Khảo sát nồng độ lipid máu, chỉ số FMD ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện trước và sau điều trị statin có phối hợp ezetimibe tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THU HIỀN KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ LIPID MÁU, CHỈ SỐ FMD Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP MỚI PHÁT HIỆN TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ STATIN CÓ PHỐI HỢP EZETIMIBE Chuyên ngành : Nội tiết Mã số : 62720145 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI: HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HOÀNG TRUNG VINH TS NGUYỄN VINH QUANG Phản biện 1: PGS.TS VŨ THỊ THANH HUYỀN Phản biện 2: GS.TS NGUYỄN HẢI THỦY Phản biện 3: PGS.TS NGUYỄN THỊ PHI NGA Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Học viện Quân y, vào hồi ngày tháng năm 2018 Có thể tìm luận án thư viện: + Thư viện Quốc gia + Thư viện Học viện Quân y ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu vừa yếu tố nguy đồng thời nguyên nhân hình thành xơ vữa động mạch (XVĐM) Bên cạnh đó, rối loạn lipid máu vừa nguyên nhân vừa hậu kháng insulin Chính rối loạn lipid máu mục tiêu điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp Đo số FMD (FMD: Flow mediated dilation) phương pháp có độ tin cậy cao, sử dụng thực hành lâm sàng nhằm khảo sát xơ vữa động mạch giai đoạn tiền lâm sàng Trong điều trị rối loạn lipid máu, statin thuốc lựa chọn Tuy nhiên, sử dụng đơn trị tỷ lệ đạt mục tiêu cịn thấp Ezetimibe thuốc giảm cholesterol máu thông qua chế ức chế protein vận chuyển cholesterol NPC1L1 niêm mạc ruột non Ở bệnh nhân đái tháo đường týp có tăng hoạt động protein Bên cạnh có mối liên quan giảm tổng hợp cholesterol gan tăng hấp thu cholesterol ruột Vì vậy, ezetimibe thuốc chứng minh lợi ích điều trị dùng đơn độc phối hợp với statin Tại Việt Nam, ezetimibe sử dụng điều trị rối loạn lipid máu từ năm 2012, chưa có báo cáo phương thức hiệu sử dụng bệnh nhân đặc biệt bệnh nhân đái tháo đường Vì vậy, tiến hành đề tài với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu số FMD (FMD: Flow mediated dilation) động mạch cánh tay bệnh nhân đái tháo đường týp phát Đánh giá kết can thiệp liệu pháp statin kết hợp với ezetimibe rối loạn lipid máu, yếu tố nguy số FMD nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp phát có rối loạn lipid máu Đóng góp luận án + Xác định đặc điểm RLLP máu BN ĐTĐ týp phát theo tỷ lệ tăng non-HDL-c chiếm tỷ lệ cao + Khảo sát biến đổi số FMD BN ĐTĐ týp có RLLP máu thời điểm phát bệnh + Áp dụng khuyến cáo để điều chỉnh phác đồ điều trị RLLP máu BN ĐTĐ týp phát sau tuần điều trị chưa đạt mục tiêu không dung nạp thuốc với biện pháp tăng liều statin sử dụng phối hợp ezetimibe điều trị RLLP máu BN ĐTĐ týp phát + Khẳng định hiệu biện pháp điều trị RLLP máu áp dụng thông số lipid máu số FMD trước sau điều trị tuần Bố cục luận án Luận án gồm 122 trang, bao gồm: Đặt vấn đề: trang; Tổng quan: 32 trang; Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 24 trang; Kết nghiên cứu: 31 trang; Bàn luận: 29 trang; Những hạn chế đề tà 1; Kết luận: trang; Kiến nghị: trang; Luận án có 47 bảng, 11 biểu đồ, 10 hình vẽ, 138 tài liệu tham khảo (cụ thể 23 tài liệu Tiếng Việt, 115 tài liệu Tiếng Anh) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đái tháo đường týp bệnh lý mạch máu lớn Cứ giây lại có người chết ĐTĐ tử vong nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu 1.1.1 Kháng insulin suy giảm chức tế bào beta chế bệnh sinh đái tháo đường týp + Kháng insulin Hậu gây chuỗi rối loạn chuyển hóa gồm: tăng glucose, RLLP, THA Đây nguy tiềm tàng, góp phần xuất ĐTĐ biến chứng tim mạch sau + Rối loạn chức tế bào bêta: Rối loạn lipid gây tình trạng độc lipid nguyên nhân gây suy giảm chức tế bào β 1.1.2 Mối liên quan đái tháo đường týp bệnh lý mạch máu lớn Ở BN ĐTĐ týp có nhiều YTNC tác động đến mạch máu khởi phát tình trạng XVĐM như: RLLP, béo phì, cường insulin kháng insulin, tăng glucose máu … 1.2 Rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp 1.2.1 Dịch tễ học rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp Tỷ lệ RLLP máu BN ĐTĐ týp cao ( khoảng > 65%) Tuy nhiên, thực tế hiệu kiểm soát lipid máu BN ĐTĐ thấp Tại Việt Nam tỷ lệ đạt mục tiêu LDL-c 40,1% 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp Tăng FFA kháng insulin dẫn đến tăng tổng hợp TG, apo B, VLDL gan Tăng hoạt tính LPL, CETP làm tăng trao đổi TG CE VLDL với tiểu phân HDL LDL, sau TG tiểu phân tiếp tục thủy phân Các tiểu phân HDL LDL trở thành HDL nhỏ LDL nhỏ HDL nhỏ dễ dàng thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ HDL-c Thêm vào đó, apo-A1 dễ dàng bị đào thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ HDL 1.2.3 Hậu rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp + Rối loạn lipid máu vừa nguyên nhân, vừa hậu kháng insulin suy giảm chức tế bào beta + Tác động lên nội mạc, khởi phát trình xơ vữa động mạch 1.2.4 Điều trị rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp 1.2.4.1 Mục tiêu điều trị dựa theo nghiên cứu khuyến cáo BN ĐTĐ týp có nguy tim mạch cao: LDL-c cần đạt < 1,8 mmol/l, mục tiêu thứ non-HDL-c < 2,6 mmol/l Apo B < mmol/l Các BN ĐTĐ týp khác: LDL-c < 2,6 mmol/l, mục tiêu thứ non-HDL-c < 3,4mmol/l ApoB < 2,6mmol 1.2.4.2 Khuyến cáo bước để đạt LDL-c mục tiêu ESC 2011 [14]: Điều trị RLLP máu bao gồm điều trị thay đổi lối sống dùng thuốc - Ước tính YTNC TM, xác định mục tiêu LDL-c - Chọn statin khởi trị, tăng liều để đạt mục tiêu - Nếu không đạt mục tiêu: Có thể phối hợp thuốc statin + ức chế hấp thu cholesterol (ezetimibe) tách acid mật - Nếu không dung nạp statin: Dùng thuốc ức chế hấp thu cholesterol tách acid mật Acid nicotinic 1.2.4.5 Đánh giá theo dõi điều trị + Đánh giá thông số lipid máu - 12 tuần sau bắt đầu điều trị thuốc Và sau 4-12 tuần đánh giá lại hiệu để điều chỉnh thuốc đạt mục tiêu + Đánh giá tính an toàn thuốc: Dựa vào GOT, GPT, CK 1.2.5 Sử dụng ezetimibe điều trị rối loạn lipid máu  Cơ chế tác dụng: Ezetimibe ức chế hoạt động Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1)- chất vận chuyển cholesterol từ làm: Giảm vận chuyển cholesterol từ ruột đến gan, tăng biểu lộ thụ thể LDL gan giảm phần tử cholesterol gây xơ vữa mạch máu  Chỉ định, chống định: Ezetimibe kết hợp với statin fibrat dùng đơn độc định điều trị hỗ trợ chế độ ăn kiêng để giảm lượng CT, LDL-c, Apo B, TG tăng HDL-c Chống định: BN suy gan vừa nặng (điểm Child-Pugh > 7), viêm tụy, khơng dùng cho phụ nữ có thai cho bú, BN 10 tuổi  Liều lượng: Sử dụng 10 mg ezetimibe ngày, đơn trị phối hợp với statin fenofibrate Tác dụng không mong muốn: Ezetimibe dung nạp tốt, tác dụng khơng mong muốn 1.3 Biến đổi lớp nội mạc bệnh nhân ĐTĐ týp 1.3.1 Chức nội mạc mạch máu bình thường Nội mạc mạch máu xem “cơ quan” quan trọng chống lại phát triển XVĐM có vai trị quan trọng điều hồ trương lực mạch máu mà cịn đảm bảo định nội mô, tạo nên bề mặt nội mạc khơng sinh huyết khối, dự phịng phản ứng viêm tăng sinh mạch 1.3.2 Rối loạn chức nội mạc yếu tố ảnh hưởng đến chức nội mạc mạch máu bệnh nhân đái tháo đường týp Trong bệnh ĐTĐ, vai trò tăng glucose máu gây: stress oxy hóa, hoạt hóa protein kinase C (PKC), q trình glycat hóa sản phẩm cuối AGE, vai trò kháng insulin, vai trị tăng lipid máu, tăng giải phóng FFA gây phản ứng trao đổi chất có hại tế bào nội mơ, kích hoạt hệ thống viêm, hậu làm suy giảm chức nội mạc, tăng co mạch, tăng viêm Bên cạnh tố như: THA, tuổi, thuốc lá, MAU, mãn kinh, tăng homocystein, MAU ảnh hưởng tới rối loạn chức nội mạc 1.3.3 Các phương pháp đánh giá chức nội mạc mạch máu Có phương pháp sinh hóa gián tiếp, xâm nhập trực tiếp khơng xâm nhập Trong đo FMD phương pháp không xâm nhập với nhiều ưu điểm, áp dụng thực hành lâm sàng Nguyên lý: dùng lực đè (shear stress) lên nội mạc, kích thích nội mạc phóng thích NO gây giãn mạch, gọi giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD Đường kính động mạch trước sau kích thích đo siêu âm, từ tính độ giãn mạch máu 1.3.4 Các phương pháp điều trị nhằm cải thiện chức nội mạc bệnh nhân đái tháo đường týp + Phương pháp không dùng thuốc: Giảm cân, hạn chế muối, luyện tập + Phương pháp dùng thuốc: Thuốc chẹn kênh calci; chẹn beta giao cảm; ức chế hệ renin-angiotensin; statin; Thuốc cải thiện kháng insulin; giảm cholesterol máu; Thuốc Erythropoietin (EPO; Các điều trị làm tăng số lượng tế bào có nguồn gốc nội mạc; Phối hợp thêm thuốc chống oxy hóa acid lipoic, omega-3 fatty acids; bổ sung vit C, E; … góp phần cải thiện chức nội mạc 1.4 Một số nghiên cứu liên quan nước bệnh nhân đái tháo đường týp + Nguyễn Hải Thủy Võ Bảo Dũng (2011); Nguyễn Hồng Hạnh (2004); Meyer MF cs (2008): FMD BN ĐTĐ thấp có ý nghĩa so với nhóm chứng; BN ĐTĐ có RLLP máu giảm so BN ĐTĐ không RLLP + Tsunoda T (2013) điều trị RLLP máu ezetimibe sau 12 tuần giảm có ý nghĩa lipoprotein sinh xơ vữa, cải thiện chuyển hóa glucose kháng insulin + Yunoki K cs (2011) sử dụng 10mg ezetimibe tuần Kết quả: Cải thiện thông số lipid máu, cải thiện FMD (p < 0,05) CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Bao gồm 267 đối tượng chia làm nhóm: nhóm chứng khỏe mạnh (N1, n = 56) khơng ĐTĐ, khơng RLLP; nhóm chứng bệnh (N2, n = 45) BN ĐTĐ týp phát lần đầu, khơng RLLP; nhóm nghiên cứu (N3, n = 267) BN ĐTĐ týp phát lần đầu, có RLLP Bệnh nhân nghiên cứu điều trị ngoại trú bệnh viện Nội tiết trung ương từ tháng 12/2012 đến tháng 12/2015 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn Tương ứng với mục tiêu, đối tượng nghiên cứu phải thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng cho mục tiêu khác 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Các đối tượng không thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, so sánh với nhóm chứng, kết hợp theo dõi dọc sau điều trị 2.2.2 Xác định cỡ mẫu * Xác định cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả (mục tiêu 1) + Cỡ mẫu xác định tỷ lệ RLLP máu BN ĐTĐ týp n= Z21-α/2 x p (1 - p) (p.ε)2 Trong n: Cỡ mẫu tối thiểu (số đối tượng cần nghiên cứu) α: Mức ý nghĩa thống kê = 0,05 (ứng với độ tin cậy 95%) Z1-α/2: hệ số tin cậy với mức α = 0,05 → Z1-α/2 = 1,96 p: tỷ lệ RLLP máu BN ĐTĐ týp (ước tính 0,65) ε: Giá trị tương đối thường chọn 0,1  0,4 (ε = 0,1) Tính cỡ mẫu cần nghiên cứu: n = 134 (1*) + Cỡ mẫu xác định giá trị trung bình FMD BN ĐTĐ týp n  Z (21 / 2)  2 ( x   )2 Trong đó: n: Cỡ mẫu tối thiểu (số đối tượng cần nghiên cứu) α: Mức ý nghĩa thống kê = 0,05 (ứng với độ tin cậy 95%) Z1-α/2: hệ số tin cậy với mức α = 0,05 → Z1-α/2 = 1,96 : Phương sai nghiên cứu trước (ước tính 4,27) x: Trung bình nghiên cứu trước (ước tính 6,04) ε: Khoảng sai lệch mong muốn số FMD thu từ mẫu nghiên cứu nghiên cứu trước, thường chọn 0,1 0,4 (ε = 0,1) Tính cỡ mẫu cần nghiên cứu: n = 191 (2*) Kết hợp (1*) (2*): cỡ mẫu cần thiết cho mục tiêu 191 Thực tế số lượng BN thu nhận n = 267 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 2.2.4.1 Quy trình lựa chọn đối tượng phục vụ mục tiêu Bước 1: Khám sàng lọc, lựa chọn đối tượng nghiên cứu Bước 2: Khám lâm sàng, XN số phục vụ nghiên cứu Bước 3: Đo FMD Tất đối tượng nghiên cứu hỏi bệnh, khám lâm sàng, làm XN sinh hóa máu, nước tiểu, đo FMD Các số liệu thu thập lần khám ban đầu (lần khám 1) lưu bệnh án theo dõi 2.2.4.2 Quy trình phục vụ mục tiêu Bước 1: Các BN thuộc nhóm nghiên cứu (N3) đáp ứng tiêu chuẩn loại trừ thuộc nhóm can thiệp tiến hành điều trị bệnh ĐTĐ theo khuyến cáo RLLP máu statin (simvastatin 10 mg/ngày) Bước 2: Sau tuần BN nhóm can thiệp đánh giá (lần khám 2): Những BN gặp tác dụng không mong muốn dùng statin chuyển dùng ezetimibe 10mg/ngày (PN1) BN chưa đạt mục tiêu LDL-c chia ngẫu nhiên thành PN: bao gồm tăng liều statin (simvastatin 20mg/ngày - PN2) phối hợp ezetimibe (simvastatin 10mg/ngàyvà ezetimibe 10 mg/ngày- PN3) Bước 3: Theo dõi BN trình nghiên cứu tuần 11 Bảng 3.14 Mối liên quan số lipid máu HbA1c HbA1c (%) ≥ 7,0 < 7,0 p Chỉ số (mmol/l) (n = 170) (n = 97) Cholesterol 5,69 ± 0,94 5,69 ± 1,08 > 0,05 Triglycerid 2,72 ± 1,56 2,75 ± 1,93 > 0,05 HDL-c 1,02 ± 0,22 1,08 ± 0,36 > 0,05 LDL-c 3,68 ± 0,91 3,21 ± 0,91 < 0,001 Non- HDL-c 4,67 ± 0,94 4,61 ± 1,12 > 0,05 + Nồng độ LDL-c BN HbA1c ≥ cao BN có HbA1c < + Nồng độ CT, TG, HDL-c, non-HDL-c liên quan ý nghĩa với HbA1c 3.3 Đặc điểm fmd đối tượng nghiên cứu 3.3.1 Đặc điểm FMD động mạch cánh tay nhóm nghiên cứu Bảng 3.15 So sánh FMD nhóm bệnh nhóm chứng FMD% p Nhóm Số lượng ( X ± SD) N1 56 9,98 ± 2,94 1-2 > 0,05 N2 45 9,08 ± 2,75 1-3; 2-3 < 0,001 N3 267 7,17 ± 2,32 + GTTB FMD BN nghiên cứu thấp + GTTB FMD nhóm chứng khỏe mạnh nhóm chứng bệnh khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Bảng 3.16 Tỷ lệ giảm FMD nhóm nghiên cứu Lấy giá trị < X - 1SD nhóm chứng khỏe mạnh đánh giá giảm FMD Vì giá trị FMD < 7,04 % coi giảm FMD FMD < 7,04% FMD ≥ 7,04% Đối tượng n % n % N1 (n = 56) (1) 14,3 48 85,7 N2 (n = 45) (2) 12 26,7 33 73,3 N3 (n = 267) (3) 145 54,3 122 45,7 p 1-2 ; 1-3; 2-3 < 0,001 Tỷ lệ giảm FMD nhóm nghiên cứu nhiều so với nhóm chứng bệnh chứng khỏe mạnh 12 3.3.2 Mối liên quan FMD yếu tố nguy lipid Bảng 3.20 Tương quan đơn biến FMD với yếu tố nguy lipid Chỉ số Tuổi HATâm thu HA tâm trương BMI Chu vi vòng eo Glucose máu Insulin HbA1c HOMA2-IR hs-CRP MAU Hệ số r -0,1 -0,02 -0,33 -0,04 -0,26 -0,25 -0,3 -0,334 -0,22 -0,12 -0,22 p > 0,05 > 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,05 < 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,01 Phương trình tương quan FMD = 15,20 - 0,097 * HATT FMD = 17,03 - 0,11 * Eo FMD = 9,29 - 0,17 * Glucose FMD = 8,95 - 0,017 * Insulin FMD = 10,63 – 0,45 * HbA1c FMD = 8,65 - 0,30 * HOMA2-IR FMD = 8,59 - 0,05 * MAU FMD có tương quan nghịch, mức độ tới vừa với VE, glucose máu lúc đói, HOMA2-IR, MAU; HA tâm trương, insulin, HbA1c FMD không tương quan với tuổi, HA tâm trương, BMI, hs-CRP Bảng 3.21 Tương quan đa biến FMD với số YTNC lipid Thông số Tuổi Eo HA tâm thu Glucose HbA1c Insulin HOMA2-IR hs-CRP MAU r -0,014 -0,261 -0,109 -0,171 -0,334 -0,294 -0,154 -0,176 -0,220 p 0,888 < 0,05 0,648 0,388 < 0,01 < 0,01 0,067 0,104 < 0,05 Trong phân tích hồi quy đa biến (các yếu tố ngồi lipid) cho thấy VE, insulin, HbA1c, MAU yếu tố có ảnh hưởng quan trọng lên FMD 3.3.3 Mối liên quan FMD với lipid máu Bảng 3.22 Tương quan FMD với thành phần lipid máu Chỉ số (mmol/l) Cholesterol Triglycerid HDL-c LDL-c Non-HDL-c Hệ số r -0,31 -0,25 -0,11 -0,38 -0,14 p < 0,01 < 0,05 > 0,05 < 0,01 >0,05 Phương trình tương quan FMD = 11,59 - 0,72 * CT FMD = 8,84 - 0,42 * TG FMD = 10,49- 0,84 * LDL-c 13 FMD có tương quan nghịch, chặt chẽ với CT, TG, LDL-c 3.4 Đánh giá kết điều trị Nghiên cứu 267 BN ĐTĐ týp phát có RLLP máu có 180 BN đủ điều kiện nhóm can thiệp Sau tuần điều trị RLLP máu 10 mg simvastatin có 146 BN khơng đạt mục tiêu có phản ứng phụ với statin Theo dõi điều trị 146 BN tuần cịn lại 136 BN hồn thành nghiên cứu phân nhóm với đặc điểm: - Cả PN tương đồng tuổi, giới, vòng eo, nồng độ HbA1c, hs-CRP, MAU, số HOMA2-IR, %B, S, lipid máu trước can thiệp - Tỷ lệ dùng thuốc điều trị tăng glucose tương đương PN 3.4.1 Kết can thiệp sau tuần Bảng 3.29+3.30+3.31+3.32: So sánh biến đổi trước- sau điều trị glucose, HbA1c, hs-CRP % thay Chỉ số Trước Sau p đổi Glucose lúc đói (mmol/l) HbA1c (%) hs-CRP (mg/dl) HOMA2IR HOMA2S HOMA2%B PN1 (n = 31) 8,21 ± 1,51 7,09 ± 1,09 - 13,64 < 0,05 PN2 (n = 54) PN3 (n = 51) 8,29 ± 2,09 8,91 ± 2,67 6,84 ± 1,82 6,91 ± 2,19 - 17,49 - 22,45 < 0,001 < 0,001 PN1 (n = 31) PN2 (n = 54) 7,50 ± 0,88 7,72 ± 1,34 6,74 ± 0,58 6,39 ± 1,86 -10,13 -15,14 < 0,001 < 0,05 PN3 (n = 51) 7,83 ± 1,48 6,57 ± 1,61 -16,09 < 0,05 PN1 (n = 31) PN2 (n = 54) 2,16 ± 1,55 3,63 ± 4,06 1,66 ± 1,21 2,25 ± 3,07 - 23,15 - 38,02 > 0,05 < 0,001 PN3 (n = 51) PN1 (n = 31) 3,05 ± 5,31 2,86 ± 1,78 2,04 ± 4,99 2,77 ± 1,51 - 33,11 -3,15 < 0,001 > 0,05 PN2 (n = 54) PN3 (n = 51) 2,94 ± 2,32 2,39 ± 1,45 2,37 ± 1,35 1,77 ± 0,61 -19,39 -25,94 > 0,05 < 0,05 PN1 (n = 31) PN2 (n = 54) 60,6 ± 69,9 50,5 ± 27,9 51,3 ± 35,3 56,4 ± 32,7 +15,35 +11,68 > 0,05 > 0,05 PN3 (n = 51) PN1 (n = 31) 53,8 ± 24,9 65,4 ± 27,0 63,5 ± 22,7 94,8 ± 42,9 +18,03 +44,95 < 0,05 < 0,001 PN2 (n = 54) PN3 (n = 51) 66,7 ± 35,9 63,6 ± 25,7 99,9 ± 48,6 90,1 ± 48,5 +49,78 +41,67 < 0,001 < 0,05 14 + Sau tuần can thiệp, có giảm có ý nghĩa số glucose, HbA1c, hs-CRP PN so với trước điều trị + Chỉ số HOMA2-IR PN3 giảm có ý nghĩa so với trước điều trị, PN lại khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị + Chỉ số HOMA2-S PN3 tăng so với trước điều trị, PN cịn lại có cải thiện so với trước điều trị (p > 0,05) + Chỉ số HOMA-% B tăng so với trước điều trị 3.4.2 Kết can thiệp thông số lipid, FMD phân nhóm Bảng 3.33+3.34+3.35+3.36+3.37 Hiệu thông số lipid Chỉ số Trước Sau Cholesterol (mmol/l) % thay đổi pts PN1 (n = 31)(1) 5,65 ± 0,66 4,37 ± 0,79 -22,25 < 0,001 PN2 (n = 54)(2) PN3 (n = 51)(3) 5,88 ± 0,85 5,98 ± 0,81 4,16 ± 0,86 4,15 ± 1,07 < 0,001 < 0,001 p 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 -28,23 -29,50 1-2; 2-3 > 0,05 1-3 < 0,05 -7,47 -15,32 -27,56 1-2; 2-3 > 0,05 1-3 < 0,05 < 0,05 < 0,05 0,05 1-3 < 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001 -22,68 -41,61 -53,26 1-2; 1-3; 2-3 < 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001 -30,92 -40,16 -41,78 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001 PN1 (n = 31)(1) PN2 (n = 54)(2) PN3 (n = 51)(3) p PN1 (n = 31)(1) PN2 (n = 54)(2) PN3 (n = 51)(3) p PN1 (n = 31)(1) PN2 (n = 54)(2) PN3 (n = 51)(3) So sánh (p) PN1 (n = 31)(1) PN2 (n = 54)(2) PN3 (n = 51)(3) p 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 Triglycerid (mmol/l) 2,07 ± 0,83 1,75 ± 0,71 2,27 ± 0,87 1,78 ± 0,76 2,25 ± 0,54 1,55 ± 0,57 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 HDL-c (mmol/l) 0,96 ± 0,14 1,13 ± 0,22 0,99 ± 0,18 1,24 ± 0,31 0,93 ± 0,12 1,17 ± 0,31 1-2; 2-3 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 > 0,05 1-3 < 0,05 LDL-c (mmol/l) 3,73 ± 0,60 2,89 ± 0,63 3,93 ± 0,99 2,22 ± 0,69 3,99 ± 0,61 1,84 ± 0,65 1-2; 1-3; 2-3 1-2; 1-3; 2-3 > 0,05 < 0,05 Non-HDL-c (mmol/l) 4,69 ± 0,68 3,24 ± 0,77 4,88 ± 0,91 2,92 ± 0,95 5,05 ± 0,77 2,94 ± 1,04 1-2; 1-3; 2-3 1-2;1-3 < 0,05 > 0,05 2-3 > 0,05 15 Đều có cải thiện thơng số lipid trước sau điều trị BN Tuy nhiên, giảm LDL- c PN3 53,26% cao so PN lại ( p < 0,05) Ở PN1 việc cải thiện thông số thấp Bảng 3.38 So sánh tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu phân nhóm PN1 (n = 31) PN2 (n = 54) n % n % n % LDL-c < 2,6 mmol/l 23 74,2 49 90,7 51 100 Non-HDL-c < 3,3 mmol/l 28 90,3 44 81,4 41 80,4 Đạt mục tiêu PN3 (n = 51) p 1-2;2-3 > 0,05 1-3 < 0,05 1-2;1-3;2-3 > 0,05 + Số bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-c PN thấp PN lại, PN tương đương 100% số bệnh nhân PN3 đạt mục tiêu LDL-c Ở PN1, tỷ lệ đạt mục tiêu LDL-c 74,2% tỷ lệ PN2 90,7% + Số bệnh nhân đạt mục tiêu non-HDL-c PN không khác biệt Tỷ lệ đạt non-HDL-c PN1 90,3% cao ý nghĩa thống kê so với PN2 Bảng 3.39 Thay đổi FMD trước sau điều trị Phân nhóm Trước Sau % thay đổi p PN1 (n = 31) 8,72 ± 3,14 9,13± 3,74 +4,7 > 0,05 PN2 (n = 54) 6,87 ± 2,04 7,92 ± 2,59 +15,28 < 0,05 PN3 (n = 51) 7,27 ± 2,37 7,94 ± 2,96 +9,22 > 0,05 FMD tăng PN, nhiên PN2 khác biệt có ý nghĩa thống kê 16 3.4.3 Đánh giá tính an tồn, tác dụng ngoại ý Bảng 3.41 Tỷ lệ tác dụng phụ phân nhóm PN1 PN2 PN3 (n = 31) (n = 54) (n = 51) Đau đầu, đau ngực 0 Đau 0 Rối loạn tiêu hóa 0 Đầy bụng (3,22%) (1,85%) (1,9%) Nổi mẩn ngứa 0 Dấu hiệu Khơng có tác dụng ngoại ý nghiêm trọng Chỉ gặp tác dụng bất lợi nhẹ cảm giác đầy bụng chiếm tỷ lệ thấp Men GPT sau điều trị PN1 tăng so với trước điều trị, nhiên giá trị trung bình giới hạn bình thường Men GOT, CK sau điều trị PN không khác biệt so với trước điều trị CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 4.1.1 Đặc điểm chung Đối tượng nghiên cứu đề tài có tuổi trung bình mức cao (40 - 69 tuổi) Tỷ lệ nữ/nam nhóm nghiên cứu tương đương với nhóm chứng bệnh nhóm chứng khỏe mạnh Theo chúng tơi khác biệt có lẽ liên quan đến lựa chọn BN vào nghiên cứu, thêm vào khác biệt lối sống, thói quen sinh hoạt… làm ảnh hưởng đến tỷ lệ BMI nhóm BN ĐTĐ týp có RLLP máu cao nhóm chứng cịn số chu vi vòng eo tương đương nhóm Mức BMI nghiên cứu tương đương với tác giả khác, nhiên tỷ lệ thừa cân béo phì lại cao 17 4.1.2 Đặc điểm số YTNC tim mạch nhóm nghiên cứu  Hút thuốc lá, THA, MAU(+), hs-CRP cao Trong nghiên cứu thấp so với số tác giả khác Mặc dù tỷ THA BN ĐTĐ týp phát nghiên cứu không cao nghiên cứu khác, nghĩ tỷ lệ cần phải lưu ý để có hướng điều trị kịp thời nhằm ngăn chặn biến chứng tim mạch khác  Nồng độ Glucose máu, Insulin, C-peptid lúc đói số HOMA2 Giá trị trung bình nồng độ glucose máu nghiên cứu thấp tác giả Trần Văn Hiên (2006), Nguyễn Khoa Diệu Vân (2006), Ngô Thị Tuyết Nga (2010) Phải ý thức chăm sóc sức khỏe người dân cải thiện hiệu công tác tuyên truyền giáo dục sức khỏe hệ thống y tế nên BN ĐTĐ týp phát chẩn đoán sớm Kết nghiên cứu nồng độ insulin nghiên cứu tương tự kết số tác giả khác nước Trần Thị Thanh Hóa (2007), Yokoyama H (2003), thấp Nguyễn Kim Lương (2000), Ngô Thị Tuyết Nga (2010) Sự khác biệt có lẽ có khác nồng độ insulin, C-peptid phương pháp định lượng nghiên cứu, cơng thức tính tốn kết nghiên cứu có chứa biến số khơng giống 4.2 Đặc điểm rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp Kết nghiên cứu tỷ lệ tăng non-HDL-c, LDL-c, TG chiếm tỷ lệ cao nhất; kiểu RLLP máu thường gặp kiểu hỗn hợp Kết nghiên cứu tương tự tác giả Nguyễn Đức Hoan Tuy nhiên tỷ lệ tăng non-HDL-c nghiên cứu cao nghiên cứu Vũ Thị Thanh Huyền (2015) Ngun nhân đối tượng nghiên cứu chúng tơi khác 18 Tỷ lệ tăng TG nghiên cứu cao nghiên cứu số tác giả nước Kwabena N (2015), Stamouli M (2014) Theo chúng tơi khác biệt có lẽ liên quan đến lựa chọn BN vào nghiên cứu, thêm vào khác biệt lối sống, thói quen sinh hoạt…cũng làm ảnh hưởng đến tỷ lệ Khi tìm hiểu mối liên quan thành phần lipid máu với YTNC tim mạch khác tuổi, giới, BMI, vịng eo, THA, MAU, HbA1c chúng tơi thấy mối liên quan CT non-HDL-c với tuổi; TG với BMI, THA, MAU; LDL-c với THA, HbA1c Điều cho thấy rõ chế bệnh sinh phức tạp, tác động đa chiều, đa yếu tố làm nặng YTNC tim mạch vốn sẵn có BN ĐTĐ týp 4.3 Đặc điểm fmd đối tượng nghiên cứu 4.3.1 Giá trị FMD động mạch cánh tay nhóm bệnh nhóm chứng Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy giá trị trung bình FMD BN ĐTĐ týp phát lần đầu có RLLP máu thấp so với nhóm chứng bệnh BN ĐTĐ týp phát lần đầu khơng có RLLP máu Kết tương tự tác giả nước: Nguyễn Hải Thủy Võ Bảo Dũng (2011), Nguyễn Hồng Hạnh (2004) Tuy nhiên, giá trị trung bình FMD nghiên cứu chúng tơi lại cao số tác giả nước khác Nguyễn Khoa Diệu Vân (2006), Meyer MF cs (2008) Sự khác biệt giá trị FMD người ĐTĐ nghiên cứu có lẽ độ tuổi trung bình khác khau cịn bị ảnh hưởng yếu tố khác:đối tượng nghiên cứu, phương pháp đo FMD… Có đến 54,3% BN thuộc đối tượng nghiên cứu chúng tơi có giảm FMD từ phát bệnh nhóm chứng bệnh có tỷ lệ giảm FMD thấp (26,7%) Kết góp phần khẳng định khoảng 50% BN ĐTĐ týp phát lần đầu kèm biến chứng Đồng thời giải 19 thích BN ĐTĐ týp có bệnh lý tim mạch cao so với đối tượng không mắc ĐTĐ BN có RLLP máu tỷ lệ cao gấp lần so với BN ĐTĐ týp không mắc RLLP máu 4.3.2 Liên quan FMD động mạch cánh tay với số yếu tố nguy tim mạch lipid máu Kết mối liên quan FMD với giới, hút thuốc lá, VE, glucose máu, HA tâm trương, HbA1c, HOMA2-IR, MAU tương tự với kết tác giả khác nước : Nguyễn Hải Thủy Võ Bảo Dũng, Nguyễn Hồng Hạnh, Nguyễn Khoa Diệu Vân, Tatsuya Maruhashi, Cevat Kirma, Yokoyama H… Đây YTNC tim mạch mà BN ĐTĐ phải đối mặt Điều thêm phần lý giải tỷ lệ BN ĐTĐ có biến chứng tim mạch lại cao vậy, hay STENO-2 cho can thiệp sớm vào YTNC giúp giảm tỷ lệ mắc biến cố tiên phát thứ phát BN ĐTĐ týp Tuy nhiên yếu tố tuổi, BMI, HA tâm thu, hs-CRP cịn có khơng tương đồng với số tác : Tatsuya Maruhashi, Cevat Kirma, Yokoyama H… Sở dĩ có khác đối tượng nghiên cứu khơng giống Đối tượng nghiên cứu BN ĐTĐ týp phát lần đầu độ tuổi 40 - 69 tỷ lệ nữ/nam 1,3, đối tượng Tatsuya Maruhashi BN có khoảng tuổi rộng (17 - 86 tuổi) có khơng có ĐTĐ tỷ lệ nam nhiều nữ (77%) Có lẽ phần rối loạn chuyển hóa tăng glucose máu, rối loạn lipid… ảnh hưởng đến nội mạc mạch máu nhiều yếu tố khác tuổi, giới… 4.3.3 Mối liên quan FMD động mạch cánh tay với lipid máu Có mối tương quan nghịch, mức độ vừa FMD số CT, TG, LDL-c Kết tương tự kết Tatsuya Maruhashi (2013), Masato Kajikawa (2016) Tuy nhiên nghiên 20 cứu Nguyễn Hải Thủy cs cho kết quả: FMD BN ĐTĐ týp phát có tương quan với TG Trong nghiên cứu chúng tơi khơng có mối tương quan HDL-c FMD Kết tương tự Nguyễn Hải Thủy Chúng ta biết giảm HDL-c YTNC TM XVĐM FMD chứng minh có vai trị dự báo phát triển XVĐM Như nhiều khả giảm HDL-c FMD động mạch cánh tay yếu tố dự báo độc lập Tăng TG có nguy tăng bệnh lý tim mạch có ý nghĩa BN có nồng độ LDL-c đạt mục tiêu 4.4 Kết kiểm soát số số, biến đổi nồng độ lipid máu, số fmd trước sau điều trị 4.4.1 Kết điều trị thông qua biến đổi nồng độ lipid máu trước sau điều trị Sau tuần điều trị, số lipid giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị số lượng Số BN đạt mục tiêu LDL-c tăng nhóm Tuy nhiên, nhóm phối hợp việc giảm LDL-c nhiều Kết nghiên cứu tương tự kết nghiên cứu tác giả khác Athyros VG , Piero, Tetsuji Tsunoda Ezetimibe thuốc giảm cholesterol máu thông qua chế ức chế protein vận chuyển cholesterol NPC1L1 nằm niêm mạc ruột non Gần nhà khoa học phát việc tăng hoạt động protein BN ĐTĐ týp mối liên quan giảm tổng hợp cholesterol gan tác dụng statin bù trừ tăng hấp thu cholesterol ruột Cơ chế điều hịa phản hồi giải thích hiệu lực hạ LDL-c statin bị giới hạn Cùng với việc kiểm soát số lipid máu bệnh ĐTĐ hiệu điều trị cịn tác động có lợi số thơng số - YTNC tim mạch BN ĐTĐ Khi so sánh số hoá sinh máu BN theo dõi nhận thấy: giá trị trung bình glucose huyết lúc đói, HbA1c, hs-CRP, số HOMA2 sau điều trị cải có ý nghĩa so với trước điều trị Chính vậy, kiểm sốt tích cực, sớm RLLP máu BN ĐTĐ týp khơng nhanh 21 chóng giúp BN khỏi tình trạng “độc lipid” mà cịn giúp BN nhanh chóng cải thiện chuyển hóa, cải thiện tình trạng độc tế bào 4.4.2 Kết cải thiện chức nội mạc thơng qua số giãn mạch qua trung gian dịng chảy-FMD trước sau điều trị Cả PN có cải thiện FMD nhiên PN sử dụng 20 mg simvastatin cải thiện có ý nghĩa thống kê Chúng ta biết tác động đa phương diện statin Vậy cải thiện chức nội mạc hồn tồn statin dự kiến statin liều cao có tác động mạnh lên chức nội mạc Tuy nhiên số nghiên cứu khác cho kết ngược lại Kawagoe Y (2011), Takamisu cs (2012) Kết nghiên cứu ghi nhận việc cải thiện kháng insulin, giảm LDL-c hiệu nhóm dùng 20 mg simvastatin đơn độc với việc cải thiện nồng độ glucose máu lúc đói, hs-CRP ghi nhận tương đương với nhóm dùng statin liều cao Kết tương đồng với kết tác giả khác Đây yếu tố góp phần ảnh hưởng lên chức nội mạc Như vậy, việc phối hợp thuốc không giúp cải thiện thông số lipid máu mà cịn giúp cải thiện chuyển hóa glucose, kháng insulin hs-CRP Điều góp phần cải thiện chức nội mạc BN ĐTĐ týp Những điều gợi ý hiệu điều trị RLLP máu tác dụng bảo vệ bệnh lý mạch máu Ezetimibe BN ĐTĐ týp Nghiên cứu cỡ mẫu không lớn, thời gian chưa đủ dài hạn chế Tuy nhiên kết đem lại việc phối hợp ezetimibe với statin đối tượng BN ĐTĐ týp người Việt Nam phần khẳng định thêm hiệu việc phối hợp không cải thiện tốt thông số lipid máu mà cịn góp phần cải thiện chuyển hóa, cải thiện chức nội mạc mạch máu BN ĐTĐ týp 22 KẾT LUẬN Nghiên cứu BN ĐTĐ týp phát có RLLP máu trước sau điều trị tuần statin phối hợp ezetimibe có so sánh với nhóm chứng thường chứng bệnh chúng tơi có kết luận sau: Đặc điểm số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu số FMD 1.1 Đặc điểm số yếu tố nguy Tuổi trung bình 54,9 ± 7,5 Thừa cân, béo phì chiếm tỉ lệ 55,8% Tăng vịng eo chiếm tỉ lệ 51,7% Hút thuốc chiếm 11,6% Kháng insulin chiếm tỉ lệ 63,3% Giá trị trung bình glucose máu 8,99 ± 3,29 mmol/l Giá trị trung bình HbA1c 7,65 ± 1,71 MAU (+) chiếm tỉ lệ 12,7% Tăng hs-CRP > 3mg/l chiếm tỉ lệ 35,2% 1.2 Đặc điểm rối loạn lipid máu + Tất số lipid máu có biến đổi, chiếm tỷ lệ cao tăng non-HDLc 93,6% thấp giảm HDL-c 58,1% + Đa số trường hợp rối loạn lipid kiểu hỗn hợp biến đổi số chiếm tỷ lệ cao 67,4% + Xác định mối liên quan TG với BMI, THA, MAU (p < 0,05) Giữa LDL-c THA, HbA1c (p < 0,05) 1.3 Đặc điểm số FMD% + Giá trị trung bình FMD BN có RLLP thấp so với nhóm chứng khỏe mạnh nhóm chứng bệnh + Tỷ lệ giảm FMD BN ĐTĐ có RLLP cao so với nhóm chứng bệnh chứng khỏe mạnh (54,3% so với 26,7% 14,3%, p < 0,001) 23 + FMD tương quan nghịch mức độ từ tới vừa với: VE, HA tâm trương, glucose máu lúc đói, Insulin, HbA1c, HOMA2-IR, MAU, CT, TG, LDL-c (p < 0,05) + Các thông số glucose, HbA1c, HOMA2-IR, CT, TG, HDL-c, LDL-c, MAU yếu tố có giá trị dự báo giảm FMD với điểm cắt FMD ≤ 7,04% Kết can thiệp điều trị 2.1 Dựa thông số lipid máu + Chỉ định ezetimibe statin đơn phối hợp cải thiện thành phần lipid BN ĐTĐ týp phát + Tỷ lệ giảm LDL-c nhóm phối hợp statin + ezetimibe cao Phân nhóm sử dụng ezetimibe đơn độc thấp + Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị LDL-c non-HDL-c đồng thời số phân nhóm phối hợp cao Phân nhóm sử dụng ezetimibe đơn độc thấp 2.2 Dựa số yếu tố nguy Đều có cải thiện có ý nghĩa thống kê số glucose máu lúc đói, HbA1c, số kháng insulin, hs-CRP sau tuần điều trị phân nhóm 2.3 Dựa số FMD Cùng với cải thiện số lipid máu sau điều trị số FMD cải thiện Tuy vậy, biến đổi FMD có ý nghĩa nhận thấy phân nhóm sử dụng statin tăng liều, phân nhóm cịn lại biến đổi chưa có ý nghĩa thống kê Các thuốc điều trị RLLP máu thuộc phân nhóm sau điều chỉnh an tồn, tác dụng khơng mong muốn tác dụng mức độ nhẹ 24 KIẾN NGHỊ Rối loạn lipid tăng LDL-c yếu tố nguy gây rối loạn chức nội mạc Siêu âm động mạch cánh tay khảo sát FMD cần thực định kỳ bệnh nhân đái tháo đường týp đặc biệt bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy tim mạch đặc biệt tăng số LDL-c nhằm phát sớm rối loạn chức nội mạc điểm sớm xơ vữa động mạch để có biện pháp can thiệp kịp thời Sử dụng statin đơn độc phối hợp statin liều thấp trung bình với ezetimide giảm LDL- c giảm yếu tố nguy kèm DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyễn Thu Hiền, Hoàng Trung Vinh, Nguyễn Vinh Quang (2017) Kết điều trị rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp sử dụng ezetimibe phác đồ đơn độc phối hợp với simvastatin, Tạp chí Y dược học lâm sàng 108, 1: 138-143 Nguyễn Thu Hiền, Hoàng Trung Vinh, Nguyễn Vinh Quang (2017) Nghiên cứu biến đổi số giãn mạch qua trung gian dòng chảy, kháng insulin, hs-CRP bệnh nhân đái tháo đường týp sử dụng ezetimibe phác đồ đơn độc phối hợp với simvastatin, Tạp chí Y dược học lâm sàng 108, 3: 29-34 Nguyễn Thu Hiền, Hoàng Trung Vinh, Nguyễn Vinh Quang (2017) Tìm hiểu mối liên quan giãn mạch qua trung gian dòng chảy với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp có rối loạn lipid, Tạp chí Y- Dược học quân sự, 5: 57-62 ... Kết kiểm soát số số, biến đổi nồng độ lipid máu, số fmd trước sau điều trị 4.4.1 Kết điều trị thông qua biến đổi nồng độ lipid máu trước sau điều trị Sau tuần điều trị, số lipid giảm có ý nghĩa... trị + Chỉ số HOMA2-S PN3 tăng so với trước điều trị, PN cịn lại có cải thiện so với trước điều trị (p > 0,05) + Chỉ số HOMA-% B tăng so với trước điều trị 3.4 .2 Kết can thiệp thông số lipid, FMD. .. điều trị dùng đơn độc phối hợp với statin Tại Việt Nam, ezetimibe sử dụng điều trị rối loạn lipid máu từ năm 20 12, chưa có báo cáo phương thức hiệu sử dụng bệnh nhân đặc biệt bệnh nhân đái tháo đường