TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HUẾ VAI TRÒ VÀ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC MẠCH MÁU TRONG BỆNH SINH VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HUẾ VAI TRÒ VÀ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC MẠCH MÁU TRONG BỆNH SINH VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH NCS VÕ BẢO DŨNG Hƣớng dẫn: - GS.TS NGUYỄN HẢI THỦY - PGS.TS HOÀNG MINH LỢI HUẾ 2010 MỞ ĐẦU Nội mạc mạch máu lớp tế bào mỏng nằm lót mặt lòng mạch máu Kể từ thành phần phát kính hiển vi năm đầu thập niên 1980, nội mạc mạch máu xem hàng rào chắn dòng máu thành mạch Tuy nhiên, gần ba thập niên qua, có nhiều chứng cho thấy nội mạc mạch máu không đơn lớp hàng rào bao phủ bên lòng mạch, mà cịn đóng vai trị việc điều hịa cấu trúc trương lực mạch máu [26][30] Sự ổn định cấu trúc chức tế bào nội mạc mạch máu quan trọng để đảm bảo chức hệ tuần hoàn Nội mạc mạch máu có tính bán thấm điều hịa vận chuyển phân tử lớn nhỏ Tế bào nội mạc mạch máu ln ln động có chức tổng hợp lẫn chuyển hóa Ở trạng thái sinh lý, nội mạc mạch máu tổng hợp sản xuất chất trung gian hóa học, có tác dụng ức chế kết dính tiểu cầu bạch cầu với bề mặt thành mạch, trì cân tác dụng tiêu sợi huyết tác dụng tiền đông Chức đa diện nội mạc mạch máu giúp trì cân vận mạch (đảm bảo lưu thơng dịng máu), đảm bảo định nội mội mơ-mạch máu [30] Vì nội mạc mạch máu khơng cịn quan “bất hoạt” người ta nghĩ trước đây, mà hoạt động quan tự tiết, cận tiết nội tiết Những hiểu biết bệnh sinh vữa xơ động mạch cho thấy tình trạng có xu hướng gây vữa xơ tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, tăng đường máu, hút thuốc lá…có liên quan đến rối loạn chức nội mạc mạch máu, tạo kiểu hình tiền viêm tiền đơng nội mạc mạch máu Nhiều nghiên cứu gần gợi ý thay đổi chức nội mạc mạch máu đóng vai trị chủ yếu phát triển tiến triển vữa xơ động mạch biến chứng lâm sàng Ở giai đoạn tiền lâm sàng vữa xơ động mạch, thay đổi cấu trúc mạch máu sớm khám xét siêu âm tượng tăng độ dày lớp nội trung mạc Tuy nhiên, tổng hợp từ nhiều kết nghiên cứu cho thấy rối loạn chức nội mạc mạch máu diện từ sớm, trước có thay đổi độ dày lớp nội trung mạc tồn qua tất giai đoạn tiến triển vữa xơ động mạch [22][38][39] Như vậy, phải rối loạn chức nội mạc mạch máu biểu sớm tiến trình vữa xơ động mạch Để làm rõ vấn đề này, chúng tơi thực chun đề “Vai trị rối loạn chức nội mạc mạch máu bệnh sinh vữa xơ động mạch” Chƣơng CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA NỘI MẠC MẠCH MÁU 1.1 Cấu trúc nội mạc mạch máu Về phương diện giải phẫu học, động mạch thể người gồm lớp: lớp ngoại mạc (cịn gọi áo ngồi), lớp trung mạc (áo giữa) lớp nội mạc (lớp áo trong) Nội mạc Hình 1.1 Sơ đồ cấu tạo thành động mạch Nội mạc mạch máu hình thành từ lớp tế bào mỏng nằm lòng hệ thống mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp với dòng máu Ở người trưởng thành, nội mạc mạch máu gồm khoảng mười ngàn tỷ (1013) tế bào hình thành nên tổ chức nặng khoảng 1kg (lớn gan), gom thành khối ngang với vài tim trải ra, phủ kín sân tennis [15] Với đặc tính đó, nhiều tác giả cho nội mạc mạch máu tuyến lớn quan trọng thể 1.2 Nguồn gốc tế bào nội mạc mạch máu [15] Các tế bào nội mạc mạch máu có nguồn gốc với tế bào tạo máu (haematopoietic), hình thành từ nguyên bào mạch, tế bào lưỡng giống nguyên bào (blast-like bipotential cells) Các tế bào tiền thân hình thành từ phần bụng động mạch chủ đoạn lưng, nằm vùng trung thận - sinh dục - động mạch chủ Trung bì màng - tạng chuyển thành tế bào trung mơ, chúng biệt hóa thành ngun bào mạch Nguyên bào mạch sau phát triển thành tế bào tiền nội mạc trung gian, tiếp tục biệt hóa thành tế bào tạo máu tế bào nội mạc mạch máu Các tế bào nội mạc mạch máu chuyển thành tế bào trung mơ tế bào trơn nội mạch Có khác biệt rõ rệt kiểu hình tế bào nội mạc mạch máu phần khác hệ thống mạch máu Những tế bào từ vị trí khác người khơng trình diện thụ thể kháng nguyên bề mặt khác mà cịn sinh đáp ứng khác với kích thích Thậm chí tế bào đoạn mạch máu có đáp ứng khác Các đáp ứng tế bào nội mạc mạch máu ni cấy khơng phản ảnh đáp ứng thấy tế bào người, dòng tế bào nội mạc mạch máu sử dụng nhiều nghiên cứu phịng thí nghiệm có kiểu trình diện dấu ấn chìa khóa khác so với tế bào nghiên cứu người 1.3 Cấu trúc giải phẫu đặc tính tế bào nội mạc mạch máu [12] Về bản, tế bào nội mạc mạch máu có đặc điểm tương tự tất tế bào thể người, với bào tương hạt quan bao quanh nhân bao bọc bỡi màng tế bào Màng tế bào lớp đôi phospholipid chia tách bỡi khoang nước có protein phức hợp bắt ngang qua, mà hoạt động thụ thể kênh ion Nhiều protein thu nhỏ ngang qua bào tương như: actin, myosin, tropomycin, α-actin… theo kiểu vận chuyển chủ động Một số có cấu trúc kiểu sợi vỏ (cortical web) Hệ thống dây actin chỗ nối liên kết với đơn vị liên bào bó sợi giống sợi có sọc sợi căng (stress fibers) (hình 1.2) - Sợi vỏ Sợi vỏ bao phủ bề mặt bên màng bao (sarcolema) chịu trách nhiệm hình dạng độ đàn hồi tế bào Sợi vỏ nhạy cảm với thay đổi áp lực nội mạch Nó tăng tính căng cứng có tăng áp suất nội mạch Sự bám dính xuyên qua tế bào nội mạc mạch máu bạch cầu tiểu cầu phụ thuộc vào tính tồn vẹn lớp màng vỏ Hình 1.2 Cấu trúc tế bào nội mạc mạch máu (Nguồn: Esper J Ricardo, Nordaby A Roberto et al Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal Cardiovascular diabetology 2006; 5:4) - Hệ thống FAU Hệ thống sợi actin liên kết với chỗ nối (junction-associated actin filament system), gọi hệ thống FAU, tìm thấy khoảng gian bào Thơng qua co hay giãn, hệ thống kiểm sốt kích thước khoảng gian bào Cũng cách này, hệ thống FAU điều hòa qua lại chất hòa tan đại phân tử dòng máu khoảng nội mạc Chức hệ thống FAU bị thay đổi tác động nhiều yếu tố cytokine tiền viêm, dạng oxygen tái hoạt, thrombin, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, gia tăng nồng độ Ca++ điều kiện thiếu máu cục bộ, kiệt quệ adenosin tri-phosphate (ATP) chất độc khác… Các yếu tố làm “mở” khoảng gian bào từ làm thay đổi tính thấm nội mạc mạch máu Hệ thống FAU có liên quan chặt chẽ với phân tử kết dính gian bào, đặc biệt VE-cadherine giúp trì cân lực dính lực co rút Cả cAMP (nguồn gốc từ adenylate-cyclase) guanine mono-phosphate vòng (cGMP), hình thành qua đường phụ thuộc Ca++-nitric oxide guanylatecyclase, giúp ổn định hệ thống FAU chống lại chia tách gian bào Nitrates tác động theo cách vậy, hoạt hóa proteinkinase C (PKC) có tác dụng ngược lại Hình 1.3 Khoảng kẽ gian bào nút kết dính tế bào nội mạc mạch máu (Nguồn: Esper J Ricardo, Nordaby A Roberto et al Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal Cardiovascular diabetology 2006; 5:4) - Các sợi căng (stress) Các sợi căng bó sợi dài, mảnh giống sợi kết hợp sợi actin nằm rải rác với sợi myosin giống sợi vân Chúng bắt chéo qua bào tương tất hướng Càng bị đè ép bỡi dịng máu chúng dày Như tất mô co giãn, co giãn sợi căng phụ thuộc vào nồng độ Ca++ nội bào diện ATP Chức chúng để tạo hình dạng tế bào thích nghi với lực học dòng máu trương phồng vách, giúp giảm thiểu khả gây thương tổn tế bào Khi dịng chảy tăng, sức đè ép tăng tế bào bị làm dẹt đi, xếp thẳng hàng theo hướng dòng máu, ngược lại, dòng chảy giảm, sức đè ép giảm, tế bào giảm thể tích chúng làm tính thẳng hàng, chúng trơng giống viên đá cuội lát đường Thay đổi hình thái yếu tố quan trọng mao mạch bỡi dịng chảy chậm ngừng chảy Hiện tượng bắt gặp tác dụng serotonines, histamine, noradrenaline thrombine Ở mao mạch tế bào máu thường lớn đường kính mao mạch, dịng chảy thơng suốt chế chính: (a) bỡi khả biến dạng mềm dẻo tế bào máu tế bào nội mạc mạch máu; (b) bỡi nạp điện tích âm loại tế bào này, chúng đẩy Tế bào nội mạc mạch máu nạp điện tích âm có nồng độ cao sialitic acid Nếu nồng độ bị giảm lý gì, dòng chảy máu bị rối loạn - Các hốc (caveolae) Màng tế bào bao phủ bỡi vùng lõm hình dạng cổ chai, có giống túi lồi ngồi màng tế bào Đơi bị dẹt mỏng, khơng thể phân biệt với cấu trúc màng tế bào, tất chúng giàu lipid, sphingomyelin, cấu trúc protein phức hợp nhiều thụ thể Các vị trí gọi hốc Chúng nhiều ước tính chiếm khoảng 5-10% tổng diện tích bề mặt tế bào cho vùng thụ thể-đáp ứng (receptor-efector) màng tế bào Ở trạng thái bình thường, có nhiều cách để vận chuyển phân tử từ huyết tương xuyên qua hàng rào nội mạc mạch máu: (a) liên kết gian bào, tác dụng chung lọc có kiểm sốt bỡi áp lực thủy tĩnh cho phép nước chất hịa tan qua; (b) túi hình thành từ hốc làm cho đại phân tử dễ xuyên qua màng bào tương; (c) kênh xuyên bào thực, thường hình thành từ hốc khác giúp kết nối vị trí đối diện màng tế bào Thông qua chúng, nội mạc mạch máu điều hòa vận chuyển dịch đại phân tử mạch máu khoang tế bào Khi chúng bị suy yếu vùng mao mạch tĩnh mạch phù xảy Độc tố chất hoạt mạch gây tượng 1.4 Chức nội mạc mạch máu Tế bào nội mạc mạch máu hoạt động cấu trúc thụ thể – đáp ứng Chúng nhận kích thích hóa học sinh lý khác xảy bên lịng mạch máu, từ điều chỉnh hình dạng mạch máu phóng thích sản phẩm cần thiết để chống lại tác động kích thích, giúp trì định nội mơi Nội mạc mạch máu có khả sản xuất nhiều phân tử khác nhau, có tính chất đồng vận đối vận, giúp cân ảnh hưởng hướng Nội mạc mạch máu sản xuất yếu tố giãn mạch co mạch, yếu tố tiền đông chống đông, yếu tố viêm chống viêm, yếu tố tiêu chống tiêu sợi huyết, yếu tố oxy hóa chống oxy hóa, nhiều chất khác (hình 1.4) Tế bào nội mạc Hình 1.4 Chức tổng hợp chuyển hóa tế bào nội mạc mạch máu (Nguồn: Galley H.F, Webster N.R Physiology of the endothelium British Journal of Anaesthesia 2004; 93(1): 105-113) Các tế bào nội mạc mạch máu có vai trị việc trì bề mặt mơmáu khơng sinh đơng điều hịa đơng máu, tan đơng, kết dính tiểu cầu, trì trương lực mạch máu dịng chảy máu Nội mạc mạch máu có vai trị quan trọng cho định nội môi thể Một đáp ứng kiểm soát tế bào nội mạc mạch máu liên quan đến nhiều tiến trình bệnh lý, bao gồm vữa xơ động mạch (VXĐM), tăng huyết áp, tăng áp lực phổi, nhiễm khuẩn hội chứng viêm Những bệnh lý có liên quan đến tổn thương nội mạc mạch máu, rối loạn chức hoạt tính nội mạc mạch máu Sau số chức quan trọng nội mạc mạch máu 1.4.1 Chức vận chuyển nội mạc mạch máu [15] Nội mạc mạch máu rào cản quan trọng di chuyển tự tế bào phân tử từ dịng máu đến tế bào lớp mơ kẽ bên dưới, đáp ứng nhu cầu chuyển hóa tế bào mơ xung quanh Ngồi ra, phối hợp tế bào nội mạc mạch máu vị trí liên kết chặt có tác dụng rào chắn chọn lọc vào phân tử từ dòng máu - Vận chuyển Glucose Có thể loại vận chuyển Glucose gia đình gen trội protein vận chuyển glucose (GLUT) có GLUT-1 GLUT-4 trình diện tế bào nội mạc mạch máu Việc điều hòa GLUT-4 tiến trình thiết yếu kiểm sốt vận chuyển glucose Chúng đặc biệt quan trọng đái tháo đường thiếu oxy máu Hàng rào máu não mơ nội mạc mạch máu lớn trình diện chất vận chuyển GLUT, nhiên, chất vận chuyển glucose phát tế bào nội mạc mạch máu khắp thể, bao gồm tĩnh mạch rốn, mao mạch thượng thận, động mạch chủ, võng mạc, tim, thai, mắt tinh hoàn - Vận chuyển amino acid Có nhiều hệ thống vận chuyển amino acid tế bào nội mạc mạch máu, có có lẽ quan trọng hệ thống vận chuyển amino acid y+ cation Đây cách mà L-arginine (chất nitric oxide) vận chuyển Khi tổng hợp đánh giá tầm quan trọng vai trò nitric oxide (NO) việc điều hòa trương lực mạch máu, điều đáng ngạc nhiên có thơng tin hạn chế ảnh hưởng NO lên vận chuyển amino acid tế bào nội mạc mạch máu Một vài nghiên cứu cho thấy cytokine yếu tố hoại tử u anpha (TNFα) có khả kích thích vận chuyển L-arginine tế bào nội mạc mạch máu, làm gia tăng sản xuất NO 10 Các nghiên cứu NOS nội mạc mạch máu (eNOS) cho thấy tình trạng có tính sinh vữa xơ tăng cholesterol máu, sản phẩm thối giáng mang đặc tính oxy hóa eNOS làm tổn thương nội mạc mạch máu thúc đẩy tiến trình VXĐM (hình 3.2) [14][23] 3.2.2 Vai trò Endothelin nội mạc mạch máu Ngoài tác dụng co mạch cấp, ET-1 dường có liên quan đáp ứng tăng sinh kèm với bệnh mạch máu LDL oxy hóa làm tiết ET-1 tế bào nội mạc mạch máu người ET-1 kích thích trình diện c-fos, c-jun c-myc, gọi gene sớm tức thì, trình diện chúng có tác dụng kích thích hoạt hóa gene, gây tăng sinh tế bào trơn mạch máu tương bào sợi (fibroblast) ET1 có tác dụng đồng vận với GF, bao gồm VEGF, có chức gen đồng phân bào (co-mitogen) ET1 thúc đẩy tổng hợp tiết glycoproteins, thrombospondin fibronectin, điều chỉnh phân tử ngoại bào mô tim mạch, làm gia tăng kết dính tiểu cầu bạch cầu trung tính Rối loạn chức nội mạc mạch máu đặc trưng bỡi giãn mạch phụ thuộc NO xảy lúc với gia tăng hoạt tính ET trạng thái bệnh lý, bao gồm VXĐM [5] Ở chuột bị VXĐM, ngăn chặn thụ thể ETA kéo dài làm hồi phục chức nội mạc liên quan NO ức chế phát triển mãng vữa xơ [15] 3.2.3 Viêm rối loạn chức nội mạc mạch máu vữa xơ động mạch Các quan sát sinh lý bệnh người động vật hình thành nên giả thiết đáp ứng với tổn thương (response-to-injury hypothesis) VXĐM, mà rối loạn chức nội mạc mạch máu bước VXĐM [31][35] Dù tiến trình xảy ra, đặc điểm tổn thương vữa xơ đại diện cho giai đoạn khác tiến trình viêm mạn tính động mạch; khơng bị yếu đi, tiến trình gây tổn thương tiến triển biến chứng 33 Rối loạn chức nội mạc mạch máu tổn thương dẫn đến đáp ứng bù trừ làm thay đổi tính ổn định nội mơ bình thường nội mạc mạch máu Như vậy, dạng khác tổn thương nội mạc mạch máu làm tăng tính thấm tăng tính kết dính tính di trú xuyên bào bạch cầu tiểu cầu, khởi đầu thúc đẩy VXĐM [24] Tổn thương làm cho nội mạc mạch máu có đặc tính tiền đơng thay chống đơng hình thành phân tử hoạt mạch, cytokine yếu tố tăng trưởng Nếu đáp ứng viêm không loại bỏ trung hịa cách có hiệu tác nhân khơng mong muốn, chắn tiếp tục tiến triển Trong tình vậy, đáp ứng viêm kích thích di trú tăng sinh tế bào trơn vùng viêm để hình thành nên tổn thương trung gian Nếu đáp ứng tiếp tục khơng suy giảm, chúng làm dày thành động mạch Động mạch bù trừ cách giãn dần dần, để đạt đến điểm, mà lịng mạch chưa thay đổi, tượng gọi tái cấu trúc (remodeling) [24] Như tế bào viêm, bạch cầu hạt diện giai đoạn VXĐM Thay vào đó, đáp ứng qua trung gian đại thực bào nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân type đặc hiệu lympho T giai đoạn bệnh [31] Viêm tiếp tục gây tăng số lượng đại thực bào bạch cầu lympho, hai di cư từ máu nhân lên chỗ tổn thương Sự hoạt hóa tế bào làm phóng thích enzyme hydrolytic, cytokines, chemokines, yếu tố tăng trưởng, mà làm tổn hại thêm chí gây hoại tử khu trú Như vậy, chu kỳ tích lũy bạch cầu đơn nhân, di trú tăng sinh tế bào trơn, hình thành mô sợi làm lớn thêm tái cấu trúc tổn thương, trở nên bao phủ bỡi viền xơ nằm vắt qua lõi lipid mô hoại tử- gọi tổn thương biến chứng tiến triển Ở vài điểm, động mạch bù trừ lâu cách giãn, tổn thương lồi vào lòng mạch làm thay đổi dòng chảy máu [31] 34 3.2.4 Rối loạn chức nội mạc mạch máu yếu tố nguy vữa xơ động mạch Đã có mối quan tâm đáng kể mối liên quan rối loạn chức nội mạc mạch máu yếu tố nguy VXĐM Một vài nghiên cứu cho thấy mối liên quan người khơng có chứng bệnh mạch vành [9][18][27] Nhiều yếu tố nguy truyền thống dự báo phát triển VXĐM tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, tiền sử gia đình có bệnh mạch vành đến sớm…có liên quan đến rối loạn chức nội mạc mạch máu [33][38][41] Việc tính điểm yếu tố nguy (ví dụ, số lượng tổng yếu tố nguy bệnh nhân xác định) cho thấy yếu tố dự báo độc lập rối loạn chức nội mạc mạch máu đo bỡi giãn mạch qua trung gian dòng chảy tét acetylcholine Các yếu tố nguy định trước khác, lipoprotein (Lp) thừa, cho thấy có liên quan tới suy giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc mạch máu Lp(a), yếu tố nguy độc lập bệnh mạch vành tim, đột quỵ, VXĐM ngoại biên, dường không liên quan đến suy giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc mạch máu nghiên cứu Schlaich cộng Tuy nhiên, hình thành phóng thích NO sở gia tăng người có mức Lp(a) cao, gợi ý đáp ứng bù trừ tác động gây vữa xơ chưa xác định Lp(a) Ở nghiên cứu khác, sức trở kháng động mạch nhỏ có liên quan nghịch với mức Lp(a) bệnh nhân bị VXĐM Ở bệnh nhân này, mức Lp(a) gia tăng gây rối loạn chức nội mạc mạch máu đo giảm đàn hồi mạch máu nhỏ Năm 2010, Johnson HM cộng nghiên cứu 1504 người hút thuốc cho thấy hút thuốc có liên quan độc lập với rối loạn chức nội mạc mạch máu Sau năm dừng hút thuốc lá, chức nội mạc mạch máu cải thiện rõ rệt bất chấp việc tăng cân bỏ thuốc [21] 3.2.5 Rối loạn chức nội mạc mạch máu dự báo hậu lâm sàng 35 Sự liên quan rối loạn chức nội mạc mạch máu với yếu tố nguy bệnh mạch vành nghiên cứu nhiều, mở hướng hữu ích việc nghiên cứu sinh lý bệnh bệnh mạch vành việc phát triển liệu pháp điều trị nhằm vào nội mạc mạch máu Khi có mối liên quan rối loạn chức nội mạc mạch máu yếu tố nguy mạch vành, khơng có ngạc nhiên rối loạn chức nội mạc mạch máu liên quan đến biến cố lâm sàng VXĐM Nghiên cứu bệnh nhân bị bệnh mạch vành nhẹ (không tắc nghẽn) cho thấy rối loạn chức nội mạc mạch máu mạch vành nặng làm tăng có ý nghĩa nguy biến cố tim qua thời gian theo dõi trung bình 28 tháng Ngược lại, bệnh nhân khơng có rối loạn rối loạn nhẹ chức nội mạc mạch máu khơng có biến cố tim thời gian theo dõi [26] Kết từ nghiên cứu có củng cố quan niệm chức nội mạc mạch máu dấu hiệu tiên lượng hữu ích Rối loạn chức giãn mạch phụ thuộc nội mạc cho thấy dự báo độc lập tiến triển VXĐM nguy biến chứng tim mạch qua thời gian theo dõi trung bình 7,7 năm, chí sau số liệu điều chỉnh với yếu tố nguy mạch vành thông lệ Kết từ nghiên cứu khác cho thấy rối loạn chức nội mạc mạch vành dự báo độc lập biến cố tim mạch cấp bệnh nhân có khơng có bệnh mạch vành [8][10] Trong nghiên cứu đánh giá giãn mạch đo thể tích đồ lưu lượng động mạch cẳng tay đáp ứng với acetylcholine (phụ thuộc nội mạc mạch máu) sodium nitroprusside (không phụ thuộc nội mạc mạch máu), bệnh nhân có biến cố tim mạch qua thời gian theo dõi trung bình 4,5 năm cho thấy đáp ứng giãn mạch bị suy giảm Trong nghiên cứu theo dõi bệnh nhân trải qua catheter tim đau ngực đánh giá chức nội mạc mạch máu đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay siêu âm độ phân giải cao thời gian năm Kết biến cố tim 36 mạch bao gồm tái tạo mạch vành qua da phẫu thuật gặp nhiều bệnh nhân có rối loạn chức nội mạc mạch máu [10] Yeboah J cộng tiến hành nghiên cứu 3026 người trưởng thành không bị bệnh mạch vành Sau thời gian theo dõi năm cho thấy rối loạn chức nội mạc mạch máu yếu tố dự báo biến cố tim mạch nhồi máu tim, đau thắt ngực, tái tạo mạch vành, đột quỵ, ngừng tim không hồi phục, tử vong bệnh mạch vành [43] Năm 2006, Rundek cộng khảo sát rối loạn chức nội mạc mạch máu qua đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay 643 người không bị đột quỵ Kết giảm giãn mạch qua trung gian dòng chảy có liên quan với mảng vữa động cảnh, yếu tố dự báo biến chứng tim mạch tương lai [32] Rối loạn chức nội mạc Các biến chứng tim mạch Hình 3.4 Vai trị rối loạn chức nội mạc mạch máu bệnh sinh bệnh tim mạch (Nguồn: Widlansky ME et al The clinical implications of endothelial dysfunction J Am Coll Cardiol 2003;42:1149-1160) Tóm lại, nội mạc mạch máu có vai trị quan trọng điều hòa trương lực mạch máu định nội môi mạch máu Khi tế bào nội mạc mạch máu khả trì trạng thái cân mong manh này, điều kiện đủ/đúng nội trở nên dễ bị xâm lấn bỡi lipids bạch cầu 37 (bạch cầu đơn nhân lympho T) Đáp ứng viêm kích hoạt vệt mỡ xuất hiện, bước khởi đầu hình thành mảng vữa Nếu tình trạng kéo dài, vệt mỡ tiến triển mảng vữa bị bóc trần đến vỡ khởi nguồn cho tình trạng sinh đông lấp nghẽn mạch, gây biến chứng lâm sàng 3.3 Rối loạn chức nội mạc mạch máu số tình trạng bệnh lý thƣờng gặp 3.3.1.Nhiễm khuẩn viêm Nhiễm khuẩn nặng với vi khuẩn gram âm làm xuất nội độc tố LPS máu, tương tác với protein gắn LPS (LBP) gắn với thụ thể CD14, chuyển tín hiệu thơng qua thụ thể Toll-like (TLR), dẫn đến hoạt hóa NFκB Hoạt hóa NFκB làm tăng trình diện gene vài chất trung gian, bao gồm chemokines, cytokines, phân tử kết dính, yếu tố mơ, metalloenzymes NOS Mặc dù tế bào nội mạc mạch máu tự thân khơng tiết CD14, LPS hoạt hóa tế bào thơng qua tương tác với CD14 hòa tan LBP diện máu TLRs thụ thể kiểu phân tử liên quan bệnh sinh với nhiều loại phân tử phóng thích từ vi khuẩn, vi rút nấm Các tế bào nội mạc mạch máu trình diện chủ yếu TLR4 TLR2, đáp ứng mạnh mẽ với LPS thông qua TLR4 Một vài khàng nguyên vi sinh mảnh vỡ vách tế bào vi khuẩn gram dương, lipoprotein Mycobacterium, xoắn khuẩn, trực khuẩn, nấm đòi hỏi TLR2 để hoạt hóa tế bào, vậy, việc quy định trình diện TRL2 tế bào nội mạc mạch máu ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch Faure cộng cho thấy TLR4 điều hòa bỡi LPS tế bào nội mạc mạch máu Thêm vào đó, LPS, TNFα interferon-γ có khả điều hịa trình diện TLR2 chế liên quan NFκB Sự dẫn dắt điều hóa TLR2 đáp ứng với kích thích viêm giúp giải thích tính đồng vận biết LPS lipoprotein [15] 38 Trong qua trình nhiễm khuẩn viêm, chẳng hạn nhiễm khuẩn huyết, nhiều cytokine, GF VEGF, phần tử kết dính, chemokine enzyme metalloproteinase NOS kích hoạt nhằm đáp ứng với nhiều chất trung gian cytokin vi khuẩn quy định nên độ rộng biểu sinh lý bệnh nhiễm khuẩn huyết di chứng Các cytokine phóng thích trình nhiễm khuẩn huyết, bao gồm TNFα, IL1 IL6 làm tăng tính thấm nội mạc mạch máu, dẫn đến tổng hợp yếu tố mơ kích hoạt phần tử kết dính Endotoxin cytokine, bao gồm TNFα interferon-γ, làm tăng tính thấm vài tế bào qua tác động lên protein kết hợp chặt tăng xuất VEGF Khi tế bào T hoạt hóa phần q trình phịng vệ vật chủ, chúng trình diện protein kết hợp chặt để làm cho tính xuyên nội mạc mạch máu trở nên dễ dàng Sự phá hủy giải phẫu nội mạc mạch máu xảy sốc nhiễm khuẩn huyết, tiêm đơn lẻ LPS động vật làm bong tróc nội mạc mạch máu Tế bào nội mạc mạch máu bị tách riêng phù nội mạc xảy Hủy hoại tế bào thấy rõ sau tiêm 15 phút, với nhân bị khuyết đi, bào tương căng phồng lồi lên, đứt gãy bào tương tách rời nội mạc mạch máu khỏi lớp bên [15] Tổn thương nội mạc mạch máu làm nặng thêm bất thường đông máu nhiễm khuẩn huyết Sự phóng thích NO prostacyclin bị suy giảm, tạo thuận lợi cho ngưng tập tiểu cầu bạch cầu làm nặng thêm bệnh lý đông máu 3.3.2.Tăng đường máu Tăng đường máu có vai trị quan trọng bệnh sinh biến chứng vi mạch mạch máu lớn đái tháo đường biết có liên quan đến điều hòa chất vận chuyển glucose tế bào nội mạc mạch máu Tăng đường máu mạn tính đái tháo đường gây rối loạn chức tế bào nội mạc mạch máu yếu tố thúc đẩy phát triển 39 bệnh vi mạch mạch máu lớn Tăng đường máu liên quan đến kháng insulin thường gặp bệnh nhân ốm nguy kịch, trước họ khơng bị đái tháo đường Các đáp ứng thích nghi hệ thống y+ hoạt hóa, tăng tổng hợp NO tăng NOS típ III xác định tế bào nội mạc mạch máu tĩnh mạch rốn người có phơi bày với tăng glucose Ở tế bào nội mạc mạch máu người, phơi bày với mức 25mmol glucose làm kiểm soát vài gene, bao gồm IL8 ICAM1 Tăng tiết IL8 gặp tế bào nội mạc mạch máu người nuôi cấy ngày mức glucose 25mmol so với tế bào nuôi cấy mức glucose 5,5mmol điều kèm với kích hoạt AP1 yếu tố thúc đẩy đáp ứng glucose [15] Bằng chứng từ nhiều kết nghiên cứu cho thấy việc tích lũy yếu tố nguy tim mạch có liên quan đến rối loạn chức nội mạc mạch máu bệnh nhân đái tháo đường đề kháng insulin có vai trị bệnh sinh phát triển rối loạn chức nội mạc mạch máu [2][37] 3.3.3 Tăng huyết áp Tăng huyết áp bệnh lý lâm sàng mà tổn thương nội mạc mạch máu xác nhận, chưa rõ liệu tổn thương nguyên nhân hậu tăng huyết áp Liên quan tăng huyết áp rối loạn chức nội mạc mạch máu có nhiều ý kiến khác Mặc dù gần kết nghiên cứu Shimbo cộng (2010) 3500 người cho thấy rối loạn chức nội mạc khơng có vai trị phát triển tăng huyết áp [34], nhiên, điều chắn có cân giảm sản xuất giảm chức thụ thể yếu tố giãn mạch gia tăng hình thành tăng nhạy cảm với tác nhân co mạch Tổn thương nội mạc mạch máu đóng vai trị chìa khóa phát triển tổn thương quan tăng huyết áp Đã có gợi ý ET-1 liên quan đến bệnh sinh tăng huyết áp, dù mức huyết tương độ nặng tăng huyết áp mâu thuẫn Ở chuột tăng huyết áp, ET-1 mơ 40 mạch máu có tương quan với huyết áp động mạch hệ thống Mối quan hệ ET-1 nội sinh tăng huyết áp nhẹ đến vừa cịn tranh cãi, yếu tố gợi ý vài thể tăng huyết áp nặng 3.3.4 Bệnh lý rối loạn đông máu Một số rối loạn đông máu mắc phải di truyền biểu qua thay đổi nồng độ protein điều hịa có nguồn gốc nội mạc mạch máu Những rối loạn bao gồm thiếu protein C protein S, thiếu tổng hợp phóng thích yếu tố hoạt hóa plasminogen mơ, gia tăng tiết chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen, đột biến tổng hợp yếu tố V, đột biến yếu tố V Leiden (còn gọi yếu tố đối kháng protein C hoạt hóa) Bên cạnh có nhóm bệnh lý mắc phải di truyền tích lũy thành tố làm rối loạn đặc tính cầm máu nội mạc mạch máu, bao gồm chứng tăng homocystein máu tăng cholesterol máu Tóm lại, tế bào nội mạc mạch máu có vai trò bật tế bào phản ứng miễn dịch chìa khóa phịng vệ vật chủ viêm Những tế bào sản sinh tác động trở lại với nhiều chất trung gian bao gồm cytokines, GF, phân tử kết dính, chất hoạt mạch chemokine, có tác động lên nhiều tế bào khác Tế bào nội mạc mạch máu có quan hệ mật thiết với biểu nhiễm khuẩn, tích tụ mảng vữa động mạch, tăng huyết áp 41 KẾT LUẬN Ngồi vai trị rào chắn thành mạch dòng máu, nội mạc mạch máu cịn có vai trị quan trọng việc điều hòa cấu trúc trương lực mạch máu Với hoạt động nhận cảm kích thích, tổng hợp, tiết điều hòa hàng loạt chất trung gian hóa học có tác dụng đối nghịch nhau, nội mạc mạch máu xứng đáng ghi nhận tuyến nội tiết quan trọng thể Để trì trương lực mạch máu, nội mạc mạch máu sản xuất chất gây co mạch giãn mạch, NO chất giãn mạch nghiên cứu đầy đủ Bên cạnh đó, nội mạc mạch máu tổng hợp điều tiết chất trung gian hóa học tạo cân đặc tính đông chống đông máu, viêm chống viêm, tăng sinh chống tăng sinh, oxy hóa chống oxy hóa…đảm bảo cho định nội mơi mạch máu, giúp dịng máu lưu thơng thơng suốt Vữa xơ động mạch bệnh lý diễn tiến thầm lặng, kéo dài nhiều năm với giai đoạn tiền lâm sàng kín đáo Nếu khơng can thiệp sớm, VXĐM gây hậu lâm sàng nặng nề VXĐM nguyên nhân chủ yếu biến chứng tim mạch gây tử vong tàn phế, gánh nặng bệnh tật hàng đầu giới Sự cân việc điều hòa cấu trúc trương lực mạch máu nội mạc mạch máu tạo đặc tính sinh vữa xơ rối loạn dịng chảy, 42 tăng đông, tăng ngưng tập tiểu cầu, tăng sinh thành mạch, viêm oxy hóa Đây điều kiện thuận lợi cho việc hình thành tiến triển tổn thương VXĐM Rối loạn chức nội mạc mạch máu xảy sớm trước có biến đổi cấu trúc mạch máu Như vậy, phải rối loạn chức nội mạc mạch máu dấu hiệu đánh giá sớm tiến trình VXĐM Để làm rõ điều cần có nhiều nghiên cứu tương lai Sự hiểu biết yếu tố tác động gây rối loạn chức nội mạc mạch máu phát sớm điều trị thành công rối loạn chức nội mạc mạch máu, hy vọng ngăn chặn làm chậm tiến triển VXĐM giai đoạn sớm TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Thuy Khuê Nguy tim mạch chuyển hóa rối loạn chuyển hóa lipoprotein Tạp chí Y học thực hành 2008; 616+617: 9-10 Nguyễn Hải Thủy Thăm dò giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) bề dày lớp nội trung mạc đánh giá tổn thương nội mạc mạch máu giai đoạn sớm bệnh nhân đái tháo đường típ Tạp chí Nội khoa 2010; ISSN 1859-1884: 90-101 Tiếng Anh Arnal JF, A-T Dinh Xuan, Pueyo M et al Endothelium-derived nitric oxyde and vascular physiology and pathology CMLS, Cell.Mol.Life Sci 1999, 55: 1078-1087 Bakic M Pathogenetic Aspects of Atherosclerosis Acta Medica Medianae 2007;46(1):25-29 Barton Matthias, Haudenschild C Christian Endothelium and Atherogenesis: Endothelial therapy revisited Journal of Cardiovascular Pharmacology 2001, 38(Suppl.2): S23-S25 Bermudez V, Acosta G et al Molecular Mechanisms of Endothelial Dysfunction:From Nitric Oxide Synthesis to ADMA Inhibition American Journal of Therapeutics 2008; 15: 326–333 43 Berry JD, Liu Kiang, Folsom AR et al Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Disease: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study and With Low Short-Term but High Lifetime Estimated Risk For Cardiovascular Prevalence and Progression of Subclinical Atherosclerosis in Younger Adults Circulation 2009;119: 382389 Cachofeiro V, Miana M et al Inflammation: A Link Between Hypertension and Atherosclerosis Current Hypertension Reviews 2009, 5:40-48 Chhabra Namrata Endothelial dysfunction – A predictor of atherosclerosis Internet Journal of Medical Update, Vol 4, No 1, January 2009 10 Davignon Jean, Ganz Peter Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis Circulation 2004; 109: III27-III32 11 Endemann H.Dierk, Schiffrin L.Ernesto Endothelial dysfunction J Am Soc Nephron 2004; 15:1983-1992 12 Esper J Ricardo, Nordaby A Roberto et al Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal Cardiovascular diabetology 2006; 5:4 13 Feletou Michel, Vanhoutte M Paul Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H985H1002 14 Flavahan NA Atherosclerosis or lipoprotein-induced endothelial dysfunction Potential mechanisms underlying reduction in EDRF/nitric oxide activity Circulation 1992;85:1927-1938 15 Galley H.F, Webster N.R Physiology of the endothelium British Journal of Anaesthesia 2004; 93(1): 105-113 16 Gates E Phillip, Strain W David, Shore C Angela Human endothelial function and microvascular ageing Exp Physiol 2009, 94 (3): 311-316 17 Goldschmidt-Clermont PJ, Creager MA, Lorsordo DW et al Atherosclerosis 2005: Recent Discoveries and Novel Hypotheses Circulation 2005;112:3348-3353 44 18 Halcox P Julian, Donald E Ann, Ellins Elizabeth et al Endothelial Function Predicts Progression of Carotid Intima-Media Thickness Circulation 2009; 119:1005-1012 19 Hansson GK Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease N Engl J Med 2005;352:1685-95 20 Harrison’s Principles of Internal Medicine Seventeenth Edition, 2008; The McGraw-Hill Companies, Inc 21 Johnson HM, Gossett LK, Piper ME et al Effects of smoking and smoking cessation on endothelial function: year outcomes from a randomized clinical trial J.Am.Coll.Cardiol 2010; 55: 1988-1995 22 Juonala M, Viikari JS et al Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima-media thickness in young adults: the cardiovascular risk in yuong Finns study Circulation 2004; Nov 2; 110(18): 2918-2923 23 Kawashima Seinosuke, Yokoyama Mitsuhiro Dysfunction of endothelial nitric oxide synthase and atherosclerosis Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 998-1005 24 Kharbanda R, MacAllister R.J The Atherosclerosis Time-Line and the Role of the Endothelium Curr Med Chem – Immun., Endoc & Metab Agents 2005, 5: 47-52 25 Koskinas KC, Feldman CL, Chatzizisis YS et al Natural History of Experimental Coronary Atherosclerosis and Vascular Remodeling in Relation to Endothelial Shear Stress: A Serial, In Vivo Intravascular Ultrasound Study Circulation 2010;121:2092-2101 26 Landmesser Ulf, Hornig Burkhard, Drexler Helmut Endothelial function: A critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109: II27-II33 27 Laufs U, Wassmann S, Czech T et al Physical Inactivity Increases Oxidative Stress, Endothelial Dysfunction, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:809-814 and Atherosclerosis 28 Lavi S, McConnell JP, Rihal CS Local Production of LipoproteinAssociated Phospholipase A2 and Lysophosphatidylcholine in the Coronary Circulation: Association With Early Coronary Atherosclerosis and Endothelial Dysfunction in Humans Circulation 2007;115:2715-2721 45 29 Lucas AR, Korol R, Pepine CJ Syndromes Inflammation in Atherosclerosis: Some Thoughts About Acute Coronary Circulation 2006;113: e728-e732 30 Romero J Rafael, Pikula Aleksandra Carotid artery disease: Current concepts on endothelial dysfunction and matrix remodeling Current Drug Therapy 2009, 4: 202-223 31 Ross R Atherosclerosis-An Inflammatory Disease The NEJM 1999; 340(2): 115-126 32 Rundek Tatjana, Hundle Rameet, Ratchford Elizabeth et al Endothelial dysfunction ia associated with carotid plaque: a cross-sectional study from the population based Northern Manhattan Study BMC Cardiovascular disorders 2006, 6:35 33 Shechter M, Marai I, Marai S et al The association of endothelial dysfunction and cardiovascular events in healthy subjects and patients with cardiovascular disease Irs Med Assoc J 2007; (4): 271-276 34 Shimbo D, Muntner P, Mann D et al Endothelial dysfunction and the risk of hypertesion: The multi-ethnic study of atherosclerosis Hypertension 2010; 55:1210-1216 35 Steffel J, Lüscher TF Predicting the Development of Atherosclerosis Circulation 2009;119: 919-921 36 Suciu M The Role of Nitric Oxide (NO) and Statins in Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis Farmacia 2009; 57, 2:131-140 37 Tsuchiva K, Nakayama C et al Advanced endothelial dysfunction in diabetic patients with multiple risk factors; importance of insulin resistance J Atheroscler Thromb 2007; Dec; 14(6):303-309 38 Vanhoutte PM Endothelial dysfunction and atherosclerosis European Heart Journal 1997; 18 (Suppl E): E19-E29 39 Vanhoutte PM Endothelial dysfunction – the first step toward coronary arteriosclerosis Circulation Journal 2009; 73: 595-601 40 Verma Subodh, Buchanan R Michael, Anderson J Todd Endothelial Function Testing as a Biomarker of Vascular Disease Circulation 2003;108:2054-2059 46 41 Versari Daniel, Ghiadoni Lorenzo, Daghini Elane et al Endothelial Dysfunction as a Target for Prevention of Cardiovascular Disease Diabetes Care 2009; 32: S314-S321 42 Widlansky ME, Gokce N et al The clinical implications of endothelial dysfunction J Am Coll Cardiol 2003;42:1149-1160 43 Yeboah Joseph, Folsom R Aaron, Burke L Gregory et al Predictive Value of Brachial Flow-Mediated Dilation for Incident Cardiovascular Events in a Population-Based Study: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Circulation 2009;120:502-509 44 Zhihong Yang, Xiu-Fen Ming Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis Clinical Medicine & Research 2006;4(1):53-65 - 47 ... làm rõ vấn đề n? ?y, thực chuyên đề ? ?Vai trò rối loạn chức nội mạc mạch máu bệnh sinh vữa xơ động mạch? ?? Chƣơng CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA NỘI MẠC MẠCH MÁU 1.1 Cấu trúc nội mạc mạch máu Về phương diện... Những bệnh lý có liên quan đến tổn thương nội mạc mạch máu, rối loạn chức hoạt tính nội mạc mạch máu Sau số chức quan trọng nội mạc mạch máu 1.4.1 Chức vận chuyển nội mạc mạch máu [15] Nội mạc mạch. .. trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) y? ??u tố sinh mạch sản xuất bỡi nhiều tế bào, bao gồm tế bào nội mạc mạch máu với thụ thể chuyên biệt nội mạc mạch máu Sinh mạch hình thành mạch máu từ nội mạc có