Nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN KHÁNH DƯƠNG NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HĨA MƠ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU MƠ TUYẾN CỦA NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ BUỒNG TRỨNG Chuyên ngành Mã số : Giải phẫu bệnh pháp y : 62720105 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Đình Roanh PGS.TS Lưu Thị Hồng Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước hội đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Thời gian tổ chức: ….giờ…….ngày……tháng… năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) ung thư buồng trứng (UTBT) hai loại ung thư phổ biến ung thư phụ khoa Trong số typ ung thư hai vị trí typ ung thư biểu mơ (UTBM) chiếm nhiều (ở buồng trứng UTBM chiếm khoảng 85%, nội mạc khoảng 80% tổng số typ ung thư) Theo phân loại mô bệnh học TCYTTG cập nhật năm 2014, UTBM nội mạc tử cung buồng trứng chia thành nhiều typ với đặc điểm hình thái riêng Việc xác định vị trí u nguyên phát không dễ dàng hai vị trí đồng thời xuất ổ ung thư khơng có khác biệt nhiều hình thái tổn thương vi thể, phân loại UTBM nội mạc tử cung buồng trứng có typ tương tự đặc điểm vi thể, typ dịch, dạng nội mạc, chế nhầy tế bào sáng Hiện nay, bộc lộ số dấu ấn ER, PR, CEA, EMA, vimentin, CA125, CK7, CK20, α-Inhibin, calretinin, WT1, HNF1-β, CDX2, mức độ bộc lộ p53, p16, Ki-67 cho phép phân biệt nguồn gốc u định typ u xác Chính lý trên, thực đề tài nhằm hai mục tiêu: Nhận xét đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung buồng trứng theo phân loại TCYTTG năm 2014 Tìm hiểu mối liên quan tần suất bộc lộ số dấu ấn hóa mơ miễn dịch theo typ mơ bệnh học, phân tích mối liên quan typ mơ bệnh học với độ mô học giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung buồng trứng  Những đóng góp mặt khoa học - Xác định tỷ lệ typ biến thể mô học UTBM tuyến thuộc hai định vị nội mạc tử cung buồng trứng áp dụng theo phân loại cập nhật WHO năm 2014 - Nghiên cứu song hành UTNMTC UTBT nhằm xác định bộc lộ trùng lặp riêng biệt typ UTBM nội mạc tử cung buồng trứng với số dấu ấn HMMD - Sử dụng nhiều dấu ấn HMMD (13 dấu ấn) kết hợp đặc điểm mơ bệnh học để chẩn đốn vị trí ung thư ngun phát chẩn đốn phân biệt số typ mô bệnh học tương đồng hai định vị UTBM dạng nội mạc, UTBM dịch, UTBM chế nhầy UTBM tế bào sáng  Giá trị thực tiễn đề tài - Nghiên cứu giúp chẩn đốn vị trí ung thư ngun phát, phân loại xác typ mơ bệnh học, tránh điều trị mức mức, nâng cao tỷ lệ sống cho người bệnh - Chẩn đốn điều trị khơng giảm tỷ lệ tử vong, giảm tác dụng phụ hóa chất, xạ trị… mà cịn góp phần tiết kiệm chi phí cho nhà nước, gia đình người bệnh  Cấu trúc luận án Luận án có 120 trang: đặt vấn đề trang; tổng quan tài liệu 28 trang; đối tượng phương pháp nghiên cứu 19 trang; kết nghiên cứu 26 trang; bàn luận 42 trang; kết luận trang; kiến nghị trang; 37 bảng, biểu đồ; có 160 tài liệu tham khảo tiếng Việt tiếng Anh Chương TỔNG QUAN 1.1 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC 1.1.1 Ung thư nội mạc tử cung Phân loại mô bệnh học UTBM NMTC (theo WHO 2014) STT Typ mô bệnh học Mã ICD - O UTBM dạng nội mạc 8380/3 Biến thể với biệt hóa vảy Biến thể tuyến nhung mao Biến thể chế tiết 8570/3 8263/3 8382/3 UTBM chế nhầy 8480/3 Ung thư nội biểu mô dịch 8441/2 UTBM dịch 8441/3 UTBM tế bào sáng 8310/3 UTBM tuyến hỗn hợp 8323/3 Những điểm phân loại 2014 so với phân loại trước - Phân loại mô bệnh học UTBM nội mạc tử cung gồm typ - Đã bỏ typ: UTBM tế bào vảy, UTBM tế bào chuyển tiếp UTBM tế bào nhỏ - Trong typ UTBMT dạng nội mạc bỏ thứ typ biến thể tế bào có lơng - Thêm typ UT nội biểu mô dịch Phân loại độ mô học UTNMTC (theo WHO 2014) UTBM typ dạng nội mạc có ba độ mơ học sau: -Độ (G1) ( biệt hóa cao): < 5% tế bào u xếp thành đám đặc -Độ (G2) (biệt hóa vừa): 6-50% tế bào u xếp thành đám đặc -Độ (G3) (kém biệt hóa): >50% tế bào u xếp thành đám đặc Trong UTBM dịch, tế bào sáng, khơng biệt hóa độ mơ học xem xét dựa vào độ ác tính nhân Ngồi ra, phần biệt hóa vảy dạng phôi dâu không xếp vào vùng đặc để phân độ mô học Độ mô học tăng lên độ nhân khơng điển hình xác định độ Độ ác tính nhân xác định bởi: Sự thay đổi kích thước, hình dạng, phân bố chất nhiễm sắc kích thước hạt nhân, mật độ nhân chia -Độ 1: nhân có hình bầu dục thon dài, chất nhiễm sắc phân tán hạt nhân nhỏ, nhân chia -Độ 3: nhân lớn rõ đa hình thái, chất nhiễm sắc khơng thơ hạt nhân rõ bắt màu toan, nhiều nhân chia -Độ 2: nhân có đặc điểm độ độ (nhân chia hoạt động nhân chia bất thường gia tăng theo độ nhân) 1.1.2 Ung thư buồng trứng Phân loại mô bệnh học u biểu mô buồng trứng (theo WHO 2014) STT Typ mô bệnh học Mã ICD - O UTBM dịch độ thấp 8460/3 UTBM dịch độ cao 8461/3 UTBM chế nhầy 8480/3 UTBM dạng nội mạc 8380/3 UTBM tế bào sáng 8310/3 UTBM chế nhầy-thanh dịch 8474/3 Những điểm phân loại 2014 so với phân loại trước -Bổ sung thêm typ u chế nhầy- dịch -Bổ sung thứ typ u dịch tăng sinh khơng điển hình, ung thư dịch vi nhú khơng xâm nhập (độ ác tính thấp) -Chia ung thư dịch thành độ: thấp cao (bao gồm ung thư tuyến giống tế bào chuyển tiếp - Transitional-like adenocarcinoma) -Bỏ typ ung thư biểu mô vảy chuyển tiếp (thay typ u Brenner) -Bỏ thứ typ ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tuyến nhú bề mặt ung thư biểu mơ xơ- tuyến (u xơ tuyến ác tính) Phân loại theo độ mô học ung thư buồng trứng (theo Silverberg 2000) Hệ thống phân loại Silverberg dựa đặc điểm cấu trúc, nhân khơng điển hình hoạt động nhân chia: dựa cấu trúc (đa số tuyến = 1, nhú = 2, đặc = 3), nhân không điển hình (nhẹ = 1, trung bình = 2, nặng = 3), hoạt động nhân chia 10 vi trường có độ phóng đại cao (0 đến = 1, 10 đến 24 = 2, ≥ 25 = 3); điểm xác định độ mô học (G1: đến 5, G2: đến 7, G3: đến 9) 1.2 MỘT SỐ DẤU ẤN HĨA MƠ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN Kháng nguyên ung thư bào thai (CEA): Kháng nguyên ung thư bào thai (Carcinoembryonic Antigen - CEA) Gold Freeman tìm đặt tên năm 1965 CEA dương tính UTBT, ung thư biểu mơ phế quản, ung thư biểu mô dày - ruột, ung thư biểu mô đại trực tràng, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ, ung thư biểu mô tuyến vú, UTNMTC, ung thư tuyến tiền liệt ung thư biểu mơ tế bào chuyển tiếp CEA ln âm tính ung thư biểu mô thận, tuyến tiền liệt u trung biểu mơ ác tính Kháng ngun màng tế bào biểu mơ (EMA): EMA kháng ngun có mặt hầu hết ung thư biểu mô như: UTBT, UTNMTC, ung thư biểu mô cổ tử cung, ung thư biểu mô vú, ung thư biểu mô thận, tuyến giáp, dày, tuỵ, phổi ung thư biểu mô tuyến tiền liệt Trong u tế bào mầm, ung thư biểu mô bào thai, ung thư biểu mô giáp thể tuỷ, ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư biểu mơ vỏ thượng thận âm tính với EMA Đặc biệt u trung mô ác tính, EMA dương tính mạnh, âm tính dương tính yếu với tế bào trung mơ lành Tuy nhiên, EMA khơng hồn tồn đặc hiệu với tế bào biểu mô vậy, người ta không sử dụng riêng biệt dấu ấn để xác định biệt hố biểu mơ Cytokeratin cytokeratin 20 (CK7 CK20): Trong UTBMT, CK7 thường diện ở: phổi, vú, buồng trứng, cổ tử cung, ung thư biểu mô đường mật, ung thư biểu mô niệu bàng quang Các u biểu mơ buồng trứng vịi tử cung dương tính màng tế bào với CK7 CK20 thường dương tính định với ung thư biểu mô tuyến đại tràng, ung thư biểu mô tế bào Merkel biểu bì, ung thư biểu mơ niệu; cịn ung thư biểu mơ dày, tụy, ống mật CK20 khơng định Nó dấu hiệu hữu ích phân biệt khối u chế nhầy buồng trứng với nhiều loại u di khác tìm thấy buồng trứng Hầu hết khối u biểu mơ khơng chế nhầy buồng trứng CK20 âm tính Sự kết hợp keratin chẩn đoán mang lại nhiều kết phân biệt UTBMT đại tràng với UTBMT buồng trứng Thụ thể nội tiết estrogen progesteron (ER PR) : ER PR dương tính hầu hết ung thư biểu mơ tuyến vú, ngồi chúng cịn dương tính UTBT, ung thư cổ tử cung ung thư tuyến giáp Đáng ý, ER PR bộc lộ từ trung bình đến mạnh UTBMT dạng nội mạc, không bộc lộ bộc lộ yếu ung thư biểu mô tế bào sáng ER PR bộc lộ yếu ung thư tuyến nội mạc biệt hóa giống ung thư nội mạc typ dịch typ tế bào sáng Chỉ số tăng sinh nhân Ki-67: Ki-67 kháng nguyên ung thư, tìm thấy tăng sinh phân chia tế bào nhân, diện kỳ hoạt động tế bào (G1, S, G2 phân bào), vắng mặt kỳ nghỉ ngơi (G0) Mức độ tăng sinh tế bào ung thư có liên quan trực tiếp với tiến triển tiên lượng bệnh Nhiều nghiên cứu sử dụng dòng chảy tế bào để xác định pha S HMMD để nghiên cứu bộc lộ tăng sinh nhân Ki67 Các nghiên cứu phân tích đa biến cho thấy số Ki67 cao yếu tố tiên lượng xấu, nhiên khơng có đồng thuận quốc tế giá trị điểm cắt cho tỷ lệ biểu ung thư nội mạc ung thư buồng trứng Chỉ số tăng sinh Ki67 (Ki67-LI) ghi nhận tỷ lệ phần trăm tế bào u dương tính 100 tế bào biểu mơ sau đếm 1000 tế bào Nhiều nghiên cứu gần cho số tăng sinh nhân Ki-67 từ 5% trở lên coi dương tính, nhóm có số tăng sinh nhân cao (> 50% tế bào u dương tính) nhóm số tăng sinh nhân thấp (50% tế bào u xếp thành đám đặc coi UTNMTC độ cao Trong nghiên cứu chúng tơi UTNMTC có độ mơ học I gặp nhiều với 79 trường hợp chiếm tỷ lệ 73,8%, độ độ gặp hơn, độ có 25 trường hợp chiếm 23,4%, độ có trường hợp chiếm 2,8% Hầu hết typ UTNMTC có độ mơ học thấp (97,2% trường hợp có độ mơ học độ mô học 2) Mối liên quan typ mô bệnh học UTNMTC với độ mơ học khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,982 Về phân loại giai đoạn bệnh, nghiên cứu chúng tơi có 89 trường hợp khu trú thân tử cung (tương ứng Giai đoạn I theo phân loại FIGO 2014), chiếm tỷ lệ cao (83,2%) Có 11 trường hợp lan tràn đến cổ tử cung tương ứng giai đoạn II, chiếm 10,3% Di hạch chậu phần phụ tương ứng giai đoạn III có trường hợp, chiếm 6,5% UTNMTC di xa giai đoạn IV không gặp trường hợp Mối liên quan giai đoạn bệnh với typ mơ bệnh học UTNMTC có 18 khác biệt có ý nghĩa thống kê với p