 - Viêm gan, thận - Tăng bạch cầu ưa acid, lại giảm bạch cầu hạt - Nước tiểu đỏ màu da cam - Độc tính với bào thai, hoại tử da theo chế dị ứng 3.2 Thuốc chống đông ức chế tác dụng yếu tố đông máu 3.2.1 Heparin Heparin cịn gọi heparin khơng phân đoạn (Unfractionated Heparin- UFH) Heparin tìm thấy năm 1916 McLean, có nhiều gan nên đặt tên heparin Ngoài gan ra, heparin cịn tìm thấy thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột Hiện nay, heparin chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn phổi trâu, bò bán tổng hợp 3.2.1.1 Tác dụng chế tác dụng *Chống đơng máu: Bình thường antithrombin III huyết tương phản ứng chậm với thrombin yếu tố đơng máu IX, X, XI, XII hoạt hóa làm tác dụng yếu tố Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III Phức hợp heparin- antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng antithrombin thrombin; antithrombin với yếu tố IX, X, XI XII (lên 1000 lần) Hậu quả, yếu tố chống đơng đạt hoạt hóa hiệu lực nhanh, khả chuyển fibrinogen thành fibrin Nhờ tích điện âm có chứa gốc sulfat nên heparin làm biến dạng thrombin prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin * Chống đơng vón tiểu cầu: Do kích thích tổng hợp tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ chức (t- PA) * Hạ lipoprotein máu: Đặc biệt triglycerid giải phóng lipase giúp thuỷ phân triglycerid thành acid béo glycerol Tác dụng xuất liều thấp liều Các rối loạn cầm máu Trường Đại học Y Dược Hải phòng Module: Huyết học CTĐTY khoa dựa lực Sinh lý bệnh- Dược lý, BG.11 có tác dụng chống đơng máu Có tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) ngừng heparin * Tăng tác dụng yếu tố phát triển ngun bào sợi có tính acid base (aFGF bFGF) Làm tăng phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào trơn, tế bào trung mô gây tân tạo mạch 3.2.1.2 Tác dụng không mong muốn - Chảy máu: chảy máu tiêu hóa, chảy máu khớp, đái máu sau tiêm 7-17 ngày, hồi phục ngừng thuốc (1- 5% bệnh nhân) - Giảm tiểu cầu heparin (tiểu cầu giảm