Nghiên cứu tổng hợp phức từ α–cyclodextrin với poly (ethylene glycol) metyl ete theo hướng ứng dụng làm chất mang thuốc

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  LÊ THỊ ÁNH NGUYỆT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC TỪ α-CYCLODEXTRIN VỚI POLY (ETHYLENE GLYCOL) METYL ETE THEO HƯỚNG ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG THUỐC LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Đà Nẵng - Năm 2017 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  LÊ THỊ ÁNH NGUYỆT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC TỪ α-CYCLODEXTRIN VỚI POLY (ETHYLENE GLYCOL) METYL ETE THEO HƯỚNG ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG THUỐC Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số: 60 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS TRƯƠNG LÊ BÍCH TRÂM Đà Nẵng - Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực khơng chép từ cơng trình khác Tác giả LÊ THỊ ÁNH NGUYỆT MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu .2 Đối tượng phạm vi nghiên cứu Cách tiếp cận, phương pháp nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Ý nghĩa thực tiễn khoa học đề tài .4 Bố cục luận văn CHƯƠNG TỔNG QUAN .5 1.1 KHÁI QUÁT VỀ CYCLODEXTRIN 1.1.1 Định nghĩa cyclodextrin 1.1.2 Phức hợp cyclodextrin .6 1.1.3 Hệ phức cyclodextrin kết hợp với polyme (PIC) .8 1.1.4 Tính chất cyclodextrin .9 1.1.5 Ứng dụng cyclodextrin 1.2 HYDROGEL SIÊU PHÂN TỬ 10 1.2.1 Định nghĩa 10 1.2.2 Tính chất 10 1.3 KHÁI QUÁT VỀ PHỨC CÓ THÀNH PHẦN LỒNG NHAU 14 1.3.1 Định nghĩa 14 1.3.2 Phân loại 15 1.3.3 Tính chất 16 1.4 KHÁI QUÁT VỀ NANO 16 1.4.1 Khái niệm .16 1.4.2 Phân loại 17 1.4.3 Tính chất 19 1.4.4 Các phương pháp chế tạo .20 1.5 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 1.5.1 Phương pháp quang phổ hồng ngoại (IR) 22 1.5.2 Phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD) 23 1.5.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 26 1.5.4 Phương pháp phân tích lưu biến 27 1.6 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU THEO HƯỚNG CỦA ĐỀ TÀI 27 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU VÀ QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU .29 2.1 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 29 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất .29 2.1.2 Dụng cụ thiết bị 30 2.1.3 Giới thiệu sơ lược số nguyên liệu .31 2.2 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 32 2.2.1 Tạo liên hợp FA α-CD (α-CD-FA) .32 2.2.2 Tổng hợp hydrogel siêu phân tử từ phức hợp MPEG với α-CD-FA 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36 3.1 TỔNG HỢP HỢP CHẤT FA VÀ α-CD (α-CD-FA) 36 3.1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR α-CD, FA α-CD-FA .36 3.1.2 Phổ hồng ngoại FT-IR α-CD, FA α-CD-FA .37 3.2 TỔNG HỢP HYDROGEL SIÊU PHÂN TỬ TỪ PHỨC HỢP CỦA MPEG VỚI α-CD-FA 38 3.2.1 Tổng hợp hydrogel siêu phân tử MPEG/α-CD-FA 38 3.2.2 Cấu trúc hydrogel siêu phân tử tổng hợp từ phức hợp MPEG với α-CD-FA 39 3.2.3 Động học hydrogel siêu phân tử 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO .51 QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN (Bản sao) PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CD Cyclodextrin α–CD α– Cyclodextrin EDC 1-ethyl-3-3( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide FA Folic acid FT-IR Phổ hồng ngoại MPEG Poly (ethylene glycol) metyl ete NHS N-hydroxysuccinimide Phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR XRD Phổ nhiễu xạ tia X DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu bảng 3.1 Tên bảng Ảnh hưởng hàm lượng MPEG α-CD-FA lên diện tích vịng lặp trễ hydrogel siêu phân tử Trang 47 DANH MỤC CÁC HÌNH Số hiệu Tên hình hình 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 Cấu trúc hóa học cyclodextrin kích thước phân tử α-, β-, γ-cyclodextrin Sơ đồ cấu trúc khách thể - chủ thể phức hợp CD Sơ đồ minh họa tạo thành phức hợp α-CD polyme Sơ đồ cấu trúc pseudopolyrotaxane polyrotaxan Hydrogel siêu phân tử tạo thành từ phức hợp PEO trọng lượng phân tử cao α-CD Sơ đồ minh họa cấu trúc hydrogel siêu phân tử từ phức hợp α-CD/PEO-PHB-PEO Sơ đồ minh họa hình thành hydrogel từ dextrin Ống nano carbon nhiều lớp lớp (a.) dây nano GaN (b.) Cấu trúc fullerene(a.), phân tử dendrimer(b.) quantum dot CdSe(c.) Trang 7 12 14 14 17 18 1.10 Nano hình cầu (a.) nano đóng gói (b.) 19 1.11 Ảnh mơ hình nhiễu xạ tia X 24 1.12 Các tia X nhiễu xạ bề mặt chất rắn 25 1.13 Máy nhiễu xạ tia X 26 3.1 3.2 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR dung môi D2O α-CD; FA α-CD-FA Phổ hồng ngoại FT-IR α-CD; FA α-CD-FA Hình ảnh trình hình thành hydrogel siêu phân tử MPEG/α-CD-FA 36 37 39 Số hiệu Tên hình hình Trang 3.4 Phổ nhiễu xạ tia X MPEG, α-CD-FA hydrogel 40 3.5 Phổ hồng ngoại MPEG, α-CD-FA hydrogel 41 Ảnh hưởng hàm lượng MPEG α-CD-FA lên động học 3.6 xúc tác gel hóa siêu phân tử cho hệ thống MPEG/α-CDFA Điều kiện thí nghiệm: tần số: 1,0 rad/s; độ biến dạng: 43 0,05% 3.7 Ảnh hưởng hàm lượng MPEG α-CD-FA đến mô đun lưu trữ (G′) hệ thống gel MPEG/α-CD-FA 44 Sự thay đổi độ nhớt trượt cân hydrogel siêu phân 3.8 tử với hàm lượng MPEG α-CD-FA khác Điều 45 kiện thí nghiệm: độ biến dạng: 0.05%; 250 C Tính xúc biến hydrogel siêu phân tử với hàm lượng 3.9 MPEG α-CD-FA khác Điều kiện thí nghiệm: độ biến 46 dạng: 0,05%; 250 C Thử nghiệm biên độ biến dạng động (γ = 0,05% 100%) 3.10 hydrogel siêu phân tử với hàm lượng MPEG α-CDFA khác (250 C) 48 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Việc nghiên cứu chất mang thuốc cấp thiết nhằm nâng cao hiệu điều trị giảm tác dụng phụ không mong muốn Gần đây, khoa học ý đến phương pháp chế tạo chất mang thuốc điều trị để đưa thuốc trực tiếp đến tế bào ung nhằm giảm bớt ảnh hưởng đến tế bào sống khác, giúp bệnh nhân giữ sức đề kháng tốt Đây hướng nghiên cứu Việt Nam giới vấn đề nâng cao hiệu điều trị ung thư phương pháp sử dụng chất mang Nhiều cơng trình phức hợp Cyclodextrin (CD) polyme nhà khoa học giới tập trung nghiên cứu Các cơng trình đánh giá tính khả thi vật liệu vấn đề an toàn hiệu để áp dụng lâm sàng lĩnh vực y sinh học dược phẩm Trong đó, vật liệu phức CD kết hợp với polyme hydrogel, nano-/microparticles mixen, thường xuyên nghiên cứu ứng dụng dược phẩm y sinh học dựa vào khả giải phóng thuốc kéo dài mục tiêu chất hoạt tính sinh học Trong năm gần đây, hydrogel siêu phân tử thu hút ý đáng kể cho ứng dụng đầy tiềm dẫn truyền thuốc kỹ thuật mơ Các cơng trình hệ hydrogel siêu phân tử thông qua tương tác chủ thể – khách thể nhiều nhà khoa học nghiên cứu Trong số tất chất hydrogel tiềm đó, hydrogel siêu phân tử, phức hợp α-cyclodextrin (α–CD) polyme khác tạo nên quan tâm ngày tăng Mặc dù phức chất hydrogel siêu phân tử với cyclodextrin có vai trị chất mang với nhiều tính chất hấp dẫn việc giải phóng thuốc điều trị có dược tính cao, số điều trị thấp tính chất hóa lý sử dụng cho loại thuốc có hoạt tính chỗ có tác động đến khối u tế bào lành Vì vậy, để tạo phức cyclodextrin hệ dẫn Phụ lục Phổ 1H-NMR FA Phụ lục Phổ 1H-NMR cuả hydrogel Phụ lục Phổ FT-IR α-CD-FA Phụ lục Phổ FT-IR FA Phụ lục Phổ FT-IR α-CD Phụ lục Phổ XRD MPEG Phụ lục Phổ XRD α-CD-FA Phụ lục 10 Phổ XRD hydrogel Phụ lục 11 Phổ FT-IR MPEG Phụ lục 12 Phổ FT-IR hydrogel TRANG THÔNG TIN LUẬN VĂN THẠC SĨ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC TỪ α-CYCLODEXTRIN VỚI POLY (ETHYLENE GLYCOL ) METYL ETE THEO HƯỚNG ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG THUỐC Ngành: HÓA HỮU CƠ Họ tên học viên: LÊ THỊ ÁNH NGUYỆT Người hướng dẫn khoa học: TS TRƯƠNG LÊ BÍCH TRÂM Cơ sở đào tạo: TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM – ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG Tóm tắt: Hệ thống hydrogel báo cáo luận văn phương pháp tiếp cận cho phát triển hydrogel siêu phân tử Trong hệ thống này, FA liên hợp với α-CD hình thành liên kết este nước Sau sử dụng phân tử chủ kết hợp với MPEG dung dịch nước Quang phổ 1H-NMR FT-IR áp dụng cho phân tích cấu trúc cyclodextrin chức hóa với FA Các kết FA kết hợp thành cơng với α-CD hình thành liên kết este để tạo α-CD-FA FA liên hợp với α-CD sau sử dụng để tạo hydrogel siêu phân tử với MPEG dung dịch nước Quá trình gel hóa thực điều kiện bình thường mà khơng địi hỏi nhiệt độ cao sử dụng chất nhũ hóa xúc tác Sự hình thành hydrogel phức tạp bao gồm MPEG α-CD-FA Để hiểu cấu trúc hóa học hydrogel, chúng tơi đo mẫu XRD quang phổ FT-IR mẫu α-CD-FA, MPEG hydrogel hình thành chỗ từ 2% trọng lượng MPEG 7% α-CD-FA Các kết chứng minh tồn phức hợp bao gồm MPEG/α-CD-FA, hoạt động điểm cụm liên kết chéo vật lý sau kết nối với mạng hydrogel siêu phân tử tồn mẫu Để hiểu q trình gel hóa, chúng tơi nghiên cứu động lực gel hóa, độ bền hydrogel, tính chất lưu biến tính trượt dính mỏng phương pháp phân tích lưu biến cho hàm lượng MPEG α-CD-FA khác Thời gian gel hóa, độ bền học, tính chất trượt dính mỏng tính xúc biến hydrogel siêu phân tử phụ thuộc vào hàm lượng MPEG α-CD-FA Tính chất lưu biến làm cho hydrogel siêu phân tử tiêm chích qua kim tiêm da Nghiên cứu nhằm mục đích phát triển hydrogel lạ, rẻ tiền để đưa thuốc mục tiêu trực tiếp đến tế bào Nghiên cứu cung cấp loại chất dẫn thuốc mới, vật liệu đầy hứa hẹn để làm chất mang thuốc Trong tương lai, cố gắng tiếp tục khảo sát khả lưu trữ ứng dụng hydrogel siêu phân tử để làm chất mang thuốc điều trị ung thư với khả giải phóng có kiểm soát số loại thuốc cụ thể Từ khóa: động học gel hóa, hydrogel siêu phân tử, Folic acid, α-Cyclodextrin, Poly(ethylene glycol) metyl ete Xác nhận giáo viên hướng dẫn Người thực đề tài INFORMATION PAGE OF MASTER THESIS Name of thesis: THE FORMATION AND CHARACTERIZATION OF THE SUPRAMOLECULAR HYDROGEL BASED ON POLY (ETHYLENE GLYCOL) METYL ETE -α-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX CONJUGATED WITH FOLIC ACID: A CARRIER FOR DRUG DELIVERY Major: ORGANIC CHEMISTRY Full name of Master student: LE THI ANH NGUYET Supervisors: PhD TRUONG LE BICH TRAM Training institution: EDUCATION OF UNIVERSITY - THE UNIVERSITY OF DA NANG Abstract: The hydrogel system reported in this thesis is a new approach for the development of supramolecular hydrogels In this system, FA was first conjugated with α-CD by aqueous-phase ester activation chemistry It was then subsequently used as the host molecule for the inclusion complexation with MPEG in their aqueous mixed system 1H-NMR and FT-IR spectroscopy were applied for the structural analyses of the functionalized cyclodextrin with FA These results indicate that FA was successfully conjugated with α-CD by the formation of ester linkage to form α-CD-FA FA has been conjugated with α-CD and then used as a building block for constructing novel supramolecular hydrogels together with MPEG in aqueous solutions This gelation process could be carried out under mild conditions without requiring a high temperature or the use of chemical emulsifier or cross-linker The hydrogel formation could be attributed to the inclusion complexation between MPEG and α-CD-FA In order to understand the chemical structure of the hydrogel, we measured the XRD patterns and FT-IR spectra of α-CD-FA, MPEG, and freeze-dried hydrogel sample which formed in situ from wt % of MPEG and wt % of α-CD-FA These results demonstrate the existence of the MPEG/α-CD-FA inclusion complexes, which would act as the physical cross-linking points or clusters and then connect to the supramolecular hydrogel networks spanning the whole sample To understand and modulate the gelation process, we studied the gelation kinetics, hydrogel strength, shear thinning rheological behavior and thixotropic property by dynamic and steady rheometry give various amounts of MPEG and α-CD-FA The gelation time, mechanical strength, shear thinning, and thixotropic properties of the resultant supramolecular hydrogels depend on the amount of MPEG or α-CD-FA used for their preparation This rheological property may render the resultant supramolecular hydrogel injectable through a hypodermic needle This study is aimed at developing novel, inexpensive hydrogels for containing anti-cancer drug and with the potential for targeting cancer cells in vitro This study provides a novel drugentrapment strategy for hydrophilic hydrogel-based carriers In the future work, we are going to investigate the encapsulated Dox and sustained controlled release behavior for the encapsulated drug Doxorubicin hydrochloride Key words: gelation kinetics, Folic acid, supramolecular hydrogel, α-Cyclodextrin, Poly(ethylene glycol) metyl ete Supervior’s confirmation Student ... chọn đề tài nghiên cứu với nội dung: ? ?Nghiên cứu tổng hợp phức từ α–cyclodextrin với Poly (ethylene glycol) metyl ete theo hướng ứng dụng làm chất mang thuốc? ?? Mục tiêu nghiên cứu Tổng hợp loại... HỌC SƯ PHẠM  LÊ THỊ ÁNH NGUYỆT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC TỪ α-CYCLODEXTRIN VỚI POLY (ETHYLENE GLYCOL) METYL ETE THEO HƯỚNG ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG THUỐC Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số: 60... - Nghiên cứu giúp hiểu biết rõ phức hợp cyclodextrin, hệ phức cyclodextrin kết hợp với polyme, phức hợp cyclodextrin với cấu trúc hydrogel siêu phân tử ứng dụng làm chất mang thuốc - Nghiên cứu