Ung thư phổi (UTP) là gánh nặng cho y tế toàn cầu. Số bệnh nhân chết vì UTP mỗi năm nhiều hơn tổng số chết vì ung thư đại tràng, vú và tiền liệt tuyến. Ở Mỹ, 14% ung thư mới được chẩn đoán là UTP, ở Việt Nam là 12%, trong đó 90% là NSCLC.
DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng VAI TRÒ CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU PD-1/PD-L1 TRONG UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ (NSCLC) Nguyễn Thị Phụng1 TÓM TẮT Ung thư phổi (UTP) gánh nặng cho y tế toàn cầu Số bệnh nhân chết UTP năm nhiều tổng số chết ung thư đại tràng, vú tiền liệt tuyến Ở Mỹ, 14% ung thư chẩn đoán UTP, Việt Nam 12%, 90% NSCLC Đa phần bệnh nhân UTP chẩn đốn giai đoạn muộn tỉ lệ sống sau năm thấp: giai đoạn IIIB 5%, IV 1% Gần đây, nghiên cứu đường tín hiệu tế bào với liệu pháp nhắm trúng đích ung thư mang đến lợi ích sống cịn so với hóa trị Sự bùng nổ nghiên cứu liệu pháp miễn dịch ung thư (IO: Immuno Oncology) năm gần tạo bước tiến chẩn đoán điều trị ung thư nói chung; chẩn đốn điều trị NSCLC nói riêng Sự phát đường tín hiệu PD-1/PD-L1 sau thuốc kháng PD-1/PD-L1 chứng minh hiệu lâm sàng vượt trội Hiện nay, kháng PD-1/PDL-1 định bước 1, bước 2; đơn trị kết hợp hóa trị chuẩn NSCLC tùy theo bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-L1 tế bào khối bướu Xét nghiệm hóa mô miễn dịch PD-L1 khuyến cáo thường quy NSCLC Từ khóa: UTPKTBN, PD-L1, liệu pháp miễn dịch ung thư SUMMARY THE ROLE OF PD-1/PD-L1 SIGNAL PATHWAY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) Lung cancer is a medical burden for global health The number of patients dying from lung cancer each year is more than the total death from colorectal cancer, breast and prostate cancer In the United States, 14% of new cancers are diagnosed with lung cancer In Vietnam, this figure is 12%, of which # 90% is non-small cell lung cancer (NSCLC) Most patients with lung cancer are diagnosed at late stage so the survival rate after years is very low: Stage IIIB 5%, IV is 1% Recent studies of cell signaling pathways with targeted therapy in cancer have yielded more survival benefits than chemotherapy The boom in cancer immunology research (IO: Immuno Oncology) in recent years has created a new step in the diagnosis and treatment of cancer in general and in the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer in particular The detection of PD-1 / PD-L1 signaling pathways and subsequently of PD-1 / PD-L1 checkpoint inhibitors have demonstrated superior clinical efficacy in comparison to standard chemotherapy Currently, PD-1 / PD-L1 checkpoint inhibitorswere approved in first line and second line, monotherapy or in combination with chemotherapy in non-small cell lung cancer according to the expression of PD-L1 in the tumor cells The immunohistochemistry of PD-L1 is routinely recommended in NSCLC Key words: NSCLC, PD-L1, Immuno Oncology (IO) Số 109 (Tháng 07/2019) Y HỌC LÂM SÀNG DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng TỔNG QUAN Ung thư phổi (UTP) loại ung thư thường gặp số mắc năm ngày gia tăng NSCLC nhóm mơ bệnh học thường gặp loại mô bệnh học UTP, chiếm từ 80-85% NSCLC thường gặp tuổi trung niên hơn, loại tế bào tuyến thường gặp tế bào vảy, tế bào lớn [1] Nhiều nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân khơng tỉ lệ mắc cao mà cịn nhạy hóa xạ trị gần biến đổi mặt tế bào phát nhờ phát triển bùng nổ kỹ thuật sinh học phân tử mang đến nhiều hội lựa chọn điều trị cho bệnh nhân NSCLC lựa chọn điều trị hiệu Mối liên quan biến đổi tăng PDL1 nhóm bệnh nhân kháng TKIs hóa trị cơng bố [3], [5], [7], [8], [9] Liệu pháp miễn dịch thực bước đột phá kết nghiên cứu KEYNOTE-24 khuyến cáo miễn dịch liệu 1.2 Khái niệm miễn dịch ung thư vai trò đường tín hiệu PD-1/PD-L1 Giả thiết hình thành miễn dịch tế bào khối bướu BS Cohen phát từ 1890 Mãi đến năm 1990 - 1992, GS Tasuku Honjo (Nhật) James Allison (Mỹ) tìm điểm 10 Y HỌC LÂM SÀNG Số 109 (Tháng 07/2019) pháp định bước “chuẩn mực mới” bênh nhân NSCLC Vai trò đường tín hiệu PD-1/PD-L1 NSCLC 1.1 Khái niệm PD-1/PD-L1 PD-1: (Programmed cell death protein 1) cịn có tên khác CD279: thụ thể màng tế bào, tổng hợp gien PCCD1 nằm nhiễm sắc thể số 2, gắn với thụ thể: PD-L1 PDL2 tạo phức hợp PD-1/PD-L1 PD-1/PD-L2 PD-L1: (Programmed cell death ligand 1) cịn có tên khác CD274: thụ thể màng tế bào, tổng hợp gien CD274 nằm nhiễm sắc thể số 9, gắn với PD-1 tạo phức hợp PD-1/PD-L1 Phức hợp PD-1/PD-L1 hoạt hóa gây tác động kép: gây chết tự nhiên Lympho T hoạt hóa kháng nguyên giảm chết tự nhiên Lympho T điều hịa kiểm sốt miễn dịch PD-1/PD-L1 CTLA-4, cơng trình nghiên cứu đạt giải Nobel Y học Sinh lý năm 2018 Sự phát gien CTLA-4 gien PD-1 hay gọi gien quy định chết theo chương trình tế bào mở “kỷ nguyên mới” điều trị ung thư, không riêng DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng NSCLC; bước phát triển quan trọng trình bày “sự chuyển đổi mơ hình chiến chống ung thư” kể từ đây, điều trị khơng cịn nhắm vào tế bào ung thư mà sửa chữa hệ miễn dịch Thơng qua tương tác PD-1/PD-L1 tế bào ung thư trốn thoát phát tiêu diệt hệ miễn dịch Phức hợp gây chết tự nhiên Lympho T hoạt hóa kháng nguyên giảm chết tự nhiên Lympho T điều hịa Nói cách khác, gây ức chế hoạt động Lym T, gây giảm sản xuất Cytokine (INF-g, IL-2) giảm tăng sinh giảm hoạt động độc tế bào Về đặc điểm lâm sàng bệnh nhân NSCLC có biểu PD-L1 khơng có đặc biệt so với đột biến khác Tuy nhiên, có biểu PDL1 dương, tùy biểu đột biến khác, tiên lượng cho bệnh nhân NSCLC khác Các nghiên cứu mối liên quan PDL1 EGFR, giá trị tiên lượng PD-L1 NSCLC điều trị với EGFR-TKIs quan tâm nhiều[3].Trong nghiên cứu “Mối liên quan biểu PD-L1 với hoạt hóa đột biến EGFR mẫu UTP” cho thấy biểu PD-L1 tế bào khối bướu cao phụ nữ so với nam giới; người không hút thuốc so với người hút thuốc lá; bệnh nhân ung thư tế bào tuyến so với ung thư tế bào vảy [2] Có mối tương quan có ý nghĩa thống kê biểu PD-1 khối u trạng thái KRAS (P = 0,043), với tỷ lệ đột biến cao bệnh nhân biểu PD-1 thấp Tương tự với EGFR tỷ lệ đột biến cao bệnh nhân có biểu PD-L1 thấp hơn, (P = 0,012) [2],[6] Thời gian sống cịn tồn (OS) bệnh nhân bị đột biến EGFR dài đáng kể so với người đột biến EGFR Ngược lại, OS bệnh nhân có biểu PD-L1 thấp dài đáng kể so với người có biểu PD-L1 cao tế bào khối bướu Nghiên cứu tìm thấy mối liên hệ “âm tính” biểu PD-L1 tế bào khối bướu trạng thái EGFR bị đột biến, biểu PD-1 tế bào khối bướu trạng thái KRAS bị đột biến [3] Như vậy, ức chế PD-1 PD- L1 giải phóng Lympho T, bộc lộ tác dụng kháng u hiệu 1.3 Đặc điểm lâm sàng NSCLC có biểu PD-1/PD-L1 liên quan với đột biến khác Xét nghiệm chẩn đốn PD-L1 - Hóa mơ miễn dịch phương pháp xác định diện PD-L1 tế bào khối bướu - Tỉ lệ biểu PD-L1 NSCLC dao động từ 35 đến 95% [4] Số 109 (Tháng 07/2019) Y HỌC LÂM SÀNG 11 DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng Chọn lựa điều trị NSCLC dựa vào biểu PD-L1 hướng tiếp cận điều trị Nghiên cứu KEYNOTE 10 cho điều trị miễn dịch bước Pembrolizumab so sánh với Docetaxel rằng: liều lượng Pembrolizumab, thời gian sống cịn tồn nhóm có PD-L1 > 50% nhóm PD-L1 1-49% khác biệt có ý nghĩa thống kê, từ 14.9 tháng so với 10,4 tháng (liều 2mg/kg) 17.3 tháng so với 12.7 tháng (liều 10mg/kg); so với Docetaxel, Pembrolizumab chứng minh hiệu lâm sàng vượt trội, từ tháng so với 14 17 tháng OS đơn vị liều Nghiên cứu KEYNOTE 24 thực 16 quốc gia, 142 trung tâm nghiên cứu khắp Châu lục, cho điều trị bước Pembrolizumab bệnh nhân NSCLC có biểu PD-L1 cao > 50% tế bào khối bướu Kết nghiên cứu suốt thời gian theo dõi chứng tỏ lợi ích vượt trội so với hóa trị chuẩn PFS OS Kết cuối công bố làm thay đổi quan điểm liệu pháp miễn dịch điều trị UTP ngày nay, “phối hợp miễn dịch, chuẩn mực điều trị NSCLC”, mở kỷ nguyên điều trị, không nhắm vào khối u mà trọng tâm sửa chữa hệ miễn dịch chống bướu Kết luận Việc tìm gien PD-1 đường tín hiệu PD-1/PD-L1 mang đến hội cho bệnh nhân NSCLC Tùy theo bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1/PD-L1 gien đột biến mà liệu pháp miễn dịch chọn lựa điều trị bước 1,2- đơn độc hay phối hợp hóa trị chuẩn Xét nghiệm PDL1 trở nên thường quy nhiều nghiên cứu RCT chứng minh liệu pháp miễn dịch mang đến cho bệnh nhân NSCLC hiệu điều trị vượt trội OS PFS, đồng thời chất lượng sống tốt TÀI LIỆU THAM KHẢO Anita M., S D., Rose M (2015) EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII) Am J Cancer Res., 5, 2892–2911 Azuma, K., Ota, K., Kawahara, A., Hattori, S., Iwama, E., Harada, T., Okamoto, I (2014) Association of PD-L1 overexpression with activating EGFR mutations in surgically resected nonsmall-cell lung cancer Ann Oncol, 25(10), 1935-1940 doi:10.1093/annonc/mdu242 Chen, N., Fang, W., Zhan, J., Hong, S., Tang, Y., Kang, S., Zhang, L (2015) Upregulation of PD-L1 by EGFR Activation Mediates the Immune Escape in EGFR- Driven NSCLC: Implication for Optional Immune Targeted Therapy for NSCLC Patients with EGFR Mutation J Thorac Oncol, 10(6), 910-923 doi:10.1097/jto.0000000000000500 D’Incecco A., A M., Ludovini V., et al (2015) “PD-1 and PD-L1 expression in molecularly selected non-small-cell lung cancer patients” Br J Cancer, 112, pp 95-102 12 Y HỌC LÂM SÀNG Số 109 (Tháng 07/2019) DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng Gainor, J F., Shaw, A T., Sequist, L V., Fu, X., Azzoli, C G., Piotrowska, Z., Mino- Kenudson, M (2016) EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis Clin Cancer Res, 22(18), 4585-4593 doi:10.1158/1078- 0432.Ccr-15-3101 Ji, M., Liu, Y., Li, Q., Li, X., Ning, Z., Zhao, W., Wu, C (2016) PD-1/PD-L1 expression in nonsmall-cell lung cancer and its correlation with EGFR/KRAS mutations Cancer Biology & Therapy, 17(4), 407-413 doi:10.1080/15384047.2016.1156256 Jiang, L., Guo, F., Liu, X., Li, X., Qin, Q., Shu, P., Wang, Y (2019) Continuous targeted kinase inhibitors treatment induces upregulation of PD-L1 in resistant NSCLC Sci Rep, 9(1), 3705 doi:10.1038/s41598-018-38068-3 Tang, Y., Fang, W., Zhang, Y., Hong, S., Kang, S., Yan, Y., Zhang, L (2015) The association between PD-L1 and EGFR status and the prognostic value of PD-L1 in advanced non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs Oncotarget, 6(16), 14209-14219 doi:10.18632/ oncotarget.3694 Zhang, Y., Xiang, C., Wang, Y., Duan, Y., Liu, C., & Zhang, Y (2017) PD-L1 promoter methylation mediates the resistance response to anti-PD-1 therapy in NSCLC patients with EGFR-TKI resistance Oncotarget, 8(60), 101535-101544 doi:10.18632/oncotarget.21328 Số 109 (Tháng 07/2019) Y HỌC LÂM SÀNG 13 ... QUAN Ung thư phổi (UTP) loại ung thư thường gặp số mắc năm ngày gia tăng NSCLC nhóm mô bệnh học thư? ??ng gặp loại mô bệnh học UTP, chiếm từ 80-85% NSCLC thư? ??ng gặp tuổi trung niên hơn, loại tế bào. .. KEYNOTE-24 khuyến cáo miễn dịch liệu 1.2 Khái niệm miễn dịch ung thư vai trị đường tín hiệu PD-1/PD-L1 Giả thiết hình thành miễn dịch tế bào khối bướu BS Cohen phát từ 1890 Mãi đến năm 1990 - 1992,... chống ung thư? ?? kể từ đây, điều trị khơng cịn nhắm vào tế bào ung thư mà sửa chữa hệ miễn dịch Thông qua tương tác PD-1/PD-L1 tế bào ung thư trốn thoát phát tiêu diệt hệ miễn dịch Phức hợp gây