Mời các bạn cùng tham khảo bài giảng Dược lý thú y: Chương 2 để bổ sung thêm cho mình những kiến thức về dược lực học của thuốc. Nội dung bài giảng trình bày: Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu, cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym và cơ chế tác dụng không đặc hiệu của thuốc.
1 DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương II DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC Pharmacodynamics Ths Đào Công Duẩn Ths Nguyễn Thành Trung Dược lực học thuốc Tác dụng thuốc đến thể sống Hai chế Tương tác hóa lý khơng đặc hiệu Thuốc trung hòa acid dày (antacid) Tác dụng làm thay đổi áp lực thẩm thấu Tác dụng chất cua – chelat Tương tác đặc hiệu Liên kết với receptor đặc hiệu Thuốc làm thay đổi hoạt tính nội enzym Thuốc thể tác dụng kháng chuyển hóa (antimetabolism) Th́c tác dụng liên kết với receptor đặc hiệu 1.1 Receptor Khái niệm Là phân tử, thường đại phân tử protein, có tế bào đích, với lượng giới hạn; nhận diện kết nối với phân tử thông tin thiên nhiên; khuyếch đại truyền đạt khuyếch đại thơng tin tới cấu trúc tương thích tế bào; làm thay đổi đáp ứng sinh lý tế bào Sự truyền dẫn thông tin xếp vào tâm điểm hoàn thiện tổ chức sống Dòng điện Con đường hóa học Thuốc tác dụng liên kết với receptor đặc hiệu 1.1 Receptor Các receptor truyền thông tin đường hóa học Thuốc thơng tin thứ Truyền đạt Tăng cường, khuếch đại thông tin Vị trí nhận diện Ligand Quãng đầu (và) quãng receptor Liên kết tạo thành phức hợp với phân tử sinh học (biomolecular) Thí dụ phân tử thuốc, hormon, chất dẫn truyền thần kinh Liên kết ion, hydro, liên kết lực Van der waals đồng hóa trị Thuốc tác dụng liên kết với receptor đặc hiệu 1.1 Receptor Chức sinh học Ligand Nơi nhận diện Liên kết có chọn lọc Liên kết có đặc hiệu Receptor mang ligand kết nối tố chuỗi thông tin hoạt động sống (sinh lý bệnh lý) tế bào, tổ chức Thành 1.2 Phân loại receptor Các receptor nằm màng tế bào Các receptor nằm bên tế bào Bào tương Nhân tế bào Bốn họ lớn receptor Họ receptor tham gia cấu trúc kênh ion (ionotrop) Họ receptor gắn với protein –G Họ receptor gắn với enzym Họ receptor nhân tế bào Cơ sở khoa học để phân chia họ, chi type phân type (altype) receptor Phương thức truyền dẫn thông tin receptor Sự khác cầu trúc tiểu phần protein receptor Cách liên kết khác ligand đặc điểm định vị ligand receptor Các đặc Ionotrop Gắn với protein Gắn với Receptor nhân tế điểm đặc (tạo kênh -G enzym bào trưng ion) Định vị Màng tế bào Màng tế bào Màng tế bào Nhân tế bào Tác dụng Kênh ion Enzym Enzym Sao chép gen đến Loại hình kênh ion Trực tiếp liên kết Protein – G (gentranscription) Trực tiếp thành tố Quãng phân tử ADN khác Ví dụ N-AchR M-AchR, Insulin Steroid hormon GABA-A receptor receptor receptor Thyroid adrenerg ANF-receptor hormon receptor 1.3 Một số receptor điển hình họ định vị màng tế bào 10 Họ receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các Receptor ionotrop) kết với thuốc Một phần cầu trúc kiến tạo nên kênh ion Liên Phần ligand kết nối receptor phủ phần lỗ kênh ion Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay khơng chọn lọc ion (các cation hóa trị Na+, K+ hay hóa trị hai Ca++, anion Cl- ) Còn gọi kênh ion kênh phụ thuộc vào ligand Bao 39 Một số receptor điển hình, định vị bên tế bào Các receptor bào tương 40 Thành viên nhóm tương đối và khơng đồng Các receptor corticosteroid thuộc nhóm Các receptor nhân tế bào 41 Các Receptor hormon steroid (sau chui vào nhân) , hormon tuyến giáp (T3), vitamin D và retinoid Receptor hoạt hóa (thí dụ sau gắn kết với steroid) gắn với ADN, trực tiếp nhân đôi nhiều lần (dimerization) Thể tác dụng (kích thích hay ức chế) sự điều hòa chép gen đặc hiệu Cơ chế tác dụng thuốc enzym 42 Thuốc tác dụng lên hệ enzym thể mà phát huy tác dụng dược lý Cơ chế tác dụng thuốc enzym 43 Ức chế enzym (kìm hãm enzym) Qua ức chế enzym thể mà thuốc phát huy tác dụng Cafein ức chế men phosphodiesterase => làm bền vững AMPc => tăng trình trao đổi chất, hưng phấn cho thể Nhiều thuốc chống viêm phi steroid ức chế men Cycloxydase => làm giảm tổng hợp prostagladin nên hạ sốt, giảm đau Alopurinol ức chế xanthin-oxydase => làm giảm axit uric-máu, axit uric-niệu Cơ chế tác dụng thuốc enzym 44 Hoạt hóa enzym (cảm ứng enzym) Qua việc hoạt hóa enzym mà thuốc phát huy tác dụng Catecholamin (adrenalin, noradrenalin) hoạt hóa adenylcyclase => tăng cường q trình oxy hóa ATP thành AMPc => tăng trình trao đổi chất, hưng phấn Ca2+ làm bền phức hợp “glycosid trợ tim-ATPase” => làm tăng độc tính glycosid tim Cơ chế tác dụng thuốc enzym 45 Nhiều chất gây cảm ứng (induction) làm tăng lượng enzym oxy hóa thuốc microsom gan Thúc đẩy q trình chuyển hóa nhiều chất khác Phenobarbital làm tăng oxy hóa warfarin Làm tăng phản ứng glucuro-hợp bilirubin dùng để chữa hội chứng hoàng đản Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng 46 Trên màng có kênh vận chuyển ion, số thuốc tác động đến kênh vận chuyển Thay đổi trao đổi ion gây tác dụng dược lý như: Phenyltoin làm tăng hoạt tính Na+- K+-ATPase, gây tăng xuất Na+ tế bào giữ K+ tế bào, làm tăng khử cực => chống động kinh Thuốc tê, thuốc mê (procain, enfluran,…) cản Na+ xâm nhập vào tế bào thần kinh => làm ổn định màng tế bào Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng 47 Furosemid (thuốc lợi niệu) ức chế dòng vận chuyển Na+/ K+/Cl- nhánh quai henle lên Tăng thải trừ Na+/ K+/Cl- => có tác dụng lợi niệu mạnh CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÔNG ĐẶC HIỆU CỦA THUỐC 48 Thuốc tác dụng tính chất vật lý khơng đặc hiệu 49 Các tính chất vật lý kích thước phân tử, khả hịa tan, độ nhỏ, tính hấp phụ,… Thuốc lợi tiểu thẩm thấu (urê, manitol) lọc qua tiểu cầu malpighi lại tái hấp thu qua ống thận => tăng áp lực thẩm thấu ống thận => cản trở tái hấp thu nước, làm tăng tiết niệu Thuốc tẩy muối chứa ion khó hấp thu qua niêm mạc ruột uống Mg2+, SO4, phosphat, tartrat, citrat… Than hoạt tính hấp phụ hơi, ancaloid, toxin, nên dùng chữa lỏng, ngộ độc thức ăn để giảm đầy chứng khó tiêu ngộ độc ancaloid Thuốc tác dụng tính axit bazơ 50 Các thuốc đưa vào thể chúng trung hịa nội mơi trường => làm thay đổi số hoạt động chức sinh lý thể hay giúp lập lại trạng thái cân Thuốc trung hòa độ axit dày MgCO3, MgO, CaCO3, hydroxyt nhơm Thuốc axit hóa nước tiểu amoni clorid, calci clorid dùng để tăng thải base (ancaloid, amphetamin,…) Thuốc kiềm hóa nước tiểu natri bicarbonat giúp tăng thải trừ thuốc có tính axit phenobarbital, kháng sinh nhóm β lactam, axit salisilic, sulfamid… Cơ chế tạo chelat 51 Một số thuốc vào thể có khả tạo phức với ion sẵn có thể với ion đưa vào Tạo nên tác dụng dược lý làm giảm tác dụng thuốc Trong y học, thường dùng chất tạo chelat, gọi chất nội phức hay “càng cua”, có nhóm có cực –OH, -SH, -NH2, ion hóa -O-, COO Khi vào thể, phức tạo nên không thấm qua hàng rào sinh học dễ thải, giảm độc tính Cơ chế tạo chelat 52 Trong phân tử chất hữu cơ, nguyên tử O, S, N,… (nói chung nguyên tố phân nhóm 5A, 6A, 7A bảng tuần hồn) Thừa nhiều đơi electron tự (chưa dùng chung) Sử dụng cho kim loại dùng chung Dùng chất cua để chống ngộ độc phản ứng EDTA calci-dinatri với Pb (EDTA: Etylen Diamin Tetraacetic Acid) Cơ chế tạo chelat 53 Do lực Pb với EDTA cao Ca, nên Pb đẩy Ca khỏi phức phức EDTA-Pb bị thải trừ qua nước tiểu Tetracyclin tạo chelat với Ca2+ gắn lâu mơ calci hóa (sụn tiếp hợp, trẻ em) Dimercaprol (B.A.L) chống ngộ độc As, Hg ... Các receptor AMPA (acid α-amino-3-hydroxi5metylisosazol-4 propionic) Các receptor Kainat Các receptor AMPA (acid α-amino-3-hydroxi-5metylisosazol-4 propionic) 20 Có hai vị trí kết nối... Tạo nên tác dụng dược lý làm giảm tác dụng thuốc Trong y học, thường dùng chất tạo chelat, gọi chất nội phức hay “càng cua”, có nhóm có cực –OH, -SH, -NH2, ion hóa -O-, COO Khi vào thể,... hay hóa trị hai Ca++, anion Cl- ) Bao Kênh phụ thuộc vào ligand 12 Truyền tin Nhanh nhất, tổ chức thần kinh vân Receptor N-Acetylcholin Receptor 5-HT-3 Receptor GABA –A Receptor