TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HUẾ CHUYÊN ĐỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CƢỜNG ALDOSTERON CHUYÊN NGÀNH NỘI TỔNG QUÁT

ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HUẾ CHUYÊN ĐỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CƢỜNG ALDOSTERON CHUYÊN NGÀNH NỘI TỔNG QUÁT MÃ SỐ: CKII 2016078 Ngƣời thực hiện: Nguyễn Hữu Thoại Cơ quan công tác: Bệnh viện tỉnh Ninh Thuận Ninh Thuận, 2018 MỤC LỤC - ĐẠI CƢƠNG - NGUYÊN NHÂN CƢỜNG ALDOSTERON - SINH LÝ BỆNH 10 - LÂM SÀNG 12 - CÁC BƢỚC CHẨN ĐOÁN 13 - XÁC ĐỊNH CHẨN ĐOÁN 16 - CÁC THỂ LÂM SÀNG 18 - ĐIỀU TRỊ 21 - MỘT SỐ HỘI CHỨNG CƢỜNG ALDOSTERONE KHÁC 24 Kết luận 28 Tài liệu tham khảo ĐẠI CƢƠNG NGUỒN GỐC BÀO THAI HỌC VÀ CƠ THỂ HỌC BÀO THAI HỌC Thƣợng thận có nguồn gốc từ giữa, trở thành quan riêng biệt vào tháng thứ hai bào thai Vào tháng thứ hai thai kỳ, vỏ thƣợng thận gồm hai phần, phần vỏ thai nhi phần vỏ vĩnh viễn, phần giống nhƣ vỏ thƣợng thận ngƣời lớn ACTH IGF-II chi phối phát triển vỏ thƣợng thận thai nhi Phần vỏ thƣợng thận thai nhi chịu ảnh hƣởng ACTH, sản xuất chủ yếu dehydroepi- androsteron (DHEA) DHEA Sulfat (vì thiếu men ßhvdroxysteroid dehydrogenaza), hai chát tiền chất estrogen mẹ Vùng vỏ vĩnh viễn nơi sản xuất loại hormon Steroid có Cortisol thai nhi HỆ THỐNG: RENIN-ANGIOTENSIN VÀ ALDOSTERON SINH LÝ RENIN-ANGIOTENSIN Vào năm 1898, Tigerstedt Bergman dùng từ “enir” để chất trích tinh từ thƣợng thận thỏ có ảnh hƣởng lên huyết áp Vào năm 30, Page Helmer Braun Menendez chứng minh renin có hoạt tính men tác động lên  -globulin gan sản xuất anaiotensinogen đe tạo dccaoeptid an- giotensin-I Chất bị men chuyển tách để thành lập octapepiid angiotensin -II có tính co mạch mạnh Vào thời Goldblatt chứng minh thú vật thực nghiệm giảm lƣợng máu đến thận làm tăng tuyết áp Renin men ly giải protein có trọng khối phân tử khoảng 40.000 đƣợc tiết lừ hạt tế bào cận quản cầu Các tế bão cận quán cẩu đƣợc thành lập từ tế bào trơn động mạch tới cầu thận vị trí gần cầu thận Gần tế bào này, tế bào phần nhánh lên quai Henlé nằm vùng vỏ dày lên thành macula densa Các tế bào cận quản cầu macula densa hợp thành máy cận quản cầu Sự tiết renin kiểm soát yếu tố độc lập nồng độ renin tiết chi phối, yếu tố này:  Tế bào cận quản cầu thành động mạch tới máy cảm thụ áp lực, cảm nhận áp lực tƣới máu thận điều kiện giảm khối lƣợng máu lƣu thơng, áp lực tƣới máu thận giám áp lực mạch máu đến cầu thận giảm Sự căng thành mạch động mạch tới cầu thận giảm, tế bào cận quản cầu cảm nhân đƣợc tăng phóng thích renin vào máu Angiotensin- I đƣợc thành lập Ở thận mô ngoại vi, angiotensin-I đƣợc men chuyển biến đổi thành angiotensin-II Angiotensin-II ảnh hƣởng thăng natri qua chế: thay đổi lƣu lƣợng máu đến thận để trì định độ lọc cầu thận, làm thay đổi phân xuất lọc natri, kích thích vỏ thƣợng thặn phóng thích alđosteron Aldosteron ảnh hƣởng lên thận làm tăng tái hấp thu natri làm tăng thể tích dịch ngoại bào Khi tín hiệu phóng thích renin giảm  Khi hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosteron điều chỉnh thể tích cách thay đổi huyết động học thận chuyên chở natri ống thận  Cơ chế điều chỉnh thứ hai thông qua lớp tế bào macula densa Các tế bào hoạt động nhƣ thụ thể hóa học kiểm sốt tải natri (hoặc clor) đến ống thận xa thơng tin đƣợc truyền đến tế bào cận quản cầu, thay đổi tiết renin cho phù hợp Khi tăng tải natri đến lớp macula densa, renin đƣợc phóng thích gia tăng làm giảm độ lọc cầu thận, làm giảm lƣợng natri đƣợc lọc qua cầu thận  Hệ thống kinh giao cảm điều chỉnh tiết renin để đáp ứng với tƣ đứng Cơ chế ảnh hƣởng trực tiếp đến tế bào cận quản cầu làm tăng hoạt tính adenyl cyclaza gây ảnh hƣởng gián tiếp lên tế bào cận quản cầu tế bào lớp macula densa qua tác động co động mạch tới cầu thận Các yếu tố lƣu thơng máu có ảnh hƣởng đến phóng thích renin Tăng kali phần làm giảm tiết renin, giảm kali phần làm tăng tiết renin Angiotensin -II có tác dụng ức chế ngƣợc âm làm giảm tiết renin, ảnh hƣởng độc lập với thay đổi lƣu lƣợng máu đến thận, huyết áp tiết aldosteron Peptid lợi niệu natri tâm nhĩ tiết (Atrial Natri-uretic Peptides) ức chế tiết renin Nhƣ tiết renin bị ảnh hƣởng yếu tố thận nhƣ thụ cảm với áp suất, macula densa bị ảnh hƣởng yếu tố thận nhƣ hệ giao cảm, kali, angiotensin Các yếu tố thận chiếm phần ƣu - ANGIOTENSINOGEN Angiotensinogen  -globulin gan tiết ra, có trọng khối phân tử khoảng 60,000 có nồng độ huyết tƣơng vào khoảng 1mmol L.Renin tác động lên phản ứng biến đổi angio-tensinogen thành angiotensin-L Nồng độ angio- tensinogen thƣờng thấp tốc độ tối đa phản ứng Do dó nồng độ angiotensinogen gia tăng angiotensin-I gia tăng dù tiết renin khơng đổi Glucocorticoid estrógen tăng sản xuất angiotensinogen từ gan Khi thiếu natri thể, nồng độ renin tăng cao kéo dài phân hủy angiotensinogen, gan phải tăng sản xuất để trì nồng độ angiotensinogen bình thƣờng Cơ chế chƣa đƣợc biết rõ dù angiotensin-II yếu tố kích thích tiết angiotensinogen - MEN CHUYỂN Men chuyển glycoprotein tên dipeptidyl-carboxypeptidaza có trọng khối phân tử khoảng 130,000 đến 160,000 Nó tách rời dipeptid từ nhiều chất có angio-tensin-1, bradykinin, enkephalin chất P Men chuyển nhiều phổi, đồng thời diện lớp màng tiếp xúc với lòng mạch tế bào nội mạc, cầu thận, não nhiều mơ khác Vì men chuyển tác động lên nhiều chất nên ức chế men không luôn ảnh hƣởng lên hệ thống Renin - Angiotensin Ngồi men chuyển có serin proteaza gọi chymaza chuyển angiotensin I thành angiotensin II Men diện nhiều mô tâm thất Do có đƣờng sản xuất angiotensin II độc lập với men chuyển - ANGIOTENSIN II Angiotensin II octapeptid Có hai thụ thể angiotensin II màng tế bào AT, AT Thụ thể AT có típ α β Thụ thể AT trung gian cho tác động lên hệ tim mạch, thận thƣợng thận Thụ thể AT có lẽ liên quan đến biệt hóa tế bào tăng trƣởng Thụ thể AT kết hợp với protein G, chất hoạt hóa phospholipaza C, từ thủy phân phosphoinositid inositol-triphosphat diacylglycerol Từ có loạt phản ứng làm tăng nồng độ calci, hoạt hóa men protein kinaza giảm AMP vịng tế bào Tín hiệu xảy thụ thể AT chƣa đƣợc biết rõ Angiotensin II chất co mạch mạnh, làm tăng đề kháng ngoại vi mơ, thí dụ giúp cho chế tự điều chỉnh tƣới máu thận Angiotensin II làm tăng tốc độ cƣờng độ co thắt tim Angiotensin II có tác động lên vỏ thƣợng thận làm tăng tiết aldosteron Trong đa số trƣờng hợp, yếu tố điều hòa tiết alaosteron quan trọng Angiotensin II điều hịa hoạt tính hệ giao cảm mạch máu ngoại vi tim Nó tác động cách làm thuận lợi phóng thích chất trung gian có hoạt tính giao cảm đồng thời tăng đáp ứng tim với norepinephrin Angiotensin II kích thích tiết catecholamin tủy thƣợng thận Ức chế tác dụng ngoại vi angiotensin II đƣợc áp dụng điều trị Khi suy tim cung lƣợng thấp nồng độ angiotensin II cao gây ứ Natri, nƣớc, co mạch làm tăng hậu tải Điều trị thuốc ức chế men chuyển làm dãn mạch ngoại vi, cải thiện máu đến mô, tim giúp thận thải bớt muối nƣớc  Ảnh hưởng Angiotensin II lên não Angiotensin-II pectid phân cực không qua rào chắn máunão Angiotensin-II lƣu thơng ảnh hƣởng lên não cách tác động lên quan quanh não thất Các quan đặc biệt khơng có rào chắn máu-nào nên lẽ bào nhạy cám với phần huyết tƣơng Angiotensin-II chích vào não ansiotensin-II lƣu thơng máu đƣa đến ẫnh hƣởng sau đây:  Tăng cảm giác khát  Kích thích tiết vasopresin, có tăng áp ỉực thẩm thấu máu  Angiotensin II làm tăng huyết áp qua trung gian tác động lên não, nhƣng ảnh hƣởng có lẽ khơng mạnh ảnh hƣởng ngoại vi  Angiotensin-II kích thích tiết ACTH, ức chế hoạt tính renin huyết tƣơng va kích thích ăn mi  Sự sản xuất angiotensin II não đƣợc nói đến nhiều mơ hình gây lăng huyết áp - HỆ THỐNG RENIN-ANGIOTSNSIN CỤC BỘ TẠI CHỖ Ngoài hệ thống Renin-Angiotensin lƣu thơng, ngày ngƣời ta có khuynh hƣớng cơng nhận có sƣ thành phần hệ thống Renin-Angiotensin cục bộ, kích thích sản xuất angiotensin-II mô nhƣ thận, não, tim buồng trứng, thƣợng thận, dịch hồn, mạch máu ngoại vi Thí dụ thận, angiotensin-II cục kích thích tái hấp thu natri ống thận gần Angiotensin-II lƣu thông cục giữ vai trò quan trọng việc trì độ lọc cầu thận có giảm tích huyết tƣơng giảm lƣợng máu đến thận Angiotensin II có lẽ ảnh hƣởng làm co động mạch khỏi cầu thận mạnh làm tăng áp lực thủy tĩnh cầu thận Sự gia tăng áp lực che chở để độ lọc cầu thận khơng giảm có giảm lƣợng máu đến thận - MINERALOCORTICOID  Nguồn gốc, tác dụng sinh học chuyển hóa Các chất đƣợc thƣơng thận sản xuất có đặc tính mineralcorticoid alđosteron 11-deoxycor- ticosteron (DOC) Miheralocorucoid có tác dụng quan trọng: điều hịa thể tích dịch ngoại bào chuyển hóa kali Aldosteron đƣợc sản xuất vùng cầu dƣới ảnh hƣởng chủ yếu hệ thống Renin-Angio tensin Các yếu tố điều hòa khác natri, kali, ACTH dopamin Tại vùng bó, dƣới tác dụng ACTH, có đƣờng tổng hợp mineralcorticoid: đƣờng 17-hy-droxy sản xuất Cortisol,đƣờng 17deoxy sản xuất DOC Corticosteron l8 hydroxydeoxy-corticosteron đƣợc sản xuất với lƣợng nhiều nhƣng tƣơng đối có hoạt tính mineralocorti- coid ngƣời Các Steroid đƣợc sản xuất từ vùng bó chủ yếu gắn với CBG, có 540% dạng tự Chuyển hóa tiết Các tiền chất aldosteron lƣu thơng máu, ngoại trừ 18hvdroxvcorticosteron Trong máu, aldosteron chủ yếu gắn với albumin, gắn với CBG (Corticosteroid-Binding Globulin) Aldosteron tự chiếm khoảng 30%- 50% nồng độ aldosteron toàn phần huyết tƣơng Do đó, thời gian bán hủy aldosteron tƣơng đối ngắn, khoảng 15-20 phút Aldosteron đƣợc hóa giải nhanh gan thành tetrahydroaldosteron Ở thận, chất chuyển hóa aldosteron-1 8-glucuronid chiếm 5-10% lƣợng aldosteron đƣợc tiết Một lƣợng nhỏ aldosteron đƣợc thải nƣớc tiểu dƣới dạng tự thành phần đo đƣợc Với thành phần Na ngày khoảng 100-150mmol/ngày phần, aldosteron đƣợc tiết vào khoảng 50-250μg/ngày DOC đƣợc tiết với tốc độ giống nhƣ aldosteron DOC hầu hết đƣợc gắn với CBG, dƣới 5% dạng tự DOC đƣợc hóa giải gan, thành tetrahvdroxydeoxycorticosteron, kết hợp với acid glucuronic thải nƣớc tiểu DOC hầu nhƣ không đƣợc thải dƣới dạng tự nƣớc tiểu  Hoạt tính Hoạt tính mineralocorticoỉd tùy thuộc nồng độ hormon tự lực hormon với thụ thể Aldosteron DOC có lực với thụ thể miner- alocorticoid nhƣ nhau, nồng độ huyết gần nhƣ nhau, nhƣng aldosteron quan trọng trạng thái tự nhiều Cortisol lƣu thông máu với 100 lần nhiều aldosteron có lực với thụ thể mineralocorticoid nhƣ aldosteron, chiếm phần lớn thụ thể mô nhƣ tuyến yên, tim Tuy nhiên, nồng độ sinh lý cortisol không phát huy tác dụng miner- alocorticoid mơ đích nhƣ thận, ruột già, tuyến nƣớc bọt bị chuyển thành cortison dƣới tác dụng chỗ men 11β-hydroxys-teroid dehydrogenaza, cortisol gây tác dụng ineralocorticoid men bị thiếu bị ức chế Mineralocorticoid ảnh hƣởng đến lớp thƣợng bì có nhiều men Na-K ATPaza di chuyển ion để trì nồng độ natri, kali dịch ngoại bào Mineralocorticoid tác dụng cách gắn với thụ thể mineralocorticoid mơ đích Mineralo- corticoid xun qua màng tế bào gắn với thụ thể cytosol Phức hợp steroid - thụ thể di chuyển vào nhân tế bào đích, nơi thay đổi tốc độ chuyển mã gen đáp ứng với mineralocorticoiđ đƣa đến thay đổi nồng độ RNA thông tin sản phẩm protein Các protein đƣợc sản xuất sọm yếu iố điều chỉnh kênh natri phần màng tế bào lòng ống thận (làm kali di chuyển vào tế bào) thành phần bơm Na-K ATPaza Tác dụng sớm alđosterọn (bắt đầu vòng giờ) kênh natri phần đỉnh ống thu thập phần xa ống lƣợn Gần ngƣời ta xác định đƣợc chất trung gian kinaza điều hoà adosteron làm tăng hoạt tính kênh natri Tác dụng trễ khoảng 6- 24 sau làm tăng hoạt tính men Natri-Kali ATPaza thay đổi hình thái chuyển hố tế bào Tác dụng trực tiếp aldosteron làm tăng hấp thu natri, n goài tái hấp thu natri làm tăng điện tích âm lịng ống làm tăng thái Kali từ tế bào vào lịng ống, natri tái hấp thu đƣợc đƣa từ lòng ống thận vào dịch gian bào, từ vào mao mạch thận, nƣớc di chuyển thụ động theo natri Vì nồng độ ion H + lịng ống thận lớn tế bào, nên H + đƣợc tiết chủ động Mineralocorticoid tác dụng lên lớp tế bào biểu mô ống nƣớc bọt, tuyên mồ hơi, ống tiêu hóa để làm tăng tái hấp thu natri đổi cho kali đƣợc tiết Khi ngƣời bình thƣờng đƣợc cho aldosteron, lúc đầu natri đƣợc giữ lại sau lại có tăng thải natri qua nƣớc tiểu, lập lại cân na tri sau 3-5 ngày Vì khơng có phù tình trạng đƣợc gọi tƣợng thoát (escape phenomenon) nghĩa ống thận thoát khỏi tác động giữ lại natri aldosteron, tƣợng thoát phần yếu tố huyết động thận, nhiên nồng độ peptiđ lợi niệu tâm nhĩ tăng lên Aldosteron phản ứng với thụ thể bề mặt tế bào, tác động theo chế khơng thuộc genom cần phải nhớ khơng có tƣợng thoát khỏi tác dụng làm kali mineralocorticoiđ  SỰ TIẾT ALDOSTERON ĐƢỢC KIỂM SOÁT BỞI CƠ CHẾ HỆ THỐNG RENEGANGIOTENSIN, KALI VÀ ACTPL Hệ thống Renin-Angiotensin có lẽ giữ vai trị quan trọng Khi thiêu natri phần, thể tích dịch ngoại bào giảm, hệ thống renin angiotensin bị kích hoạt ảnh hƣơng đến hai khâu: mặt tác dụng co mạch giúp trì huyết áp thể tích dịch ngoại bào giam, mặt kích thích tiết aldosteron, natri đƣợc tái hấp thu giúp trì thể tích dịch ngoại bào Khi giam thể tích huyết tƣơng lâu ngày ăn lạt kéo dài, thể tích dịch lịng mạch giảm, angioiensin-II tăng cao mạn tính làm giảm số lƣợng thụ thể AT, hệ mạch máu, với cung nồng độ angiotensin-II, tác dụng co mạch Ngƣợc lại thể tích huyết tƣơng giảm làm tăng thụ thể AT vùng cầu, làm tăng tiết aldostcron Hai tác động đối nghịch nhƣ đáp ứng với tác dộng angiotensin II thành mạch máu vùng cầu thƣợng thận thực tế lại phù hợp sinh lý: ăn lạt lâu ngày, giảm thể tích dịch lƣu thông lâu ngày, tăng tiết aldosteron làm lăng tái hấp thu natri nhƣng không làm tăng huyết áp nhiều Tình trạng “điều hồ natri” thay đổi vài bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát Kali có tác dụng trực tiếp điều hịa tiết aldosteron, độc lập với hệ thống Renin-Angiotensin Ngoài tác dụng trực tiếp, kali gián tiếp thay đổi tiết aldosteron cách kích hoạt hệ thống renin angiotensin vùng cầu làm tăng Sein xuất angiotensin II Tác dụng bị gián đoạn dùng thuốc ức chế men chuyển làm ức chế sản xuất chỗ angiotensin- II làm giảm đáp ứng cấp tính aldosteron với kali, uống kali làm tăng tiết aldosteron, tăng nồng độ aldosteron huyết tƣờng tăng thải aldosieron Ngoài số trƣờng hợp, kali tăng O.lmmol/L làm tăng aldosteron huyết tƣơng ACTH với liều sinh lý làm tăng tiết aldosteron cấp tính nhƣng tác dụng khơng kéo dài truyền ACTH lâu 10 -12 liên tục tục Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy ACTH có vai trị thứ yếu kiểm sốt tiết aldosteron Thí dụ bệnh nhân uống glucocorticoid với liều cao kéo dài, ACTH bị ức chế, nhƣng aldosteron đáp ứng bình thƣờng với tiết chế giảm natri Dùng natri kali trƣớc làm thay đổi cƣờng độ tiết aldosteron đáp ứng với kích thích cấp tính, ảnh hƣởng thay đổi men CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH        Sau nghiệm pháp tầm sốt dƣơng tính, muốn xác định chẩn đoán cần chứng minh: Aldosteron nƣớc tiểu huyết tƣơng ức chế đƣợc Hoạt tính renin huyết tƣơng thấp Sự tiết glucocorticoiđ thể bình thƣờng Bệnh nhân khơng thiết phải có giảm kali Khi làm nghiệm pháp phải ngƣng chất có ảnh hƣởng đến trục Renin-Andotensin- Alđosteron nhƣ: - Spironlacton - Lợi tiểu - Estrongen -Ức chế tổng hợp prostaglandin - Ciproheptadin - Ức chế men chuyển - Các thuốc dãn - Ức chế calci mạch - Các thuốc đồng vận giao cảm ức chế giao cảm - Các chất ức chế men chuyển  Các chất ức chế men chuyển làm tăng hoạt tính renin giả hiệu: Bệnh nhân điều trị với ức chế men chuyển hoạt tính renin huyết tƣơng thi khơng loại trừ đƣợc cƣờng aldosteron nguyên phát Bệnh nhân đùng ức chế men chuvển, hoạt tính renin huyết tƣơng khơng phát đƣợc, nghĩ đến cƣờng aldosteron nguyên phát Nếu lúc làm nghiệm pháp, huyết áp bệnh nhân cao dùng: Prazosin (Minipress), Terazosin (Hytrin), Doxazosin (Cardura) Guanadrel (Hylorel)  Thực nghiệm pháp ức chế Aldosteron Nghiêm pháp ức chế Nacl uống - Ăn muối liều cao 3-4 ngày, dòng NaCl dạng viên 1g thêm vào bữa ăn cần - Bổ sung KCl 40-200 mEq/ngày - Đánh giá yếu tố nguy - Ngày sau lấy nƣớc tiểu 24 đo aldosteron, natri, creatinin Nếu: Na nƣớc tiểu > 200mEq Aldosteron nƣớc tiểu > l0-14 μ g 16  Aldosteron không bị ức chế Nghiệm pháp truyền tĩnh mạch NaCl Nhịn đói qua đêm Truyền TM lít NaCl 9% vịng 2-4 Đo aldosteron-cortisol máu trƣớc sau truyền NaCl Nếu tỉ số aldosteron/cortisol >3 nghĩ đến adenom tăng tiết aldosteron Lúc chấm đứt truyền TM thực đo aldosteron huyết tƣơng (PAC):  Nếu PAC > l0ng/dL: aldosteron không bị ức chế  Nếu PAC < 5ng/dL: khó cƣờng aldosteron nguyên phát 17 CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA CƢỜNG ALDOSTERON ADENOM TIẾT ALDOSTERON Chiếm 50% trƣờng hợp cƣờng aldoste- ron Gặp phụ nữ nhiều nam giới Lứa tuổi: 30-60 So với cƣờng aldosteron vô căn, adenom tăng tiết aldosteron thƣờng có tăng huyết áp nặng (huyết áp tâm trƣơng > 105 mmHg) Kali máu giảm rõ rệt (< 3mEq/L), aldosteron tăng nhiều (trong huyết tƣơng lớn 25 ng/dL, nƣớc tiểu lớn 30 μ g/ngày), tuổi bệnh nhân thƣờng trẻ hơn, đạ số dƣới 50 tuổi Sau làm phƣơng pháp kể để xác định chẩn đốn, định vị bƣớu phƣơng pháp chẩn đốn hình ảnh Chụp hình cắt lớp điện tốn (CT) cho thấy adenom, nhiên đơi khơng thể kết luận vì:  Chỉ thấy phần chân thƣợng thận dày lên  Adenom nhỏ hay 1cm khó phát  Có thể thấy macroadenom bên nhƣng bên khơng tiết  Có thể microadenom vùng tăng sản Làm CT sau bơm lodocholesterol I131 phát đƣợc adenom 80% trƣờng hợp, nhƣng khả thành cơng giảm dần đƣờng kính adenom nhỏ 1cm Dùng β pIodomethyl-19 norcholesterol có đánh dấu I131 giảm khoảng thời gian từ lúc chích thuốc xạ hình cịn từ đến ngày Nếu nghiệm pháp sinh hóa nghi ngờ có cƣờng aldosteron adenom nhƣng hình ảnh khơng rõ định vị adenom cách đo nồng độ aldosteron TM thƣơng thận:  Truyền TM 50 μ g Cosyntropin (ACTH) 30 phút trƣớc tiếp tục lúc làm nghiệm pháp  Đo aldosteron cortisol TM thƣợng thận TM chủ dƣới dƣới TM thận Đo cortisol để xác định rõ vùng thƣợng thận mức độ nhiễu máu không thuộc vùng thƣợng thận Tỉ lệ nồng độ cortisol TM thƣợng thận / cortisol TM chủ dƣới - Bên trái 31.2/1 - Bên phải 28.8/1 Nếu tỉ số nồng độ aldosteron huyết tƣơng TM thƣợng thận bên có adenom khơng có adenom lớn 5/1 tỉ số nồng độ aldosteron huyết tƣơng cortisol huyết tƣơng bên thƣợng thận bình thƣờng nhỏ tỉ lệ TM chủ dƣới, tĩnh mạch ngoại vi nghĩ đến adenom tiết aldosteron tăng sản thƣợng thận nguyên phát bên, PAH 18 - Nghiệm pháp điều trị thử với Spironolacton : Spironolacton chất đối kháng thụ thể cạnh tranh với aldosteron Uống Spironolacton 200-400 mg ngày điều trị đƣợc tăng huyết áp hạ kali máu (nồng độ aldosteron nƣớc tiểu khơng cho phép tiên đốn mổ có kết tốt) Cho uống Spironolacton bệnh nhân tăng sản thƣợng thận ngun phát vơ khó bình thƣờng đƣợc huyết áp (nồng độ aidosteron nƣớc tiểu tăng cao) Adenom tiết aldosteron nhạy với ACTH 80% trƣờng hợp, có thay đổi aldosteron theo nhịp điệu ngày Bệnh nhân có adenom tăng tiết aldosteron tăng DOC, corticosteron, 18-hydroxycorticosteron huyết tƣơng CƯỜNG ALDOSTERON NGUYÊN PHÁT VÔ CĂN, IHA Chiếm 40% trƣờng hợp cƣờng aldosteron nguyên phát tăng sản vùng cầu bên Khi đo aldosteron huyết tƣơng sau 2-4 tƣ đứng, nồng độ aldosteron hầu nhƣ ln tăng (vì bệnh nhân cƣờng aldosteron vô tăng nhạy cảm với renin nhƣ tăng nhạy cẩm với angiotensin II) đứng nồng độ aldosteron huyết tƣơng tăng 33% Cƣờng aldosteron nguyên phát vô không tăng tiết DOC, corticosteron, 18hydroxycorticosteron Hình ảnh học khơng cho thấy u bƣóu máu tĩnh mạch thƣợng thận không cho thấy khác biệt tiết aldosteron bên TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN NGUYÊN PHÁT BÊN, PAH - Cũng có tình trạng tăng tiết aldosteron tự phát nhƣ adenom, tƣ đứng, nồng độ aldosteron huyết tƣơng không tăng Khi điều trị Spironolacton, huyết áp giảm bình thƣờng, aldosteron nƣớc tiểu khơng đổi - Chụp hình cắt Iđp điện toán cho thấy thƣợng thận bất thƣờng bên - Aldosteron tăng máu tĩnh mạch thƣợng thận bên Khi mổ cắt thƣợng thận bên bệnh nhân khỏi cải thiện CƯỜNG ALDOSTERON ĐÁP ỨNG VỚI GLUCOCORTICOID Bệnh có tính di truyền theo gen thƣờng, kiểu trội Thƣờng đƣợc chẩn đoán thập niên đầu đến thập niên thứ đời Tiền gia đình có ngƣời tăng huyết áp ngƣời trẻ đo cƣờng aldosteron nguyên phát Ở vùng cầu P450-aldosteron synthetaza xúc tác chuyển deoxycorticosteron  corticosteron  18hydroxycorticosteron  aldosteron Ở vùng bó, men P450 C11 (11  hydroxylaza ) xúc tác chuyển deoxycortisol thành cortisol Khi có tƣợng đột biến, có bất thƣờng gen chập đôi bắt chéo không nên kết hợp vùng điều hoà gen 11  hydroxylaza vào chuỗi mã hoá gen aldosteron synthetaza 19 Sự biểu lộ gen vùng bó kích thích tổng hợp 18-hydroxycortisol 18-oxocortisol từ cortisol tiền chất cortisol, hai marker bệnh lý Aldosteron đƣợc tổng hợp từ vùng bó tùy thuộc ACTH, cần liều nhỏ dexam- ethason 1-2mg ngày làm giảm huyết áp giảm marker sinh hoá Để chẩn đoán, bệnh nhân có tăng hai chất 18-hydoxycortisol 18oxocortisol huyết tƣơng Nồng độ 18-hydrocortisol nƣớc tiểu 24 lớn 3000 nmol Nêu đƣợc tìm gen khảm (gen lai - chimeric gen) từ mẫu DNA lấy bạch cầu máu ngoại vi Trƣờng hợp không thấy thƣợng thận lớn bên không thấy tăng tiết aldosteron bên tĩnh mạch thƣợng thận CARCINOM THƯỢNG THẬN TIẾT ALDOSTERON - Chiếm dƣới % trƣờng hợp cƣờng a1dosteron nguyên phát - Nhìn chung xét nghiệm sinh hóa đáp ứng với nghiệm pháp động tƣơng tự nhƣ adenom tiết aldosteron nhƣng nặng - Trong trình diễn tiến bệnh, bƣớu tăng tiết androgen, estrogen, cortisol gây triệu chứng lâm sàng tình trạng cƣờng hormon - Bƣớu thƣờng có kích thƣớc lớn cm di 20 ĐIỀUTRỊ ADENOM TIẾT ALDOSTERON - Sau định vị đúng, điều trị phẫu thuật cắt bỏ hƣơng thận bên thích hợp Cần điều trị tình trạng hạ kali mái trƣớc phẫu thuật với Spironolacton Không cần phải ngừa suy thƣợng thận corticosteroid - Ở nƣớc cắt bỏ thƣơng thận qua nội soi cho kết tốt mở màng bụng rạch phía sau - Sau mổ huyết áp giảm sau 1-6 tháng Tuv huyết áp giảm gần 100% bệnh nhân sau điều trị nhƣng huyết áp bình thƣờng lâu dài gặp 60-70% sau cắt bỏ thƣợng thận bên Tăng huyết áp sau mổ thƣờng gặp bệnh nhân lớn 50 tuổi, tăng huyết áp lâu, tăng huyết áp nguyên phát phối hợp TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN NGUYÊN PHÁT BÊN Cũng đáp ứng tốt với điều trị phẫu thuật nhƣ trƣờng hợp adenom CƯỜNG ALDOSTERON VƠ CĂN Tăng huyết áp khơng giảm sau điều trị phẫu thuật hạ kali máu cải thiện, phƣơng pháp điều trị thích hợp trƣờng hợp nội khoa:  Spironolacton  Ăn lạt dƣới 100mEq Na ngày  Giữ cân lý tƣởng, cữ rƣợu, lập thể dục đặn  Spironolacton: chữa tăng huyết áp hạ kali máu, liều đầu là: 200-300mg ngày, giảm dần đến 100mg ngày huyết áp hạ kali máu đƣợc cải thiện Spironolacton ức chế tổng hợp testosteron hoạt lính androgen ngoại vị, gây tác dụng phụ nhƣ : giảm libido, vú to, rối loạn kinh nguyệt, rối loạn tiêu hóa nhẹ  Eplerenone Eplerenone lựa chọn khác cho bệnh nhân mà spironolactone dung nạp nơi amiloride đạt đƣợc ức chế aldosterone đầy đủ Eplerenone chất đối kháng MR có chọn lọc thụ thể so với spironolactone đó, có khả gây tác dụng phụ liên quan đến tình dục steroid (Dekkers et al-1998) Nó có khả ảnh hƣởng vào phát triển tình dục trẻ em Eplerenone thích hợp cho bệnh nhân trƣởng thành chứng minh khơng dung nạp với spironolacton tác dụng phụ liên quan đến tình dục steroid, trẻ em với PA (bao gồm ngƣời có FH-I) Eplerenone đƣợc điều trị thực hành lâm sàng Tuy nhiên tùy theo 21 quốc gia mà việc ứng dụng khác nhau, số nƣớc không đƣợc chấp thuận cho việc sử dụng trợ cấp phủ PA Hơn nữa, an tồn hiệu ở trẻ em thiếu  Amilorid Amilorid có hiệu bệnh nhân khơng dung nạp spironolacton Nếu huyết áp không giảm sau dùng liều đầy đủ, dùng thêm thuốc ức chế calci, ức chế men chuyển lợi tiểu Giảm thể tích huyết tƣơng nguyên nhân tăng huyết áp kháng trị trƣờng hợp CƯỜNG ALDOSTERON ĐÁP ỨNG VỚI CORTICOID Glucocorticoid với liều thay đổi từ liều sinh lý đến liều dƣợc lý kiểm sốt đƣợc huyết áp tình trạng hạ kali Tuy nhiên, spironolacton cho hiệu tƣợng tự lâu dài an toàn glucocorticoid CARCINOM THƯỢNG THẬN TIẾT ALDOSTERON - Điều trị phẫu thuật thích hợp - Nếu cịn tàn dƣ carcinom điều trị op’ DDD (mitotan); loại ciplastin Nếu bƣớu tiết Cortisol dùng ketoconazol Nếu bƣớu tiết aldosteron nhiều dùng Spironolacton SỬA SOẠN TIỀN PHẪU Điều trị spironolacton huyết áp kali trở bình thƣờng Thuốc ức chế thụ thể mincralocorticoid, làm giảm thể tích dịch ngoại bào, ứ đọng kali đƣa nồng độ kali bình thƣờng Sau 1-2 tháng hệ thống renin-an-giotensin bị ức chế, ức chế tiết aldosteron bên thƣợng thận bình thƣờng Tuy nhiên sau mổ, gần nhƣ khơng có tình trạng giảm tiết aldosteron tăng kali máu Điều trị Spironolacton trƣớc mổ cải thiện phần thay đổi tăng huyết áp hạ kali máu quan đích Liều đầu vào khoảng 200-300 mg/ngày Spironolacton, huyết áp kali giảm liều dần đến 100 mg/ ngày mổ.Tác dụng phụ thuốc mẩn ngứa, vú to nam giới, bất lực, khó chịu vùng thƣợng vị Khi bệnh nhân bị tác dụng phụ chuyển sang dùng amilorid 20-40 mg/ngày, đơi cần phải dùng thêm thuốc hạ áp khác để đạt mục tiêu mong muốn Thuốc chẹn kênh calci có tác dụng tốt HẬU PHẪU Một số bệnh nhân sau mổ u tăng tiết alodsteron có tình trạng thiểu mineralocor- ticoid với natri, ứ đọng kali, toan máu nhẹ Tình trạng thƣờng hồi phục sau 4-6 tháng nhƣng kéo dài Khơng cần điều trị đặc hiệu ngoại trừ ăn đủ mặn Khoảng 1% bệnh nhân không hồi phục chức hệ thống renin-angiotensin-aldosteroh phải düng fludrocortison suốt đời Các bệnh nhân thƣờng có bệnh lý thận từ trƣớc làm giảm tiết renin 22 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ MỚI Các chất ức chế tổng hợp Aldosterone đƣợc phát triển hứa hẹn phƣơng pháp điều trị thay cho PA, nhƣng cần thêm thông tin để xác nhận hiệu an toàn chúng điều trị cƣờng Aldosterone tiên phát Những thách thức cịn tồn việc thiếu tính đặc hiệu aldosterone synthase ( ví dụ nhƣ giảm tổng hợp cortisol nồng độ) hiệu điều trị so với đối kháng MR (Alencar GA et al-2014) Các chất đối kháng MR không chứa dihydropyridin (Barfacker L et.al-2012) loại thuốc có hiệu lực tƣơng tự in vitro spironolactone, khơng có hoạt động rõ ràng thụ thể androgen progesterone có lẽ khơng có nguy tác dụng phụ tƣơng tự nhƣ tác dụng phụ liên quan đến tình dục nhƣ steroid Finerenone: thuốc nhóm thuốc mới, đƣợc phát triển để điều trị suy tim (Barfacker L et.al-2012), với kết ban đầu cho thấy hứa hẹn đáng kể (Pitt B et.al-2013), nghiên cứu điều trị bệnh cƣờng Aldosterone nguyên phát đƣợc huy vọng tƣơng lai 23 MỘT SỐ HỘI CHỨNG CƢỜNG ALDOSTERON KHÁC HỘI CHỨNG TĂNG SẢN XUẤT DEOXYCORTICOSTERON Triệu chứng chung gồm có tăng huyết áp, giảm kali, sản xuất renin aldosteron bị ức chế THIẾU MEN 17  - HYBROXYLAZA Khiếm khuyết nằm gen nhiễm sắc thể số 10, mã hoá tổng hợp biểu lộ men Sự sản xuất cortisol giảm làm tăng tiết ACTH Lúc đầu, đƣờng sinh tổng hợp steroid khơng có gốc OH vị-trí 17 gia tăng, nồng độ progesteron, DOC, corti- costeron, 18 hydroxydeoxycorticosteron, aldos- teron gia tăng Sau dịch ngoại bào thể tích máu gia tăng, tăng huyết áp, hệ thống renin angiotensin bị ức chế giảm aldostcr- on đa số trƣờng hợp Do hormon gia tăng DOC, corticosteron, 18-hy- droxycorticosteron, 18hydroxydeoxycorti- costeron Sự thiếu men 17 α hydroxylaza ngăn cản sản xuất bình thƣờng androgen estrogen Triệu chứng thƣờng xuất lúc dậy thì, tăng huyết áp, giảm kali, vô kinh nguyên phát trẻ gái, nhi hoá phận sinh dục trẻ gái, giả nam nữ trẻ trai Khơng có tình trạng nam hoá, chậm tăng trƣởng Xét nghiệm cho thấy tăng hormon kể trên, giảm hormon 17 α hydroxyprogesteron, pregnanne- triol, 17 cetosteroid THIẾU MEN 11 β HYBRGXYLAZA Gen mã hoá men nằm nhiễm sắc thể số 8, thƣờng khiếm khuyết phần Corti-sol cịn đƣợc tiết phần nhƣng khơng tăng thêm kích thích thêm ACTH Nồng độ cortisol sản xuất cortisol thƣờng giới hạn bình thƣờng Thiếu phần men 11 β hydroxylaza làm tăng sản xuất nồng độ DOC, 11 deoxycortlsol androgen Tăng, huỵết áp tăng DOC giống nhƣ cƣờng aldosteron Nồng độ sản xuất aldosteron giảm mức dƣới bình thƣờng Ngày ngƣời ta cho khơng có khiếm khuyết vùng cầu mà nồng độ DOC gia tăng làm giảm sản xuất aldosteron vùng Vì sau ăn lạt dùng cortlcoid để làm giảm ACTH, nồng độ aldosteron trở lại bình thƣờng Triệu chứng xuất từ lúc sơ sinh, trẻ có triệu chứng- nam hoá với tăng huyết áp giảm kali máu Nồng độ androgen, 11 deoxycortisol, 17 α hydroxyprogesteron huyết tƣơng gia tăng, nồng độ 17 cetosteroid, 17 hyđroxycorticósterold gia tăng ĐIỀU TRỊ THIẾU MEN 17 α VÀ 11 ß HYDEOXYLAZA Liều thay hydrocortison dexamethason làm giẫm huyết áp, điều 24 chỉnh thiếu kali, giảm tăng tiết DOC corticosteron trƣờng hợp thiếu 17 a hydroxykza làm giảm DOC, 11 deoxycortisol thiếu 11 ß hydroxylaza, hoạt tính renin aldosteron trở lại bình thƣờng Đơi trở lại bình thƣờng chậm gây tăng huyết áp bắt đầu triệu chứng tiểu nhiều, tiểu natri Bệnh nhân thiếu 17 α hydroxylaza cần thêm estrogen, progesteron U THƯỢNG THẬN TIẾT ANDROGEN VÀ ESTROGEN Các steroid có gốc C19 từ vùng lƣới có tác dụng androgen yếu Tình trạng tăng tiết androgen xảy có rối loạn hoạt tính men vùng lƣới kèm với rối loạn hormon điều hoà từ tuyến yên ACTH peptid kích hoạt androgen có lẽ bắt nguồn từ hạ khâu não- tuyến yên, triệu chứng lâm sàng gồm rậm lông, nam hoá phụ nữ, nữ hoá nam giới Khi tăng tiết ACTH lâu dài, vùng lƣới có cảm ứng số men đặc hiệu nên tế bào vùng thay đổi chức tiết cortisol với số steroid khác nhƣ tê bào vùng bó Một số bệnh nhân có u ác tính từ vùng lƣới tăng tiết androgen, estrosen cá hai Những bệnh nhân có có triệu chứng nhƣ cƣờng mineralocorticoid với táng huyết áp, hạ kali, ức chế renin Nồng độ aldosteron khơng cao giảm Nhiều bệnh nhân có tăng DOC chất chuyển hoá DOC Xét nghiệm steroid máu nƣớc tiểu gợi ý có tình trạng ức chế men II ß hydroxyiaza với tăng androgen estrogen Sự ức chế men 11 β hydroxylaza u ác đo bất hoạt men CYP11B1 (P 450c11) ty thể nồng độ tăng cao androgen thƣợng thận (andros- tenediơn) HỘI CHỨNG ĐỀ KHÁNG CORTISOL NGUYÊN PHÁT Hội chứng hiếm, xảy số gia đình Tại mơ đích số lƣợng thụ thể lực thụ thể với cortisol giám, nên mô không đáp ứng với cortisol, ACTH tăng cao, vùng bó đƣợc kích hoạt tăng tổng hợp cortisol, DQC corticosteron Bệnh nhân có tăng huyết áp giảm kali, ức chế hoạt tính renin nhƣng khơng có biểu hình Cushing mơ không đáp ứng với cortisol Khi cho dexamethason liều cao, ACTIT bị ức chế nên triệu chứng lâm sàng sinh học giảm bớt HỘI CHỨNG CƯỜNG ALDOSTERON GIẢ Hội chứng bao gồm rối loạn giống nhƣ cƣờng mineralocorticoid nhƣng tiết mineralo- corticoid nội sinh rât thấp renia bị ức chế Renin bị ức chế ứ đọng Natri, tăng thể tích dịch ngoại bào tăng mineralocorticoid ngoại sinh chất giống nhƣ mineralocorti- coid gia tăng tái hấp thu natri ống thận không tùy thuộc mineralocorticoid Bệnh nhân thƣờng có tăng huyết áp, hạ kali, kiềm chuyển hố 25 Ngồi dùng Steroid có gốc fluor với tác dụng mineraiocorticoid mạnh để thoa da, xịt mũi cổ thể gây tăng huyết áp, giảm kali, ức chế renin aldosteron, rối loạn hết ngƣng thuốc HỘI CHỨNG GIỐNG CƯỜNG MINERALOCORTICOID DO THlẾU MEN 11ß HYDROXYSTEROID DEHYĐROGENAZA - Nguyên nhân đột biến gen mã hố men 11 ß hydroxysteroid dehvdrogenaza loại 2, men có nhiều vùng ống thận Tại tế bào ống thận cortisol không đƣợc chuyển thành cortison nên tích tụ lại gắn vào thụ thể minera locorti- coid Mạc dù nồng độ cortisol huyết bình thƣờng nhƣng nồng độ cortisol nƣớc tiểu tăng cortisol thận không đƣợc chuyển thành cortison - Yếu tố giúp cho chẩn đốn gia tăng tỉ số tetrahydrocortisol / tetrahydrocortison nƣớc tiểu - Triệu chứng lâm sàng gồm tăng huyết áp, giảm kali, ức chế renin, cải thiện với Spironolacton Đa số xảy trẻ em, tăng huyết áp nặng - Điều trị dexamethason 0.75-l mg/ngày để ức chế ACTH, giảm sản xuất cortisol tích tụ cortisol thụ thể mineralocorticoid thận UỐNG NHIỀU CAM THẢO LÂU NGÀY - Cam thảo có chứa acid glycyrrhizic, acid chất chuyển hố acid glycyrrhetinic cố tác dụng ức chế men 11 ß hydroxysteroid dehydrogenaza thận, hậu Cortisol tự không đƣợc chuyển hố tích tụ lại phát huy tác dụng mineralocorticoid nhƣ trƣờng hợp Bệnh nhân có tăng huyết áp, giảm kali, ứ đọng natri thận, ức chế hoạt tính renin kiềm, chuyển hố Aldosteron tiền chất giảm khơng đo đƣợc - Cam thảo có kẹo, thuốc để nhai Chất dẫn xuất carbenoxolon có thuốc chữa loét dày 10 HỘI CHỨNG LIDDLE - Đƣợc Liddle mô tả lần vào năm 1963, bệnh thƣờng có tính gia đình, di truyền theo gen thƣờng trội, xuất tản phát Bệnh nhân có tăng huyết áp, giảm kali, tăng thải kali qua đƣờng tiểu, kiềm chuyển hố, hoạt tính renin bị ức chế Sự tiết aldosteron khơng đáng kể Tình trạng không giảm bớt với Spironolacton metyrapon Dùng triamteren giảm đƣợc triệu chứng - Bệnh nhân bị hội chứng Liddle có khiếm khuyết vùng bào tƣơng tiểu đơn vị  hay  kênh natri đƣa đến hoạt hố kênh Amilorid Triamteren thuốc ức chế tƣơng đối đặc hiệu kênh, điều trị thuốc điều chỉnh rối loạn điện giải cải thiện tình trạng tăng huyết áp 26 11 HỘI CHỨNG ARNOLD HEALY -GORDON Bệnh nhân có tăng huyết áp, tăng kali, giảm thải kali qua đƣờng tiểu, toan chuyển hoá tăng clor, giảm renin, giảm aldosteron Đọ lọc cầu thận bình thƣờng Tình trạng đề kháng miner- alocorticoid rõ rệt cho mineralocorti- coid ngoại sinh liều cao, kali tăng cao thải kali qua nƣớc tiểu dƣới mức bình thƣờng Khiếm khuyết có lẽ gia tăng tái hấp thu clor ống lƣợn xa Tình trạng đƣa đến :1) giảm tiết K + H+ tùy thuộc natri mineralocorticoid, có tăng kali máu toan máu, 2) tăng tái hấp thu NaCl ống lƣợn xa, làm tăng clor máu, tăng thể tích huyết tƣơng, tăng huyết áp Khi ăn lạt dùng thuốc lợi tiểu thải clor nhƣ furosemid, thiazid cải thiện đƣợc tình trạng tăng clor toan máu 27 KẾT LUẬN Trong vài thập kỷ qua y học chứng kiến thay đổi lớn tƣ duy, đặc biệt vai trò aldosterone tiết mức thể nhƣ đóng góp lớn nhiều cho tăng huyết áp, bệnh tim mạch bao gồm đột quỵ nhồi máu tim, suy thận, giảm chất lƣợng sống suy nghĩ trƣớc Với đánh giá gần việc điều trị cụ thể nhằm chống lại dƣ thừa aldosterone làm đảo ngƣợc tác động có hại đến mức độ lớn nhiều so với thuốc hạ huyết áp không đặc hiệu, tỷ lệ sàng lọc tìm bệnh cƣờng aldosteron tiên phát tăng đáng kể Những tiến cận lâm sàng tìm phân nhóm, việc điều trị đạt hiệu cao Những thách thức lớn, chẳng hạn nhƣ làm sáng tỏ nguyên nhân cƣờng aldosteron nguyên phát cải thiện phƣơng pháp xét nghiệm, tiếp cận để sàng lọc, chẩn đoán xác định chẩn đoán phân biệt, cần cải thiện tƣơng lai 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Hữu Dàng, Nguyễn Hải Thủy (2008), Giáo trình sau đại học Chuyên ngành nội tiết chuyển hóa, NXB Đại học Huế, tr 173 - 179 Mai Thế Trạch, Nguyễn Thuy Khuê (2003), Nội tiết học đại cương, NXB Y học TP.HCM, tr 213 - 254 Đỗ Trung Quân (2005), Bệnh nội tiết-Chuyển hóa thường gặp, NXB Y họcHà Nội, tr 253 - 262 Michael Stowasser and Richard D Gordon (2016), Primary Aldosteronnism: Changing definitionand new concepts of physiology adefinition pathophysiology both inside and outside the kidney, Physiol Rev 96: 1327–1384, Published August 17, 2016 Alencar GA et al, (2014), ARMC5 mutations are a frequent cause of primary macronodular adrenal hyperplasia J Clin Endocrinol Metab 99: E1501–1509, 2014 Barfacker L et al, (2012), Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocor-ticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases Chem Med Chem 7: 1385– 1403 29 30 ... Đại học Huế, tr 173 - 179 Mai Thế Trạch, Nguyễn Thuy Khuê (2003), Nội tiết học đại cương, NXB Y học TP.HCM, tr 213 - 254 Đỗ Trung Quân (2005), Bệnh nội tiết-Chuyển hóa thường gặp, NXB Y họcHà Nội, ... lọc, chẩn đoán xác định chẩn đốn phân biệt, cịn cần cải thiện tƣơng lai 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Hữu Dàng, Nguyễn Hải Th? ?y (2008), Giáo trình sau đại học Chuyên ngành nội tiết chuyển hóa, NXB Đại. .. LỤC - ĐẠI CƢƠNG - NGUYÊN NHÂN CƢỜNG ALDOSTERON - SINH LÝ BỆNH 10 - LÂM SÀNG 12 - CÁC BƢỚC CHẨN ĐOÁN 13 - XÁC ĐỊNH CHẨN ĐOÁN 16 - CÁC THỂ LÂM SÀNG 18 - ĐIỀU TRỊ 21 - MỘT SỐ HỘI CHỨNG CƢỜNG ALDOSTERONE