SLB da và niêm mạc

Sinh lý bệnh tổ chức da niêm mạc Sinh lý bệnh học tổ chức da: Da quan lớn thể, chiếm khoảng 16% trọng lượng thể, có nhiều chức quan trọng mà chưa hiểu biết đầy đủ, chức chức bảo vệ học, tiết tham gia điều nhiệt Chức miễn dịch da chưa hiểu rõ Đại cương cấu trúc chức da: Da gồm hai lớp chính: lớp biểu mơ bề mặt gọi biểu bì hay thượng bì lớp da thức lớp mơ liên kết chia thành hai lớp nhỏ lớp trung bì lớp hạ bì Lớp biểu bì xuất phát từ lớp ngồi, trung hạ bì xuất phát từ lớp phơi Màng đáy ngăn cách biểu bì da thức Ngồi phụ thuộc da cịn có lơng, tuyến, móng v.v… 1.1 Cấu trúc da 1.1.1 Biểu bì: Chủ yếu tế bào sừng, chiếm 95% Quá trình sừng tiến triển từ lớp sâu lên bề mặt, lớp tế bào sừng trở nên dẹt hoàn toàn, màng bào tương dày, nhân bào quan biến hẳn Trong bào tương sợi sừng (keratin), tế bào sừng mỏng, chồng chất lên Các tế bào luôn bị bong ra, thay tế bào sừng phân bào từ lớp tế bào mầm nằm màng đáy Ngoài tế bào sừng cịn có tế bào tạo sắc tố, tế bào Langerhans, tế bào có tua Tế bào sừng tế bào Langerhans đóng vai trị đáp ứng miễn dịch đặc hiệu da Bình thường tế bào sừng biểu kháng nguyên hoà hợp mô lớp 2, giống tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch Chính đặc tính làm tế bào sừng thành tế bào trình diện kháng nguyên Các lymphokin tế bào lympho cảm ứng tế bào sừng biểu lộ nhiều phân tử HLA lớp phân tử kết dính liên bào Tế bào sừng có khả tiết IL1 Tế bào Langerhans chiếm qng 3% tế bào biểu bì, có vai trị nhận biết trình diện kháng nguyên cho tế bào TCD4 giám sát xuất kháng nguyên lạ sinh hay tự kháng nguyên (mới biến tính bỏng nhiệt …) 1.1.2 Chân bì (trung bì): Là mơ liên kết xơ vững chắc, dày 1-2mm, ngăn cách với biểu bì màng đáy Thành phần lớp nguyên bào sợi, đại thực bào, dưỡng bào nhiều loại tế bào máu, tế bào bạch huyết (bạch cầu múi, lympho bào, tế bào nội mạc mạch …) Trong chân bì cịn có nhiều sợi collagen, sợi trơn Các sợi trơn hình thành bó nhỏ, số sợi trơn bám vào nang lông nên co rút làm mặt da co lại gây tượng sởn gai ốc, làm dựng lông làm tuyến chế tiết Lớp lưới chân bì có nhiều mạch máu nên quan trọng dinh dưỡng, phần lớn thành phần phụ thuộc da (tuyến, lông) nằm lớp lưới 1.1.3 Hạ bì: Nằm lớp lưới chân bì, gồm mơ mỡ lỏng lẻo, chia thành thuỳ, nối tiếp với cân, bao màng xương Trong hạ bì có nhiều mạch máu, tiểu thể thần kinh tiểu cầu mồ (xem hình 1) 1.2 Chức da: Da có nhiều chức quan trọng góp phần giữ định nội mơi Da phân cách mơi trường bên ngồi với bên thể, liên hệ với nội mơi qua hệ thần kinh, tuần hồn, nội tiết, miễn dịch Da tránh cho thể khỏi tác động bệnh lý ngoại mơi nhờ tính phản ứng da, nhờ phản ứng miễn dịch tự nhiên đặc hiệu để chống lại thâm nhập kháng nguyên lạ Lớp sừng hoá bảo vệ thể theo chế học: vi sinh gây bệnh theo lớp tế bào da chết bong hàng ngày, hay theo chế hoá học (acid lactic, acid béo tuyến mồ hơi, tuyến mỡ da có tính diệt khuẩn) Tại da cịn có nhiều tế bào (đại, tiểu thực bào) tham gia vào phản ứng miễn dịch không đặc hiệu Các phản ứng miễn dịch đặc hiệu da thực nhờ tế bào xử lý kháng nguyên vàa tế bào có thẩm quyền miễn dịch Da cịn góp phần điều hồ thân nhiệt (mạch máu mô mỡ, tiết nước), ngăn chặn dịch thể số trường hợp sinh lý, bệnh lý Khả hấp thu chất qua da hạn chế Bản thân da có nhiều kháng ngun khác nên có tơnt thương rộng (bỏng) protein da tổ chức da ngồi hậu nhiễm trùng, nhiễm độc cịn bị bệnh lý tự miễn protein da bị biến tính, hay bị suy giảm miễn dịch, dễ bị nhiễm trùng, đặc biệt hay gặp loại vi khuẩn gặp nhiễm trùng thơng thường P.aeruginosa, dễ bị nhiễm trùng huyết sốc bỏng Cần ý điều tổ chức mỡ da nơi giữ lại hoá chất độc hoà tan mỡ, gây tác hại lâu dài lên sức khoẻ người, ví dụ dioxin hoá chất liên quan 1.4 Bệnh lý tổ chức da 1.4.1 Da lão hoá sớm: Thường bệnh di truyền toàn thân, biểu nhiều quan hệ thống Các biến đổi da hoá già sớm (premature aging): Da teo, lớp mỡ da, hói tóc, tóc hoa dâm, teo móng tay chân, giảm hay tăng sinh sắc tố da, dãn mao mạch da (telangiectasia), tam chứng teo da giảm hay tăng sắc tố da, giãn mao mạch da xơ cứng bì loét Nhiều hội chứng di truyền có đặc điểm da hố già sớm lùn già (progeria), bệnh khơ da nhiễm sắc tố (xeroderma pigmentosum) cutis laxa (trẻ mà cụ già 80 tuổi) Các thương tổn da yếu tố ngoại sinh thường gặp người trung niên, tác động mạn tính ánh sáng mặt trời, với nhiều hội chứng khác nhau, có tính chất thuận nghịch (phục hồi) loại bỏ tác nhân gây tổn thương da Trong thời điểm có hố già nội sinh ngoại sinh xẩy Cũng lão hố sinh học kết hợp với tổn thương da bệnh lý xẩy tuổi già (đái đường), khó phân biệt lâm sàng 1.4.2 Da bệnh lý nhiễm trùng: Nguyên nhân gây nhiễm trùng da vi khuẩn, nấm, virus Các kiểu tổn thương da phản ứng viêm cấp tính, mạn tính, phản ứng tạo nang, phản ứng u hạt, u hạt chảy mủ, viêm mạch máu, loét, viêm tế bào mô mỡ da Xét nghiệm mô bệnh học mẫu sinh thiết da có ích cho xác định chất nguyên nhân gây tổn thương da tìm vi sinh gây bệnh mơ sinh thiết, cịn dựa kiểu đáp ứng da, số lượng týp tế bào viêm Khi tổn thương không rõ, không xác định tiêu chuẩn nói dùng kỹ thuật sinh học phân tử Kiểu đáp ứng da với nguyên nhân gây bệnh hay số lượng týp tế bào viêm có giá trị hạn chế thường khơng đặc hiệu Nấm Candida, loại nấm da, vẩy nến có mụn mủ giống bọt biển (spongiform pustule) Candida gây phản ứng u hạt chẩy mủ giống nhiều yếu tố bệnh nguyên khác, kể loại blastomycosis (nấm chồi) Hoặc thể suy giảm miễn dịch bị nhiễm nấm Cadida nấm mọc lan tràn da mà khơng có phản ứng viêm Dưới mơ tả kiểu thương tổn mơ bệnh học chế bệnh sinh tổn thương + Thương tổn biểu bì thường khơng có phản ứng viêm hay có viêm tối thiểu khơng có mạch máu tổ chức da Virus Papilloma virus molloscum contagiosum không xâm nhập màng đáy ngăn cách biểu bì chân bì, virus sản xuất độc tố nên làm giảm số lượng tế bào Langerhans biểu bì Các tín hiệu bệnh nguyên làm tế bào lympho tổng hợp tiết IFN virus lại kháng với IFN + Phản ứng viêm cấp tính: Có thể xảy biểu bì, lớp sừng lớp sừng, da (chân bì hạ bì), nang lơng, tuyến, móng Ngun nhân tụ cầu, liên cầu, nấm da, Candida, trực khuẩn giang mai, virus cúm, trực trùng mủ xanh Có thể tìm thấy yếu tố bệnh ngun vị trí có tổn thương (trong lớp sừng, biểu bì, mạch máu, áp xe sâu da, mủ, lớp mô mỡ, móng …) Trong phản ứng viêm cấp tính vi khuẩn phân chia nhanh ngoại bào, gây di chuyển bạch cầu đặc biệt bạch cầu trung tính nên hay tạo thành mủ Sau phản ứng viêm cấp tính lui có phản ứng viêm mạn tính xảy có q trình lành vết thương để tái tạo mô bị hay hư hỏng, hồi phục chức da Viêm da tụ cầu xảy trẻ em hay người lớn, thường có thương tổn chức thận Đó exfoliatin, độc tố tụ cầu gây tiêu huỷ biểu bì Da tổ chức đích tụ cầu tụ cầu gặp nơi thể Các thương tổn sớm khơng có tế bào viêm đặc trưng tách biểu bì acantholysis (tiêu tế bào gai) lớp hạt biểu bì Nếu kể từ màng đáy phân cách biểu bì chân bì lớp tế bào gai (stratum filamentosum) nằm lớp tế bào mầm (sát màng đáy) lớp hạt (stratum granulosum) nằm lớp gai Trên lớp hạt lớp bóng (stratum lucidum) đến lớp sừng da, lớp tiếp xúc trực tiếp với ngoại mơi Lớp biểu bì bị tách bị hoại tử sản xuất yếu tố hấp dẫn bạch cầu trung tính + Phản ứng tạo nang: (vesicular reaction) lúc đầu bọng nước kiểu chốc lở, sau thành nang mủ, thường độc tố tụ cầu Có thể gặp nang lỗ rỗ bọt biển sau họp chung tạo thành bọng nước Trong nang thường gặp tế bào lympho T tế bào Langerhans Các cầu nối liên bào hư hỏng gây tiêu lớp gai phù + Phản ứng viêm mạn tính: Thường nhiễm virus, xoắn khuẩn, phản ứng sau viêm cấp tính Khi bị ban ngồi da virus thường có thâm nhiễm tế bào lympho Trong rubeole, virus có biểu bì tạo tế bào nhiều nhân Nếu HIV thường ban có nhiều tế bào Langerhans Với tổn thương giang mai xoắn khuẩn khác da thâm nhiễm nhiều tương bào Tế bào viêm mạn tính thâm nhiễm da rõ ràng với số lượng khác lympho, bạch cầu toan, tổ chức bào, tương bào, chủ yếu xung quanh mạch máu da Một số thương tổn da mạn tính giống với thương tổn xơ cứng bì + Phản ứng u hạt chảy mủ (suppurative granulomatous reaction): Tập trung nhiều bạch cầu múi trung tính, tổ chức bào tế bào nhiều nhân hoà trọn tổ chức bào với Thường có q sản biểu bì với vi áp xe biểu bì Hình ảnh tổn thương giống hột cơm, mụn cóc Vi sinh gây bệnh thương loại ngồi qua biểu bì + Viêm u hạt: thâm nhiễm tổ chức bào, tế bào nhiều nhân, lympho tương bào Khi túc chủ bị suy giảm miễn dịch tế bào vi sinh gây bệnh nhân lên tổ chức bào Khi chức nặng miễn dịch tốt có y hạt bé U hạt có hoại tử bã đậu trung tâm chứa vi sinh gây bệnh Trong ap - xe vệ tinh thường khơng tìm thấy vi sinh gây bệnh Trong u hạt bệnh hủi ác tính số lượng tế bào T đặc biệt giảm, enzim tiêu hoá vi khuẩn đại thực bào giảm nên vi khuẩn không bị tiêu diệt Các u hạt sớm lao không xẩy hoại tử bã đậu Vi khuẩn lao nhân lên đại thực bào, phá vỡ chúng làm lây nhiễm sang tế bào khác để trì nhiễm khuẩn Các tế bào khổng lồ nhiều nhân u hạt thường tương tác với kháng nguyên với trực khuẩn lao Trong u hạt bệnh phong củ (tuberculoid leprosy) thấy vi khuẩn tế bào Schwann Đại thực bào ăn tế bào bị nhiễm trùng phá huỷ tế bào Schwann hệ thần kinh + Viêm lt: Lt phần tồn biểu bì hay lớp da nơng Thường da có viêm với u hạt kết hợp hoại tử bã đậu hay hoại tử kiểu khác bị loét chất hoại tử bị loại bỏ bề mặt da Vi khuẩn sản xuất exotxin, ức chế tổng hợp protein tế bào gây hoại tử, đặc biệt thấy tăng sản xuất TNFỏ, hoạt hoá Mễ, sản xuất (TEN: toxic epidermal necrosis) + Viêm mạch máu: Gọi phản ứng viêm mạch máu mạch máu bị thương tổn ngun phát vi sinh Có thể tìm thấy nấm cục máu đông hay thành mạch máu nhiễm khuẩn hội, thứ phát Vi sinh gây bệnh sản xuất yếu tố gây tăng sinh mạch máu, yếu tố tạo mạch Viêm mạch máu bệnh lý phức hợp miễn dịch (típ3 - Gell Coombs), lắng đọng thành mao mạch, hoạt hoá bổ thể, sản xuất nhiều C5a, hấp dẫn bạch cầu trung tính nơi có lắng đọng phức tạp miễn dịch, gây tiêu bạch cầu Sự giải phóng enzim thể tiêu bạch cầu gây trầm trọng thương tổn mạch máu dẫn đến thoát mạch hồng cầu, tắc mạch, hoại tử biểu bì Đơng máu rải rác lịng mạch máu nhỏ (DIC - disseminated intravascular coagulation) cục máu đông không viêm Biểu nặng xuất huyết đột ngột (purpura fulminans), nhồi máu hoại tử xuất huyết Khi có tắc mạch có tiêu thụ tiểu cầu, fibrinogen, prothrombin, plasminogen có thiếu trầm trọng chất chống đơng protein C yếu tố làm tan fibrin, rối loạn đông máu + Viêm mô mỡ da viêm tế bào hồng ban nút Khi viêm tế bào lan rộng gây nên hoại tử da 1.4.3 Bệnh lý da phản ứng miễn dịch đặc hiệu: Gặp phổ biến, thường gặp thể bệnh lý miễn dịch da sau: + Phản ứng mẫn típ (phản vệ da) IgE IgG1 gắn dưỡng bào bạch cầu kiềm, gặp dị nguyên đặc hiệu hoạt hoá dưỡng bào, gây phóng thích hố chất trung gian từ bọng nội bào Tế bào lúc bị hạt (khử hạt) khó nhận dạng nhuộm HE Các hoá chất trung gian gây mề đay, phù mạch kết hợp với phản ứng mẫn típ + Phản ứng mẫn típ (muộn): Các tế bào Langerhans biểu bì tóm bắt kháng ngun, xử lý kết hợp với phân tử MHC lớp trình diện cho tế bào TCD4 Các tế bào sừng chế tiết IL1 đồng tín hiệu bắt buộc phải có để hoạt hoá tế bào T đặc hiệu Các tế bào Langerhans tế bào sừng tiết cytokin làm tế bào mang kháng nguyên, gây viêm da, thượng bì, gây phù nề tạo nang nước, ta gọi chung chàm da tiếp xúc Đó trường hợp nhiễm độc da phản vệ với thuốc bôi da + Phản ứng mẫn típ lắng đọng phức hợp miễn dịch (PHMD), ví dụ tượng Arthus, gây thâm nhiễm bạch cầu múi, từ đưa đến viêm mạch Có thể có phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tế bào lympho thâm nhiễn, tế bào bạch cầu múi Kết viêm mạch máu, có nốt phỏng, xuất huyết Kháng nguyên thường tụ cầu + Các phản ứng tự miễn kháng thể chống bào tương, chống tế bào tạo melanin vitiligo Các nốt tự miễn (pemphigus, bullous pemphigoid - PB) tự kháng thể chống cầu nối tế bào sừng (desmosomes), chống cấu trúc nối da biểu màng đáy, tách biểu bì da (xem hình 2) Trong bệnh lupút đỏ hệ thống có cố định kháng thể chống nhân tế bào tạo sừng có globulin miễn dịch (Ig) C’ vùng nối da biểu bì lớp lamina densa LD (xem hình 2) Các bệnh lý viêm tự miễn khác gặp proriasis, chàm địa (atopic eczema) rối loạn miễn dịch tế bào dịch thể Trong psoriasis có tăng sinh tế bào tạo sừng có rối loạn chuyển hoá nội bào thiếu hụt thụ thể bêta - adrenergicl, rối loạn chuyển hoá acid arachidonic, có sản xuất nhiều prostaglandin, leukotrien Các hố chất trung gian tác động mạnh đến hoạt tính miễn dịch tế bào T, B, bạch cầu múi, đại thực bào Bệnh lý thường phức tạp, kèm với tăng IgA huyết thanh, hay tăng yếu tố dạng thấp (IgG, IgM, PHMD), hay thiếu tế bào Th, thâm nhiễm bạch cầu múi da hay tế bào hoá Nguyên nhân bệnh psoriasis cịn chưa rõ số yếu tố mơi trường có vai trị virus ARN, nhiễm khuẩn khu trú (viêm họng, viêm amiđan liên cầu tan huyết β, nhóm A hay tụ cầu) Độc tố vi khuẩn, protein M liên cầu tác động siêu kháng nguyên, kích thích tăng sinh tế bào lympho T Các yếu tố khởi động ngoại nội môi khác stress tâm lý, chấn thương biểu bì, dùng số thuốc làm giảm hoạt động adenylcyclase làm cân nucleotid vịng (AMPc/GMPc), nghiện rượu, thuốc lá, hay thay đổi khí hậu thời tiết Nhưng có lẽ quan trọng địa di truyền (tiền sử gia đình, HLA thường gặp bệnh nhân vẩy nến HLA - CW6 HLA - DR7, phân tử làm tăng cảm thụ bệnh) thay đổi miễn dịch chỗ toàn thân làm tăng sinh lớp biểu bì 1.4.4 Các bệnh lý ác tính da: Các loại ung thư da hay gặp người da trắng Có thể gặp u tế bào màng đáy, tế bào biểu bì, u tế bào lympho B, u tế bào melanin (Melanoma), tế bào đệm Để phát u liên bào dùng kháng thể anti - cytokeratin, tế bào đệm với kháng thể anti - protein S100 Có thể gặp mycosis fungoides lymphoma hội chứng Sazary (u tế bào T, Th da) 1.4.5 Các bệnh lý da bẩm sinh: Như khơng có tuyến mồ hôi da gây rối loạn thải nhiệt tăng thân nhiệt thường xuyên, dễ nhầm với suy giảm miễn dịhc bẩm sinh (sốt nhiễm trùng), hay lớp mỡ da, da hoá già sớm (xem mục 1.4.1) bệnh lý gen di truyền Chỉ chẩn đoán vi thể hay sinh học phân tử Sinh lý bệnh học niêm mạc: Niêm mạc tổ chức da (như niêm mạc miệng da mặt, da môi, mắt) sâu nội tạng (phế quản, ruột, sinh dục - tiết niệu) Diện tích niêm mạc tồn chể lớn người trưởng thành riêng diện tích niêm mạc hệ thống tiêu hoá rộng 300m nên cần sử dụng số lượng lớn tế bào lympho phân tử MD cho phản ứng MD Các tế bào MD gồm có tế bào T lympho (cả TCD4 TCD8), tế bào trình diện kháng nguyên (chiếm quãng 60% tổng lượng tế bào niêm mạc) tương bào sản xuất IgA, IgA tiết Lượng IgA sản xuất lớn, gấp đôi isotip Ig khác, kể IgG (khoảng 70mg/kg) 2.1 Đại cương tổ chức, cấu trúc chức niêm mạc: Trong viết tập trung chủ yếu hệ thống miễn dịch niêm mạc vai trò hệ thống MD niêm mạc chức MD niêm mạc, dung thứ viêm Cấu trúc liên bào niêm mạc tuỳ quan có đặc điểm riệng… Các liên bào tiết chất nhầy với thành phần chủ yếu mucoprotein, có yếu tố nội niêm mạc dày bảo vệ vitamin B12 khỏi bị dịch vị phá huỷ mảnh tiết IgA tiết đimer secretory IgA Các chất nhày niêm mạc góp phần yếu tố MD thể dịch tế bào chống lại nhiễm trùng chỗ chống ma sát thành niêm mạc Chức tiết enzim tiêu hoá tham gia chuyển hoá nước liên bào niêm mạc tiêu hoá xem chương sinh lý bệnh học hệ tiêu hoá chức tổng hợp photpholipid niêm mạc đường hơ hấp xem chương trình sinh lý bệnh học hệ hô hấp v.v.v…) Tổ chức hệ thống miễn dịch (MD) niêm mạc: Bên cạnh hệ thống MD ngoại vi da cịn có hệ thống MD niêm mạc riêng biệt, phức tạp, hoạt động nhịp nhàng Với hai cách tổ chức, cách tổ chức thành cấu trúc tập trung khu trú cách thứ hai phân tán khắp nơi để chống lại kháng nguyên lạ xâm nhập đến niêm mạc Các cấu trúc khu trú thâu tóm kháng nguyên lạ khởi động đáp ứng MD Các cấu trúc phân tán thu hút niêm mạc loại tế bào có hiệu lực MD khắp nơi thể tế bào lympho B, T tương bào biệt hoá tế bào trình diện kháng nguyên khác bạch cầu toan, kiềm, đặc biệt dưỡng bào Tính khơng đáp ứng MD hệ thống (systemic anergy) bao gồm không đáp ứng MD niêm mạc, thể dịch, tế bào thường gọi chung dung thứ niêm mạc cảm ứng Các yếu tố MD niêm mạc chế đề kháng MD chống nhiễm trùng chủ yếu thể Các tổ chức lympho thứ phát ngoại vi lồi có vú đường hơ hấp (BALT - bronchus - associated lymphoreticular tissues) đường tiêu hố (GALT - gut - associated lymphoreticular tissues) thu tóm kháng nguyên lạ, xử lý trình diện kháng nguyên cho hệ MD niêm mạc gọi vị trí cảm ứng (inductive sites) vai trị cảm ứng MD BALT GALT có khác lồi khác Vịng Waldeyer trước gọi chung tổ chức lympho vùng vòm mũi họng (NALT - nasopharyngeal - asociated lymphoreticular tissues) MALT khác biệt với tổ chức lympho hệ thống nơi khác điểm Thứ liên bào niêm mạc tách rời tổ chức với lòng ống (ho hấp, tiêu hố v.v…) có tế bào chun biệt gọi tế bào M liên kết chặt chẽ với tổ chức lympho bên dưới, có tên mạng lưới nang hay hạch lympho kết hợp liên bào (follicle- asociated lymphoreticular epithelium(FAE) Thứ hai MALT có vùng cấu trúc bao gồm vùng liên bào, vùng tế bào B có IgA bề mặt - slgA vùng tế bào T có tế bào trình diện kháng nguyên 10 (APC - antigen presenting cells) với nhiều tĩnh mạch nội mạc (High endothelial venules - HEVs) Các tế bào T B chưa tiếp xúc kháng nguyên tái lưu thông vào MALT qua HEVs Các quần bào kháng nguyên hoạt hoá, tế bào T B nhờ di chuyển từ vị trí cảm ứng qua mạch bạch huyết vào dòng máu đến cư trú vị trí có hiệu lực MD niêm mạc (ở lamina propria, tuyến vú, nước bọt, lệ, mồ hôi….), tức tổ chức lympho phân tán niêm mạc Các tế bào MD đặc hiệu T B thực đáp ứng MD tương ứng (tế bào, phản ứng CTL, đáp ứng dịch thể đặc hiệu, chức điều hồ MD) để bảo vệ bề mặt niêm mạc (hình3 bảng 1) Trước có đáp ứng MD đặc hiệu, bạch cầu liên bào niêm mạc tiết yếu tố MD không đặc hiệu, enzim lysozym, lactoperoxydase, muramidase Một số yếu tố huyết thoát vào niêm mạc đặc biệt điều kiện bệnh lý CRP (C - reactive protein), thành phần C’, interferon, enzim hoạt hố hệ đơng máu, protein pha cấp khác CRP SAA (serum amyloidA), alfal - antitrypsin, alfa2 -macroglobulin, fibrinogen, ceruloplasmin Đó yếu tố MD tự nhiên đồng thời yếu tố khuyếch đại đáp ứng MD tự nhiên đáp ứng MD đặc hiệu giúp thể chống nhiễm trùng 2.2 Điều hoà đáp ứng MD niêm mạc: Để có đáp ứng MD niêm mạc cần phải có tế bào T (CD4, CD8, loại nhóm chúng), tế bào B đặc biệt tế bào B sản xuất IgA polymer có vai trò quan trọng sức đề kháng MD niêm mạc, cytokin tế bào CD4, CD8, APC kinh điển (các đại thực bào, tế bào có tua, tế bào B) loại APC khác biết gần 2.2.1 Các tế bào T cytokin điều hoà MD: + Các tế bào TCD4 niêm mạc, nhóm Th1 Th2 : Các tế bào TCD4 chín có kháng nguyên lạ kích thích Các tế bào tiền thân Th (pTh - precursor Th) trước tiên sản xuất IL2 kháng nguyên kích 11 thích phát triển thành tế bào Th0 sản xuất nhiều loại cytokin kể IFN γ IL4 Trong môi trường có nhiều có nhiều cytokin giúp Th0 biệt hố thành Th1 hay Th2 Ví dụ vi khuẩn nội bào kích thích Th0 biệt hoá thành Th1 tế bào sản xuất IFN γ , IL2, TNF -β Sự biệt hoá từ Th0 sang Th1 dễ dàng có TL12 đại thực bào sản xuất chúng bị vi khuẩn nội bào kích thích IL12 hoạt hố tế bào NK tiết IFN gamma để với IL12 đẩy mạnh biệt hoá tế bào Th0 theo đường Th1 (hình 4) chuột nhắt tế bào Th1 thường kết hợp với đáp ứng MD tế bào tế bào típ mẫn muộn (DTH) hay đáp ứng tế bào lympho B Ví dụ IFN gamma gây chuyển mạch chuỗi nặng muy thành gamma 2a sản xuất kháng thể IgG2a cố định C’ Mặt khác kháng nguyên ngoại sinh niêm mạc khởi động tế bào CD4, NK, Th1 tế bào tiền thân khác sản xuất IL4 để khởi động tế bào Th0 thành tế bào Th2 Các tế bào Th2 sản xuất IL4, 5,6,9,10 13 Song cytokin tự điều hoà khơng Th1 Th2 sản xuất tồn cytokin thuộc khả IL4 Th2 giúp cho tế bào B có biểu lộ slgM chuyển sang lớp IgG1 IgE chuột nhắt Th2 phenotíp chủ yếu Th để trì đáp ứng với IgA, IgG1, IgG2b IgE Các dòng (ϕ) tế bào Th đặc hiệu kháng nguyên mảng Peyer giúp tế bào B có slgA (IgA bề mặt) tăng sinh biệt hoá thành tương bào sản xuất IgA Người ta cho Th CD4 chủ yếu tổng hợp cytokin tăng cường sản xuất IgA (ví dụ IL4 IL10)ϕ thuộc típ Th2 Khi mẫn cảm đường uống thủng Salmonella typnimurium tái tổ hợp Th thuộc típ Th2 Nhóm Th2 gọi Th2 mức (level Th2), khác với Th2 CD4 mức tế bào có khả sản xuất toàn cytokin Th2 IL4, 5, 10 Cũng có tác giả cho tế bào ThCD4 mảng Peyer sản xuất cytokin khác IL5, IFN γ cytokin giúp tế bào B có IgA bề mặt biệt hoá thành tương bào tiết IgA Mới người ta chứng 12 minh tế bào TCD4 chuột nhắt mẫn cảm đường uống với hồng cầu cừu biểu lộ phenotip Th2 hai mức để giúp tổng hợp IgM, IgG1 IgA chống hồng cầu cừu Cytokin điều hoà sản xuất IgA: Trước biết thêm dịch mơi trường ni cấy tế bào có tua tế bào T hay ϕ tế bào T, hay tế bào T lai vào mẫu nuôi cấy tế bào B mảng Peyer hay lách có kết tăng sản xuất IgA Sau chứng minh hoạt chất có dịch IL5, loại bỏ tế bào B có slgA khỏi mảng Peyer nuôi cấy không thấy tổng hợp IgA xẩy ra, nghĩa IL5 tác động đến tế bào B sau chuyển mạch sang tế bào có slgA Trong điều kiện in vitro khơng thấy cần kích thích khác, IL4 khơng tăng cường tác dụng IL5 Nếu xử dụng tế bào B lách để ni cấy cần có kích thích LPS để tăng cường tổng hợp IgA Khi dùng tế bào B lách kích thích với LPS IL IL4 làm tăng cao tác dụng tăng cường tổng hợp IgA IL5 Như thấy IL5 cảm ứng tế bào BslgA+ vào chu kỳ phân bào (các tế bào blast) biệt hoá thành tế bào sản xuất IgA IL5 người xem yếu tố tác động cho biệt hố bạch cầu toan tác dụng chuyển mạch isotip biệt hoá tế bào B IL6 có tác dụng IL5 điều kiện in vitro, với chế IL5 tăng cường sản xuất IgA, mạnh tác dụng IL5, tác dụng yếu sản xuất IgM IgG Tác dụng IL6 chưa khẳng định chuột nhắt IL10 Th2 chứng minh có vai trị quan trọng việc làm tăng tổng hợp IgA người Đối với bệnh nhân thiếu hụt IgA kích thích tế bào B ni cấy với kháng thể anti - CD40 Staphylococcus aureus Cowan (SAC) làm sản xuất IgM IgG Khi thêm vào môi trường nuôi cấy IL10 thấy có sản xuất IgA Nói chung ni cấy tế bào B bệnh nhân thiếu hụt MD có thêm kháng thể anti - CD40 , CD40: TNFR family MW 48 kDa gắn với CD154 (CD40L) IL 10 tế bào B sản xuất IgA 13 IgM IgG Hơn thế, tế bào B có slg D mà chưa bị kháng ngun kích thích sản xuất IgA thêm vào môi trường nuôi cấy đồng thời IL10, TGF β anti - CD40 Như vậy, nói cytokin Th2 IL5, 10 có vai trị quan trọng cảm ứng đáp ứng IgA Do IL2 sản xuất tế bào tiền thân Th (pTh) hay Th1 làm tăng sản xuất IgA tế bào B kích thích với LPS, nên ta kết luận chung cách đơn giản cytokin Th2 có vai trị quan trọng việc gây đáp ứng IgA Các cytokin khác Th1 không trực tiếp gián tiếp tác dụng đến sản xuất IgA tăng biểu lộ rexeptơ với Ig polymer, tăng tổng hợp mảnh tiết cần cho IgA tiết, tăng biểu lộ tế bào Th2 (IFN gamma) IL2 có tác dụng hợp đồng làm tế bào tăng tiết IgA ta thấy trên, có mặt LPS TGF β Như có mặt cytokin có nguồn gốc Th1 Th2 với nồng độ tương quan tối thuận cần thiết cho cảm ứng, điều hoà trì đáp ứng IgA tổ chức lympho niêm mạc + Cảm ứng điều hoà CTL niêm mạc: Tại niêm mạc nhiễm trùng liên bào với virus đường tiêu hố hay đường hơ hấp tạo kháng nguyên peptid virus xử lý, cảm ứng tế bào tiền thân CTL (pCTL) thành CTL tế bào nhớ Đa số tế bào đặc hiệu virus TCD8, TCRỏõ nhận biết kháng nguyên virus kết hợp với phân tử MHC lớp bề mặt tế bào nhiễm virus Các tế bào TCD8 có tác dụng gây độc hay tác dụng gây tan virus để loại bỏ liên bào nhiễm virus Cơ chế gây độc TCD8 thông qua perforin hay qua trung gian Fas liên kết với phối tử Fas (Fas - FasL) Cịn có vai trị TCD4 (cả Th1 Th2) điều hồ biệt hố pCTL thành CTL CTL CTL nhớ Các chế tương tự đựơc xử dụng kháng nguyên vi khuẩn nội bào, kháng nguyên kết hợp với ung thư hay kháng nguyên ký sinh trùng Ngồi vai trị CTL cịn có vai trị đáp ứng MD tế bào khác, phản ứng độc tế bào qua trung gian kháng thể tế bào NK nang lympho liên bào, 14 tạo sức đề kháng MD niêm mạc Cơ chế pCTL vị trí cảm ứng khởi động riêng rẽ với CTL vị trí nhiễm trùng giáo khoa MD học 2.2.2 Vai trò liên bào hệ thống miễn dịch niêm mạc: Ngồi vai trị vận chuyển IgA polymer từ tế bào chế tiết vào dịch nhầy niêm mạc, liên bào sản xuất nhiều cytokin (IL1,6 8), rexeptơ với cytokin, phân tử dính (ICAM -1 LFA -3) tham gia vào đáp ứng MD niêm mạc Đồng thời có phân tử dính tạo điều kiện tương tác tế bào trình diện kháng nguyên tế bào lympho nên xem liên bào niêm mạc có vai trị tế bào trinh diện kháng nguyên Mạng lưới tương tác liên bào tế bào T liên bào nhằm cản ứng trì hàng rào MD chống kháng nguyên hít vào hay ăn vào (dị nguyên, thức ăn hay vi khuẩn) Các cytokin tế bào T IFN gamma, IL4 TNF α cần cho chức liên bào cần cho sản xuất rexeptơ với Ig polymer (pIgR) Các cytokin tế bào T có TCRỏõ óọ sản xuất Tế bào óọ cịn sản xuất yếu tố tăng trưởng cho tế bào sừng (keratinocyte growth factor) cần cho tăng trưởng liên bào Thí nghiệm chủng chuột đột biến cho thấy rằng, liên bào cần thiết cho phát triển chức tế bào Tóọ Thơng qua sản phẩm SCF (stem cell factor) c - kit liên bào tế bào lympho liên bào tín hiệu cytokin từ liên bào sang tế bào Tóọ cịn cần IL7 thụ thể Người ta thấy liên bào niêm mạc người chuột nhắt có mRNA IL7 tế bào T óọ có IL7R Tóm lại liên bào tế bào T niêm mạc tạo mạng lưới tương tác hai chiều thông qua cytokin thụ thể 2.3 Dung thứ niêm mạc gây ra: Bên cạnh đáp ứng MD IgA IgG có lợi cho thể đường mẫn cảm gây dung thứ MD, nghĩa không đáp ứng với kháng 15 nguyên kích thích Mục đích mẫn cảm đường uống khởi động đáp ứng MD tồn thân hay chỗ niêm mạc (vacxin uống) Tuy dung thứ có lợi kháng nguyên thức ăn hay dị nguyên gây dị ứng, hay áp dụng để phòng ngừa điều trị bệnh tự miễn cách cho ăn tự kháng nguyên Kháng nguyên đưa vào đường uống với liều cao hay lặp lại nhiều lần so với liều thấp gây dung thứ có đáp ứng IgA Gần thấy đưa kháng nguyên đường mũi gây dung thứ Cơ chế dung thứ mẫn cảm niêm mạc hoạt hoá tế bào T ức chế hay làm trơ clôn đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, hay clôn tế bào T tiết cytokin ức chế MD IL4, IL10, TGF β Các cytokin trình bày gây tăng đáp ứng IgA đáp ứng MD chế tiết chỗ xảy đồng thời với dung thứ hệ thống Dung thứ chuyền qua cá thể khác huyết tế bào đặc hiệu với kháng nguyên hít vào hay ăn vào khơng ảnh hưởng đến đáp ứng MD hệ thống với kháng nguyên khác Cơ chế dung thứ niêm mạc tiềm ứng dụng lâm sàng: Định nghĩa: Dung thứ niêm mạc ức chế đáp ứng MD đặc hiệu kháng nguyên toàn thể lúc có đáp ứng MD niêm mạc sau đưa kháng nguyên protein vào đường uống hay qua đường mũi Các chế gây như: - Tế bào T vô cảm (T cell anergy) - Mất clôn tế bào T - Mất cân điều hồ hai nhóm Th1 Th2 - Tác dụng ức chế TGF - β (Th2 hay TCD8 tiết ra) Duy trì đáp ứng MD niêm mạc: - Có điều hồ tế bào Tóọ - Do hoạt động Th2 xuất phát từ GALT Các khả ứng dụng lâm sàng - Ngăn ngừa hay điều trị bệnh tự miễn như: 16 + Bệnh xơ cứng rải rác (multiple sclerosis) với myelin bò + Bệnh viêm đa khớp dạng thấp với collagen típ gà + Viêm màng bồ đào võng mạc với kháng nguyên S bị + Diabetes típ1 với insulin người - Ngăn ngừa dị ứng + Dị ứng thức ăn với protein sữa + Dị ứng phấn hoa với táo dại - craj 2.4 Viêm niêm mạc: Mơ hình viêm ruột chuột nhắt mơ hình tốt để hiểu bệnh viêm ruột người Các bệnh viêm ruột người có dấu hiệu trung lỏng, phân máu, sụt cân viêm ruột Bệnh nguyên bệnh người đa yếu tố có rối loạn MD Mơi trường gen nên làm cho nghiên cứu bệnh khó khăn Để khắc phục khó khăn nói người ta dùng hapten hóa học hay biến đổi MD để gây viêm ruột già Một vài chủng chuột có tính cảm thụ bệnh lớn chủng chuột khác nói lên vai trị yếu tố di truyền bệnh sinh bệnh viêm đường ruột (IBD inflammatory bowel diseases) Mơ hình xây dựng chuột cống trắng sau chuột nhắt niêm mạc đại tràng tiếp xúc với hapten gây mẫn cảm tiếp xúc TNBS (trinitrobenzene sulfonic acid) Khi đưa TNBS lần pha 50% ethanol gây viêm ruột già mạn tính xa đoạn tiếp xúc (chronic distal colitis), kéo dài viêm hai tháng hay TNBS phức chất gây phản ứng đồng hố trị cơng vào protein thân, làm biến đổi tự kháng nguyên (kết hợp với hapten TNBS ) gây đáp ứng DTH điều hoà tương tác nhóm có chức khác TCD4 Mơ hình sử dụng để chứng minh khả đối kháng cytokin Th1 việc gây phát triển bệnh IBD hay cải thiện bệnh Tế bào T chuột nhắt bị viêm ruột già TNBS sản xuất IL2 IFN gamma thấy phân tích chỗ tổn thương thấy IBD tăng sản xuất IFN gamma Dùng anti - IFN gamma để điều trị chuột bị viêm ruột già TNBS làm giảm bệnh 17 Viêm ruột mạn tính thực nghiệm cịn gây tác động gen mã hoá TCR hay cytokin Làm hỏng chức (Knock - out) gen mã chuỗi α TCR hay gen mã TL2 làm rối lạon đáp ứng tế bào kể sản xuất tự kháng thể chống đại tràng Khi làm hỏng gen mã IL 10 chuột nhắt ổ viêm nặng ruột non ruột già tăng sản xuất IFN δ Th1 Có mơ hình gây truyền tế bào T CD 45RB chưa tiếp xúc với kháng nguyên cho chuột nhận SCID (sever combined immuodeficiency) phát triển thành viêm đại tràng mạn tính với phát triển nhiều tế bào TCD4 sản xuất IFN δ TGF β điều chỉnh rối loạn bệnh lý gây dung thứ mô hình thực nghiệm Các chứng cớ cho thấy rối loạn điều hoà đáp ứng tế bào T thường kết hợp với bệnh IBD chuột nhắt quần thể tác động chủ yếu Th1 sản xuất IFN δ Các tế bào T đáp ứng với tự kháng nguyên vi khuẩn ruột mà điều kiện bình thường gây dung thứ Làm dung thứ đặc điểm quan trọng rối loạn điều hoà tế bào Th1 tế bào IBD 2.5 Thiếu hụt IgA Thiếu IgA 5mg% huyết Thường thấy thiếu hụt IgA máu (hệ thống) thiếu IgA niêm mạc thường có kết hợp với rối loạn MD khác thiếu hụt tế bào T thiếu lớp IgG 1/4 số trường hợp thiếu IgA Khi thiếu IgA có biểu lâm sàng nhiễm trùng niêm mạc nhiều tổ chức khác thể, có tính chất hệ thống Nhiễm trùng niêm mạc viêm xoang, viêm tai, phế quản, phổi virus, vi khuẩn, lỏng cấp tính virus, vi khuẩn hay ký sinh trùng Giardia lamblia Cịn thấy tăng cao tần suất bệnh tự miễn sản xuất nhiều tự kháng thể Thường thấy giảm kháng thể IgA tiết để bảo vệ, chống lại kháng nguyên lạ hay tự kháng nguyên làm tăng sản xuất IgE gây bệnh dị ứng, hen, chàm Nguyên nhân thiếu hụt IgA chưa xác định rõ Có thể tế bào B, tế bào T hay cytokin tế bào T điều hồ 18 MD Ví dụ gen Cα1/Cα2, giảm chuyển mạch sang IgA hay thiếu tế bào B biệt hoá cuối đến tế bào B sản xuất IgA, tất dẫn đến thiếu hụt IgA (hình 5) Mới tác giả chứng minh tương tác CD40 tế bào B T lympho (CD40L) xảy trước tín hiệu khởi động chuyển mạch isotip Ig trung tâm mầm Chắc chắn CD40L hay CD40 gen gây rối loạn tương tác tế bào T B chuột nhắt thực nghiệm bị thiếu hụt IgA đặc hiệu kháng ngun TGFβ có vai trị chủ yếu gây chuyển mạch IgA thực nghiệm in vitro chưa rõ vai trò điều kiện in vivo 2.6 Một số bệnh lý thường gặp niêm mạc người + niêm mạc mắt: đa số dị ứng (típ 1,4), gặp hội chứng Lyell, Stevens - Johnson, hội chứng Gougerot - Sjogren tự kháng thể chống ống dẫn nước mắt, nước bọt làm khô mắt, khô miệng hay viêm màng bồ đào + niêm mạc tai mũi họng gặp viêm tai tiết dịch (quá mẫn típ 3,4), điếc tai trong, rối loạn nghe viêm teo đa sụn mạn tính (tự kháng thể chống collagen tip2), hội chứng Bruton, viêm mũi dị ứng + niêm mạc miệng: viêm cấp không đặc hiệu, viêm đặc hiệu MD, nấm phát triển suy giảm MD, sâu Streptococcus mutans, khô nước bọt tự miễn, nha chu viên nhiều loại vi khuẩn lớp cao Cũng gặp bệnh tăng sinh ác tình liên bào hay tế bào lympho vùng miệng + niêm mạc đường sinh dục - tiết niệu: mẫn típ (dị ứng nữ giới với tinh dịch), viêm niêm mạc tiếp xúc (quá mẫn típ 4), viêm mạn tính ký sinh trùng, vi khuẩn, virus, viêm tinh hồn cấp hay tự miễn Cũng gặp bệnh lý ác tính 19 ... lớp mỡ da, da hoá già sớm (xem mục 1.4.1) bệnh lý gen di truyền Chỉ chẩn đoán vi thể hay sinh học phân tử Sinh lý bệnh học niêm mạc: Niêm mạc tổ chức da (như niêm mạc miệng da mặt, da môi, mắt)... niêm mạc (hình3 bảng 1) Trước có đáp ứng MD đặc hiệu, bạch cầu liên bào niêm mạc tiết yếu tố MD không đặc hiệu, enzim lysozym, lactoperoxydase, muramidase Một số yếu tố huyết thoát vào niêm mạc. .. mạc: Trong viết tập trung chủ yếu hệ thống miễn dịch niêm mạc vai trò hệ thống MD niêm mạc chức MD niêm mạc, dung thứ viêm Cấu trúc liên bào niêm mạc tuỳ quan có đặc điểm riệng… Các liên bào tiết